Thuốc Darunavir và công dụng trong hỗ trợ điều trị HIV

Darunavir là chất ức chế HIV Protease, được chỉ định để điều trị nhiễm HIV-1 ở người lớn, thanh thiếu niên và trẻ em từ 3 tuổi trở lên. Thuốc được sử dụng cùng với ritonavir hoặc cobicistat và các thuốc kháng retrovirus khác. Darunavir hoạt động bằng cách ức chế quá trình phân cắt các tiền chất polyprotein Gag-Pol của virus, ngăn chặn sự hình thành các hạt virus trưởng thành.

Tổng quan về Darunavir

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Darunavir

Loại thuốc

• Chất ức chế HIV Protease.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén bao phim 800mg.

Chỉ định Darunavir

• Darunavir, khi dùng kết hợp với ritonavir liều thấp, được chỉ định để điều trị nhiễm HIV-1 ở người lớn, thanh thiếu niên và trẻ em từ 3 tuổi trở lên, đồng thời phải được sử dụng cùng với các thuốc kháng retrovirus khác.
• Đối với người trưởng thành, Darunavir kết hợp với cobicistat cũng được chỉ định để điều trị nhiễm HIV-1, và cần được dùng phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác.

Dược lực học

• Dược chất này liên kết với vị trí hoạt động của protease HIV-1, qua đó ức chế quá trình phân cắt các tiền chất polyprotein Gag-Pol của virus. Sự phân cắt này là cần thiết để tạo ra các protein chức năng riêng biệt cho HIV lây nhiễm.
• Kết quả của cơ chế này là sự hình thành các hạt virus chưa trưởng thành và không có khả năng lây nhiễm.

Dược động học

Hấp thu và phân bố

• Sinh khả dụng tuyệt đối qua đường uống đạt 82% khi darunavir 600mg được dùng liều duy nhất cùng với ritonavir hai lần mỗi ngày. Sinh khả dụng này tăng lên từ 30% đến 40% khi dùng thuốc kèm thức ăn.
• Nồng độ đỉnh trong huyết tương của thuốc đạt được sau khoảng 2,5 đến 4 giờ.

Chuyển hóa và thải trừ

• Thuốc được bài tiết qua phân (80% tổng liều, trong đó 41% là dạng thuốc không thay đổi) và qua nước tiểu (14% tổng liều, với 8% ở dạng không thay đổi).
• Thời gian bán thải của darunavir là 15 giờ.

Tương tác thuốc Darunavir

• Darunavir, ritonavir và cobicistat chủ yếu được chuyển hóa thông qua enzym CYP3A.
• Các hoạt chất darunavir, ritonavir và cobicistat có khả năng ức chế cả CYP3A4 và CYP2D6.
• Khi darunavir được tăng cường bằng ritonavir, hệ thống vận chuyển P-glycoprotein (P-gp) bị ức chế; bản thân cobicistat cũng là một chất ức chế P-gp.
• Cobicistat còn có tác dụng ức chế protein kháng ung thư vú (BCRP) và các polypeptide vận chuyển anion hữu cơ (OATP) 1B1 và 1B3.
• Darunavir cần được phối hợp với một chất tăng cường dược động học, như ritonavir liều thấp hoặc cobicistat; do đó, cần xem xét các tương tác thuốc liên quan đến cả darunavir và chất tăng cường.
• Các tương tác thuốc đã được báo cáo hoặc dự kiến khi darunavir được tăng cường bằng ritonavir có thể khác biệt so với những tương tác khi darunavir được tăng cường bằng cobicistat.
• Thông tin về tương tác thuốc dưới đây dựa trên các nghiên cứu sử dụng darunavir tăng cường ritonavir hoặc từ các nghiên cứu riêng biệt về cobicistat.
• Đến thời điểm hiện tại, chưa có nghiên cứu tương tác thuốc cụ thể nào được thực hiện với darunavir tăng cường cobicistat, dù là dưới dạng kết hợp liều cố định darunavir/cobicistat hay dạng darunavir và cobicistat dùng riêng lẻ.

Thuốc ảnh hưởng hoặc được chuyển hóa bởi các enzym microsom gan:

• Chất cảm ứng CYP3A: Tương tác dược động học tiềm tàng với darunavir tăng cường ritonavir hoặc cobicistat có thể làm tăng độ thanh thải của darunavir, ritonavir hoặc cobicistat. Điều này tiềm ẩn nguy cơ làm mất hiệu quả kháng retrovirus và thúc đẩy sự phát triển đề kháng.
• Thuốc ức chế CYP3A: Khi dùng đồng thời với darunavir tăng cường ritonavir hoặc cobicistat, có khả năng xảy ra tương tác dược động học, dẫn đến sự gia tăng nồng độ darunavir, ritonavir hoặc cobicistat trong huyết tương.
• Chất nền CYP3A: Tương tác dược động học tiềm tàng có thể xảy ra khi dùng cùng darunavir tăng cường ritonavir hoặc cobicistat, làm thay đổi quá trình chuyển hóa của các chất nền CYP3A.
• Chất nền CYP2D6: Có khả năng xảy ra tương tác dược động học với darunavir tăng cường ritonavir hoặc cobicistat, dẫn đến tăng nồng độ trong huyết tương của các chất nền CYP2D6. Điều này có thể làm tăng hoặc kéo dài tác dụng điều trị và gia tăng nguy cơ tác dụng phụ liên quan.

Thuốc bị ảnh hưởng bởi vận chuyển P-glycoprotein:

• Chất nền P-gp: Tương tác dược động học tiềm ẩn khi dùng cùng darunavir tăng cường ritonavir hoặc cobicistat có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các chất nền P-gp. Điều này có thể dẫn đến việc tăng cường hoặc kéo dài tác dụng điều trị và gia tăng nguy cơ tác dụng phụ liên quan.
• Thuốc ức chế P-gp: Có khả năng xảy ra tương tác dược động học khi dùng chung với darunavir tăng cường ritonavir hoặc cobicistat, làm giảm độ thanh thải của darunavir và ritonavir, từ đó làm tăng nồng độ của chúng trong huyết tương.

Thuốc bị ảnh hưởng hoặc bị tác động bởi các chất vận chuyển màng khác:

• Chất nền BCRP, OATP1B1 hoặc OATP1B3: Tương tác dược động học tiềm ẩn khi darunavir được tăng cường bằng cobicistat có thể dẫn đến tăng nồng độ trong huyết tương của các chất nền này. Kết quả là, tác dụng điều trị có thể được tăng cường hoặc kéo dài, đồng thời nguy cơ gặp tác dụng phụ cũng gia tăng.

Chống chỉ định thuốc Darunavir

• Chống chỉ định phối hợp darunavir được tăng cường bởi ritonavir hoặc cobicistat với những thuốc có quá trình chuyển hóa phụ thuộc chủ yếu vào enzym CYP3A, đặc biệt khi nồng độ thuốc trong huyết tương tăng cao có thể dẫn đến các biến cố nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng (ví dụ: Alfuzosin, cisapride, dronedarone, ergot alkaloids, lovastatin, lurasidone, simvastatin, midazolam đường uống, triazolam, ranolazine, pimozide, sildenafil dùng để điều trị tăng huyết áp động mạch phổi).
• Không nên dùng đồng thời darunavir đã được tăng cường ritonavir hoặc cobicistat với các loại thuốc có thể làm suy giảm nồng độ darunavir, điều này có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng virus học (ví dụ: Rifampin, St. John's wort (Hypericum perforatum)).
• Chống chỉ định sử dụng darunavir được tăng cường bởi cobicistat cùng với carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, và chế phẩm phối hợp liều cố định elbasvir/grazoprevir.
• Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận hoặc gan, không được phép dùng darunavir đã được tăng cường bởi ritonavir hoặc cobicistat cùng với colchicine.

Liều lượng & cách dùng Darunavir

• Điều trị nhiễm HIV-1
• Điều trị ban đầu: Liều khuyến cáo là 800mg uống một lần mỗi ngày.
• Việc này cần được kết hợp với 100mg ritonavir hoặc 150mg cobicistat, dùng đồng thời một lần mỗi ngày.
• Bệnh nhân đã có kinh nghiệm điều trị: Cần thực hiện kiểm tra kiểu gen ở những bệnh nhân có tiền sử điều trị.
• Bệnh nhân không có thay thế liên quan đến kháng darunavir: Liều dùng là 800mg một lần mỗi ngày, kết hợp với 100mg ritonavir hoặc 150mg cobicistat một lần mỗi ngày.
• Bệnh nhân có ít nhất 1 thay thế liên quan đến kháng thuốc darunavir: Liều dùng là 600mg hai lần mỗi ngày, cùng với 100mg ritonavir hai lần mỗi ngày.
• Trong trường hợp không thể kiểm tra kiểu gen: Liều được chỉ định là 600mg hai lần mỗi ngày, kết hợp với 100mg ritonavir hai lần mỗi ngày.
• Phụ nữ có thai: Liều khuyến cáo là 600 mg hai lần mỗi ngày, dùng kèm với 100 mg ritonavir hai lần mỗi ngày.
• Mặc dù nhãn sản phẩm có ghi liều 800mg một lần mỗi ngày kết hợp với 100mg ritonavir một lần mỗi ngày có thể được xem xét cho phụ nữ mang thai đã duy trì phác đồ điều trị ổn định một lần mỗi ngày trước khi mang thai, có tải lượng virus HIV-1 RNA dưới 50 bản sao/ml, và những người mà việc chuyển sang liều hai lần mỗi ngày có thể ảnh hưởng đến sự dung nạp hoặc tuân thủ điều trị; các hướng dẫn lâm sàng hiện hành không khuyến nghị sử dụng liều một lần mỗi ngày trong thai kỳ.
• Điều trị dự phòng sau phơi nhiễm HIV-1 (nPEP) (chỉ định off label)
• Để dự phòng sau phơi nhiễm HIV-1 (nPEP), liều uống là 800mg darunavir cùng với 100mg ritonavir một lần mỗi ngày (kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác). Việc điều trị cần được khởi đầu trong vòng 72 giờ sau phơi nhiễm và tiếp tục trong 28 ngày.
• Trẻ em
• Điều trị nhiễm HIV-1
• Đối với trẻ em đã từng điều trị nhiễm HIV-1, cần tiến hành xét nghiệm kiểu gen để xác định tình trạng kháng virus; thuốc phải được dùng kèm với ritonavir.
• Bệnh nhân chưa từng điều trị hoặc đã từng điều trị mà không có đột biến liên quan đến kháng darunavir
• Trẻ em ≥3 tuổi nặng ≥10 kg và thanh thiếu niên
• Liều lượng theo cân nặng
• Với trẻ em có trọng lượng cơ thể từ 10 đến dưới 15kg: liều darunavir là 35mg/kg (tối đa 800mg/liều) một lần mỗi ngày, kết hợp với ritonavir 7mg/kg (tối đa 100mg/liều) một lần mỗi ngày.
• Liều lượng cố định: Dung dịch uống (Darunavir 100mg/ml).
• Trẻ có cân nặng từ 10kg đến dưới 11kg: liều darunavir là 350mg (3,6ml) kết hợp với 64mg ritonavir, dùng một lần mỗi ngày.
• Trẻ có cân nặng từ 11kg đến dưới 12kg: liều darunavir là 385mg (4ml) kết hợp với 64mg ritonavir, dùng một lần mỗi ngày.
• Trẻ có cân nặng từ 12kg đến dưới 13kg: liều darunavir là 420mg (4,2ml) kết hợp với 80mg ritonavir, dùng một lần mỗi ngày.
• Trẻ có cân nặng từ 13kg đến dưới 14kg: liều darunavir là 455mg (4,6ml) kết hợp với 80mg ritonavir, dùng một lần mỗi ngày.
• Trẻ có cân nặng từ 14kg đến dưới 15kg: liều darunavir là 490mg (5ml) kết hợp với 96mg ritonavir, dùng một lần mỗi ngày.
• Trẻ có cân nặng từ 15kg đến dưới 30kg: liều darunavir là 600mg (dạng viên nén hoặc 6ml dung dịch) kết hợp với 100mg ritonavir, dùng một lần mỗi ngày.
• Trẻ có cân nặng từ 30kg đến dưới 40kg: liều darunavir là 675mg (dạng viên nén hoặc 6,8 ml dung dịch) kết hợp với 100mg ritonavir, dùng một lần mỗi ngày.
• Trẻ có cân nặng từ 40kg trở lên: liều darunavir là 800mg (dạng viên nén hoặc 8ml dung dịch) kết hợp với 100mg ritonavir, dùng một lần mỗi ngày.

Tác dụng phụ của Darunavir

Tác dụng phụ

Thường gặp

• Nổi ban trên da.
• Mức cholesterol toàn phần trong máu tăng lên, bao gồm tăng cholesterol LDL; tăng nồng độ glucose trong huyết thanh.
• Cảm giác buồn nôn, nôn mửa, và tiêu chảy.
• Đau đầu, cảm giác mệt mỏi, và những giấc mơ không bình thường.
• Ngứa da, phát triển hội chứng Stevens-Johnson, và nổi mày đay.
• Mức triglycerid huyết thanh tăng cao, tăng amylase, và khởi phát bệnh đái tháo đường.
• Đau ở vùng bụng, giảm cảm giác thèm ăn, tăng lipase trong huyết thanh, cảm giác chướng bụng, khó tiêu, đầy hơi, và viêm tụy cấp tính.
• Nồng độ ALT và AST trong huyết thanh tăng cao, viêm gan, và tăng nồng độ phosphatase kiềm trong huyết thanh.
• Phù mạch, cùng với các phản ứng quá mẫn.
• Xuất hiện hội chứng phục hồi miễn dịch.
• Yếu cơ, đau cơ, và hoại tử xương.

Ít gặp

• Mụn mủ ngoại ban tổng quát cấp tính.
• Các phản ứng da liễu.
• Hội chứng DRESS.
• Hồng ban đa dạng.
• Bệnh lý gan, nhiễm độc gan.
• Tăng bilirubin máu.
• Tăng đường huyết, tăng cholesterol máu, tăng triglycerid máu.
• Rối loạn tái phân bố mỡ trong cơ thể.
• Hoại tử biểu bì nhiễm độc.

Lưu ý khi dùng Darunavir

Lưu ý chung khi dùng Darunavir

• Thuốc có thể gây ra sự tái phân bố hoặc tích tụ chất béo trong cơ thể, biểu hiện qua các tình trạng như béo phì trung tâm, bướu trâu, teo mỡ ở vùng ngoại vi hoặc mặt, phì đại vú, và các dấu hiệu giống hội chứng Cushing.
• Đã có báo cáo về các trường hợp viêm gan do thuốc (bao gồm cả cấp tính và tiêu bào) dù không thường xuyên. Tổn thương gan, kể cả một số trường hợp tử vong, đã được ghi nhận trong quá trình điều trị, mặc dù thường xảy ra ở bệnh nhân dùng nhiều thuốc, mắc HIV giai đoạn nặng, đồng nhiễm viêm gan B/C hoặc có hội chứng phục hồi miễn dịch. Cần theo dõi sát sao bệnh nhân và xem xét tạm ngưng hoặc ngừng điều trị vĩnh viễn nếu xuất hiện các dấu hiệu hoặc triệu chứng của suy gan.
• Các thuốc ức chế protease có thể gây ra nhiều loại phản ứng quá mẫn, một số trong đó rất nghiêm trọng. Các phản ứng này bao gồm phát ban, phản vệ (hiếm gặp), phù mạch, co thắt phế quản, ban đỏ đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson (hiếm gặp), mụn mủ ngoại ban toàn thân cấp tính (AGEP), hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) hoặc phản ứng thuốc kèm tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân (DRESS). Cần ngừng điều trị ngay nếu bệnh nhân phát triển phản ứng da nghiêm trọng. Những phản ứng da nghiêm trọng này có thể đi kèm với các triệu chứng như sốt, khó chịu, mệt mỏi, đau khớp, viêm gan, tổn thương niêm mạc miệng, mụn nước, viêm kết mạc hoặc tăng bạch cầu ái toan. Phát ban từ nhẹ đến trung bình có thể xuất hiện sớm trong quá trình điều trị và thường tự khỏi khi tiếp tục dùng thuốc.
• Bệnh nhân có thể mắc hội chứng phục hồi miễn dịch (IRIS), gây ra các phản ứng viêm đối với nhiễm trùng cơ hội tiềm ẩn hoặc còn sót lại trong giai đoạn đầu điều trị HIV. Ngoài ra, IRIS cũng có thể kích hoạt các rối loạn tự miễn dịch (ví dụ: bệnh Graves, viêm đa cơ, hoặc hội chứng Guillain-Barré) sau khi điều trị, đòi hỏi phải đánh giá và can thiệp y tế bổ sung.
• Cần thận trọng khi chỉ định thuốc này cho những người bệnh có tiền sử dị ứng với sulfonamide do Darunavir có chứa gốc sulfa.

Các mối quan tâm liên quan đến bệnh

• Ở những bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế protease, đã có báo cáo về sự thay đổi dung nạp glucose, tăng đường huyết, các đợt tiểu đường cấp tính, nhiễm toan ceton do đái tháo đường (DKA) và khởi phát bệnh đái tháo đường mới. Do đó, có thể cần phải bắt đầu dùng hoặc điều chỉnh liều lượng thuốc điều trị đái tháo đường.
• Cần thận trọng khi dùng Darunavir cho bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông loại A hoặc B, vì đã có ghi nhận tình trạng tăng chảy máu trong quá trình điều trị bằng thuốc ức chế protease (PI). Một số bệnh nhân đã phải dùng thêm yếu tố VIII. Đáng chú ý, trong hơn một nửa số các trường hợp, liệu pháp PI vẫn được tiếp tục hoặc tái khởi động sau khi đã ngừng.
• Thuốc có thể làm nặng thêm tình trạng rối loạn chức năng gan đã tồn tại. Cần thận trọng khi dùng cho bệnh nhân có bệnh gan tiềm ẩn, ví dụ như viêm gan B, viêm gan C hoặc xơ gan. Không nên dùng Darunavir cho những trường hợp suy giảm chức năng gan nghiêm trọng.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Các nghiên cứu hiện có trên người và động vật cho thấy Darunavir không làm tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh nghiêm trọng so với tỷ lệ nền.
• Darunavir tăng cường ritonavir: Theo khuyến cáo của các chuyên gia, phác đồ Darunavir tăng cường ritonavir (600 mg x 2 lần/ngày Darunavir kết hợp 100 mg x 2 lần/ngày ritonavir) cùng với 2 NRTI là lựa chọn ưu tiên dựa trên PI cho phụ nữ mang thai khi điều trị ban đầu. Tuy nhiên, chế độ Darunavir tăng cường ritonavir dùng một lần mỗi ngày không được khuyến nghị cho nhóm đối tượng này.
• Darunavir tăng cobicistat: Các nhà sản xuất khuyến cáo chỉ nên dùng Darunavir tăng cường cobicistat cho phụ nữ mang thai khi lợi ích tiềm năng cho người mẹ lớn hơn rủi ro đối với thai nhi. Các chuyên gia cũng chỉ ra rằng chưa có đủ dữ liệu để khuyến nghị sử dụng phác đồ Darunavir tăng cường cobicistat một cách thường quy cho điều trị khởi đầu ở phụ nữ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa có thông tin xác định liệu darunavir, ritonavir, hay cobicistat có bài tiết vào sữa mẹ hay không, mặc dù darunavir và cobicistat đã được tìm thấy trong sữa chuột. Phụ nữ nhiễm HIV được khuyến cáo không cho con bú để tránh nguy cơ lây truyền virus HIV và các tác động bất lợi tiềm tàng lên trẻ sơ sinh.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Thuốc không gây ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng rất ít đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, vì một số bệnh nhân đã báo cáo bị nhức đầu, cần thận trọng khi thực hiện các hoạt động này trong thời gian dùng thuốc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và xử trí

• Quá liều và độc tính
• Hiện tại, chưa có dữ liệu cụ thể về các trường hợp quá liều Darunavir và độc tính liên quan.
• Cách xử lý khi quá liều thuốc Darunavir
• Trong trường hợp nghi ngờ đã dùng thuốc quá liều, người bệnh cần liên hệ ngay với trung tâm chống độc hoặc nhân viên y tế. Chuẩn bị sẵn sàng cung cấp thông tin chi tiết về loại thuốc đã dùng, số lượng và thời điểm xảy ra sự việc.
• Quên liều và xử trí
• Khi quên một liều thuốc Darunavir, người bệnh nên uống bổ sung ngay khi phát hiện. Tuy nhiên, nếu thời điểm đó đã gần với liều tiếp theo, hãy bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch trình dùng thuốc như bình thường. Tránh việc uống bù bằng cách dùng gấp đôi liều quy định.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Darunavir

Uptodate/topic.htm?path=darunavir-drug-information#F3020811

Uptodate/topic.htm?path=darunavir-drug-information#F3020811

https://www.drugs.com/monograph/darunavir.html

https://www.drugs.com/monograph/darunavir.html

Ngày cập nhật: 15/10/2021.