Doxorubicin là thuốc gì? Chỉ định, công dụng và cách sử dụng khoa học

Doxorubicin là một loại thuốc chống ung thư thuộc nhóm anthracyclin, được sử dụng để điều trị nhiều dạng ung thư khác nhau, bao gồm ung thư vú, sarcom xương, và u lympho ác tính. Thuốc hoạt động bằng cách gắn kết với DNA, ức chế các enzym thiết yếu trong quá trình sao chép và phiên mã DNA, từ đó gián đoạn chu kỳ tế bào và gây độc tế bào. Doxorubicin có thể được sử dụng đơn trị liệu hoặc kết hợp với các thuốc hóa trị liệu khác, tuy nhiên cần lưu ý đến các tương tác thuốc và tác dụng phụ có thể xảy ra.

Tổng quan về Doxorubicin

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Doxorubicin

Loại thuốc

• Nhóm anthracyclin. Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Lọ thuốc tiêm 10 mg, 20 mg, 50 mg doxorubicin hydroclorid dạng bột đông khô. Tá dược: lactose và methylparaben để làm cho hoạt chất dễ tan.
• Lọ thuốc tiêm 10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml, 50 mg/25 ml, 75 mg/37,5 ml (trong dung dịch natri clorid 0,9% và acid hydrocloric để điều chỉnh dung dịch có pH 3).
• Lọ 20 mg/10 ml; 50 mg/25 ml dịch tiêm doxorubicin hydroclorid gắn liposom.

Chỉ định Doxorubicin

• Doxorubicin được chỉ định trong điều trị nhiều dạng ung thư khác nhau:
• Ung thư vú, sarcom xương, u xương Ewing, sarcom mô mềm, ung thư khí phế quản, u lympho ác tính (cả u Hodgkin và không Hodgkin), carcinom tuyến giáp, và ung thư Kaposi.
• Trong lĩnh vực ung thư đường tiết niệu và sinh dục, thuốc được dùng cho ung thư tử cung, ung thư buồng trứng, ung thư bàng quang, và ung thư tinh hoàn.
• Đối với các khối u đặc ở trẻ em, doxorubicin có hiệu quả trong sarcom cơ vân (rhabdomyosarcom), u nguyên bào thần kinh, u Wilm, và bệnh bạch cầu cấp.
• Các chỉ định bổ sung bao gồm: ung thư tuyến tiền liệt, ung thư cổ tử cung, ung thư âm đạo, ung thư vùng đầu cổ, ung thư dạ dày, đa u tủy xương, u bao hoạt dịch ác tính, u quái ác tính, và u nguyên bào võng mạc.

Dược lực học

Dược lực học

• Doxorubicin, một kháng sinh gây độc tế bào thuộc nhóm anthracyclin, ban đầu được chiết xuất từ chủng Streptomyces peucetius var. caesius. Hiện tại, hoạt chất này được tổng hợp từ daunorubicin.
• Thuốc có khả năng gây kích ứng mô mạnh mẽ và có thể dẫn đến hoại tử, đặc biệt khi xảy ra tình trạng thoát mạch trong quá trình tiêm.
• Cơ chế tác dụng sinh học của doxorubicin là do sự gắn kết của nó với DNA, từ đó ức chế các enzym đóng vai trò thiết yếu trong quá trình sao chép và phiên mã DNA.
• Doxorubicin làm gián đoạn mạnh mẽ chu kỳ tế bào, đặc biệt ở giai đoạn S và giai đoạn gián phân, tuy nhiên, thuốc cũng có tác động lên các giai đoạn khác của chu kỳ tế bào.
• Doxorubicin có thể được sử dụng riêng lẻ hoặc kết hợp với các tác nhân chống ung thư khác. Hiện tượng kháng thuốc chéo được ghi nhận khi các tế bào khối u phát triển khả năng kháng cả doxorubicin và daunorubicin.

Dược động học

Hấp thu

• Doxorubicin không được sử dụng qua đường uống do sinh khả dụng của thuốc rất thấp (dưới 5%).

Phân bố

• Sau khi tiêm tĩnh mạch, doxorubicin nhanh chóng rời khỏi tuần hoàn máu và đi vào các mô, đặc biệt là phôi, gan, tim, lách, và thận.
• Thể tích phân bố của doxorubicin hydrochloride sau khi tiêm tĩnh mạch dao động khoảng 700 đến 1100 lít/m².
• Khoảng 70% lượng doxorubicin trong huyết tương liên kết với protein.
• Doxorubicin đi qua hàng rào máu não rất hạn chế, tuy nhiên thuốc có khả năng vượt qua hàng rào nhau thai.

Chuyển hóa

• Quá trình chuyển hóa của doxorubicin diễn ra chủ yếu ở gan, tạo thành doxorubicinol và các aglycone.
• Cần lưu ý rằng một số chất chuyển hóa này cũng có hoạt tính gây độc tế bào, nhưng không mạnh hơn doxorubicin.
• Nồng độ cao của các chất chuyển hóa xuất hiện nhanh chóng trong huyết tương và trải qua giai đoạn phân bố với thời gian bán thải ngắn.
• Quá trình chuyển hóa bị chậm lại ở những người có chức năng gan suy giảm.
• Thuốc được chuyển hóa nhanh chóng tại gan, tạo ra các chất chuyển hóa, trong đó có một chất có hoạt tính là adriamycinol.

Thải trừ

• Trong vòng 5 ngày sau khi dùng thuốc, khoảng 5% liều được đào thải qua thận; trong vòng 7 ngày, khoảng 40 – 50% được bài tiết qua mật.
• Nếu chức năng gan bị suy giảm, quá trình thải trừ sẽ diễn ra chậm hơn, do đó cần phải điều chỉnh giảm liều.
• Đồ thị biểu diễn sự suy giảm nồng độ doxorubicin trong máu cho thấy ba pha, với thời gian bán thải trung bình là 12 giờ, 3,3 giờ và khoảng 30 giờ.

Tương tác thuốc Doxorubicin

Tương tác với các thuốc khác

• Doxorubicin có khả năng làm tăng độc tính gan của mercaptopurin và azathioprine.
• Khi doxorubicin được sử dụng đồng thời với propranolol, nguy cơ độc tính trên tim sẽ gia tăng.
• Đã có báo cáo về các trường hợp tử vong do bệnh cơ tim khi doxorubicin được dùng chung với actinomycin-D và plicamycin.
• Hiệu quả điều trị của doxorubicin có thể bị suy giảm nếu dùng kết hợp với barbiturat.
• Doxorubicin làm giảm sự hấp thu của ciprofloxacin, đồng thời làm tăng nguy cơ gây độc thần kinh.
• Thuốc này cũng làm giảm hấp thu phenytoin và ức chế hoạt tính kháng virus của stavudin.
• Việc sử dụng doxorubicin cùng lúc với vắc xin sống có thể dẫn đến tình trạng suy giảm miễn dịch.
• Doxorubicin khi dùng chung với các thuốc gây độc tế bào khác, ví dụ warfarin, có thể làm tăng tác dụng của warfarin, dẫn đến nguy cơ chảy máu trong một số trường hợp.
• Verapamil được ghi nhận là làm tăng hiệu quả của doxorubicin, cả trong thí nghiệm in vitro và trên bệnh nhân, thông qua việc làm tăng nồng độ doxorubicin trong huyết tương.
• Đối với bệnh nhân đang dùng các thuốc có khả năng gây độc tim (như daunorubicin, cyclophosphamid), cần xem xét giảm tổng liều doxorubicin.

Tương tác thực phẩm

• Nên tránh dùng St. John's Wort vì loại thảo mộc này cảm ứng enzym CYP3A4, có khả năng làm giảm nồng độ doxorubicin trong huyết thanh.
• Cần thận trọng khi dùng các sản phẩm từ bưởi, do bưởi ức chế quá trình chuyển hóa qua CYP3A4, có thể dẫn đến tăng nồng độ doxorubicin trong huyết thanh.

Tương kỵ thuốc

• Doxorubicin không được pha trộn hoặc truyền nhỏ giọt chung trong cùng một đường truyền với các thuốc sau: Heparin, fluorouracil, aminophylin, cephalothin, methotrexat, dexamethason, diazepam, hydrocortison, furosemid.
• Doxorubicin giữ được tính ổn định khi pha trong dung dịch truyền cùng với vincristin. Một công thức phối hợp thông thường sử dụng dung dịch natri clorid 0,9% chứa doxorubicin với nồng độ 1,4 mg/lít và vincristine 0,33 mg/lít. Ngoài ra, doxorubicin cũng có thể được kết hợp với cyclophosphamid, dacarbazin, bleomycin và vinblastin.

Chống chỉ định thuốc Doxorubicin

• Bệnh nhân mắc các bệnh lý về tim.
• Người bệnh có dấu hiệu suy giảm chức năng tủy xương rõ rệt (với số lượng bạch cầu đa nhân trung tính dưới 1500/mm3).
• Các trường hợp có loét miệng hoặc cảm giác bỏng rát trong khoang miệng.
• Bệnh nhân đã hoàn thành điều trị bằng doxorubicin hoặc daunorubicin với liều tích lũy tối đa cho phép.
• Chống chỉ định cho người có phản ứng quá mẫn với doxorubicin, đậu phộng, đậu nành hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào khác của thuốc.

Liều lượng & cách dùng Doxorubicin

Người lớn

• Khi doxorubicin được sử dụng như một thuốc đơn trị liệu, liều khởi đầu được khuyến nghị là 60 – 75 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể (tương đương 1,2 – 2,4 mg/kg) tiêm tĩnh mạch, lặp lại mỗi 21 ngày.
• Đối với bệnh nhân bị suy tủy, cần áp dụng liều thấp hơn.
• Trong trường hợp doxorubicin được kết hợp với các thuốc hóa trị liệu khác, liều nên được điều chỉnh giảm xuống còn 40 – 75 mg/m2 diện tích da, tiêm tĩnh mạch định kỳ mỗi 21 ngày.
• Một phác đồ điều trị thay thế khi dùng doxorubicin đơn trị liệu là tiêm tĩnh mạch 15 – 20 mg/m2 mỗi tuần, hoặc 20 – 25 mg/m2 diện tích da (tức 0,4 – 0,8 mg/kg) tiêm tĩnh mạch trong 3 ngày liên tiếp, sau đó nghỉ 4 tuần.
• Để giảm thiểu nguy cơ bệnh cơ tim, tổng liều tích lũy của thuốc không được vượt quá 550 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể.

Trẻ em

• Liều lượng tương tự người lớn có thể áp dụng, tuy nhiên nên cân nhắc giảm liều.

Đối tượng khác

• Người cao tuổi: Tổng liều điều trị không nên vượt quá 450 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể đối với bệnh nhân trên 70 tuổi. Mặc dù liều người lớn có thể phù hợp, việc giảm liều là cần thiết cho bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân béo phì nếu được chỉ định.
• Người bị giảm chức năng gan: Liều dùng cần được điều chỉnh giảm như sau:
• Nếu nồng độ bilirubin huyết thanh nằm trong khoảng 24 – 50 micromol/lít (1,2 – 3,0 mg/100 ml), liều khuyến nghị là 50% liều thông thường.
• Nếu nồng độ bilirubin huyết thanh trên 50 micromol/lít (trên 3,0 mg/100 ml), chỉ nên sử dụng 25% liều thông thường.
• Cần thiết phải giảm liều đối với những bệnh nhân đã từng được xạ trị ở vùng ngực hoặc tim.

Tác dụng phụ của Doxorubicin

Thường gặp

• Chán ăn, sốt, cảm giác chóng mặt.
• Trạng thái mệt mỏi.
• Suy giảm chức năng tủy xương, bao gồm giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu.
• Thiếu máu.
• Bệnh cơ tim (tỷ lệ 2%), cùng với những thay đổi điện tâm đồ (ECG) tạm thời.
• Buồn nôn, nôn mửa, viêm miệng, tiêu chảy, chán ăn.
• Rụng tóc, ban đỏ xuất hiện dọc theo đường tiêm tĩnh mạch, móng tay sẫm màu, và bong móng.
• Các phản ứng tại chỗ có thể gây kích ứng bàng quang và niệu đạo (như đái ra máu, viêm bàng quang xuất huyết), đặc biệt ngay sau khi bơm thuốc vào bàng quang.

Ít gặp

• Phát ban da, ban đỏ, và mày đay lan rộng.
• Tăng nồng độ acid uric trong máu.
• Khi dùng đồng thời với cytarabin, đôi khi có thể gây loét và hoại tử đại tràng, đặc biệt ở niêm mạc manh tràng.

Hiếm gặp

• Phản ứng phản vệ, cảm giác rét run, hoa mắt.
• Viêm kết mạc.
• Suy tủy xương.
• Độc tính đối với tim.
• Loét và hoại tử biểu mô đại tràng, đặc biệt tại manh tràng.
• Rụng tóc.

Lưu ý khi dùng Doxorubicin

Lưu ý chung

• Cần thận trọng ở những bệnh nhân có chức năng tủy xương bị suy giảm (ảnh hưởng đến quá trình tạo máu), hoặc những người đã từng điều trị bằng anthracyclin trước đó, hoặc đã xạ trị vùng trung thất.
• Độc tính trên tim của anthracyclin có tính chất tích lũy, tăng theo tổng liều và thời gian điều trị.
• Cần lưu ý đặc biệt đối với bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan.
• Thận trọng khi dùng thuốc cho người cao tuổi và trẻ em.
• Bệnh nhân đang được điều trị bằng doxorubicin nên được theo dõi điện tâm đồ (ECG) định kỳ. Nếu phát hiện bất kỳ sự thay đổi nào trên ECG, cần xem xét tiến hành sinh thiết cơ tim. Đặc biệt thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử suy giảm chức năng tim.
• Các trường hợp mắc bệnh bạch cầu dòng tủy và hội chứng loạn sản tủy đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng doxorubicin trong liệu pháp kết hợp; do đó, cần theo dõi huyết học chặt chẽ.
• Bệnh nhân nên được kiểm tra miệng thường xuyên để phát hiện các vết loét hoặc cảm giác khó chịu bất thường, có thể là dấu hiệu của ung thư miệng thứ phát.
• Để giảm thiểu nguy cơ phản ứng trong quá trình tiêm truyền, liều khởi đầu nên được truyền với tốc độ không quá 1 mg/phút.
• Doxorubicin là một tác nhân gây kích ứng, có thể dẫn đến hội chứng đỏ lòng bàn tay chân (PPE) hoặc hoại tử cục bộ nếu thuốc thoát mạch; vì vậy, không được tiêm bắp hoặc tiêm dưới da.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Doxorubicin có khả năng gây dị tật thai nhi, thường ở mức độ nghiêm trọng. Do đó, việc chỉ định thuốc này cho phụ nữ có thai phải được cân nhắc kỹ lưỡng giữa lợi ích điều trị cho mẹ và nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi, chỉ khi thực sự cần thiết.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Doxorubicin được bài tiết qua sữa mẹ và có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng cho trẻ bú mẹ, bao gồm suy giảm miễn dịch, nguy cơ ung thư, giảm bạch cầu và ảnh hưởng đến sự tăng trưởng. Vì vậy, phụ nữ đang cho con bú cần ngưng cho con bú nếu phải điều trị bằng doxorubicin.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Doxorubicin thường không gây ảnh hưởng hoặc chỉ ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe hay vận hành máy móc. Tuy nhiên, chóng mặt và buồn ngủ là những tác dụng phụ không phổ biến (<5%) được ghi nhận trong các nghiên cứu lâm sàng. Bệnh nhân gặp phải các tác dụng phụ này nên tránh lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều Doxorubicin và biện pháp xử lý

Quá liều và độc tính

• Các dấu hiệu của tình trạng quá liều tương tự với tác dụng dược lý của doxorubicin, biểu hiện qua sự tăng nặng của các độc tính như viêm niêm mạc, giảm số lượng bạch cầu và tiểu cầu.
• Các liều đơn 250 mg và 500 mg doxorubicin đã được ghi nhận gây tử vong.
• Tình trạng quá liều có khả năng dẫn đến hoại tử cơ tim cấp tính trong vòng 24 giờ và gây suy tủy xương nghiêm trọng, với mức độ ảnh hưởng tối đa được quan sát sau 10 đến 15 ngày kể từ thời điểm dùng thuốc.
• Biến cố suy tim có thể xuất hiện muộn, thậm chí 6 tháng sau khi xảy ra quá liều.
• Bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ; bất kỳ triệu chứng nào xuất hiện đều phải được can thiệp điều trị kịp thời.

Cách xử lý khi quá liều

• Việc xử trí bao gồm các biện pháp hỗ trợ triệu chứng, đồng thời đặc biệt chú trọng phòng ngừa và điều trị các biến chứng nghiêm trọng tiềm ẩn như xuất huyết, nhiễm trùng nặng và suy tủy xương kéo dài.
• Đối với trường hợp quá liều cấp tính gây suy tủy xương nghiêm trọng, phác đồ điều trị bao gồm nhập viện, sử dụng kháng sinh, truyền tiểu cầu và bạch cầu hạt, cùng với việc điều trị triệu chứng viêm niêm mạc và chăm sóc bệnh nhân một cách kỹ lưỡng.

Quên liều và xử trí

• Nếu một liều thuốc bị bỏ lỡ, bệnh nhân nên dùng ngay khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm đó gần với liều tiếp theo, cần bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng liều kế tiếp theo đúng lịch trình đã định.
• Tuyệt đối không được dùng liều gấp đôi để bù vào liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Doxorubicin

Go.drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB00997

Drugs.com: https://www.drugs.com/pro/doxorubicin.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/1462/smpc

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Ngày cập nhật: 01/08/2021