Dacarbazine là thuốc chống ung thư được sử dụng để điều trị các loại ung thư như hắc tố, sarcom và một số bệnh lý khác. Với cơ chế hoạt động như một tác nhân alkyl hóa, dacarbazine giúp ức chế tổng hợp DNA, RNA và protein, từ đó tiêu diệt tế bào ung thư. Bài viết này sẽ cung cấp thông tin chi tiết về chỉ định, liều lượng, tương tác thuốc và tác dụng phụ của Dacarbazine, giúp người đọc hiểu rõ hơn về việc sử dụng thuốc này trong điều trị ung thư.
Tổng quan về Dacarbazine
Tên thuốc gốc (Hoạt chất)
- Dacarbazine (Dacarbazin)
Loại thuốc
- Thuốc chống ung thư
Dạng thuốc và hàm lượng
- Lọ 100 mg, 200 mg, 500 mg dacarbazine để tiêm tĩnh mạch
- Thuốc bột pha tiêm 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1000 mg
Chỉ định Dacarbazine
Dacarbazine được chỉ định sử dụng riêng lẻ để điều trị ung thư hắc tố đã di căn và các loại ung thư mô liên kết (sarcom).
Thuốc này cũng được kết hợp với các liệu pháp chống ung thư khác để điều trị ung thư biểu mô đại trực tràng, buồng trứng, vú, phổi, tinh hoàn, một số khối u đặc ở trẻ em, bệnh Hodgkin, u nguyên bào thần kinh, sarcom Kaposi, cùng với nhiều loại ung thư khác.
Dược lực học
Dacarbazine, một hợp chất dimethyltriazen-imidazol-carboxamid (DTIC), thể hiện hoạt tính chống ung thư. Trước đây, thuốc được xem là một chất kháng chuyển hóa, hoạt động thông qua việc kìm hãm quá trình chuyển hóa purin và tổng hợp acid nucleic. Khi vào cơ thể, dacarbazine trải qua quá trình chuyển hóa mạnh mẽ ở gan bởi hệ thống cytochrom P450, thông qua phản ứng khử methyl. Kế tiếp, dẫn xuất monomethyl tự phân tách thành 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) và một chất trung gian, có thể là diazomethan; chất trung gian này sau đó phân hủy để hình thành ion methyl carbonium. Ion methyl carbonium này liên kết với các nhóm ái nhân trên acid nucleic và các đại phân tử khác, do đó hoạt động như một tác nhân alkyl hóa. Đặc biệt, vị trí 7 của guanin trên phân tử DNA rất dễ bị alkyl hóa. Dacarbazine được xem là một tác nhân alkyl hóa, làm gián đoạn quá trình tổng hợp DNA, RNA và protein. Tổng thể, hiệu quả mạnh nhất của thuốc là ức chế tổng hợp RNA. Dacarbazine tiêu diệt tế bào ung thư một cách từ từ và không có biểu hiện ức chế miễn dịch ở con người.
Dược động học
Hấp thu
Sự hấp thu của dacarbazine qua đường tiêu hóa là không đáng kể.
Phân bố
Khi tiêm vào tĩnh mạch, dacarbazine phân tán nhanh chóng khắp cơ thể, với thời gian bán thải ban đầu trong huyết tương là xấp xỉ 20 phút và thời gian bán thải cuối cùng khoảng 5 giờ. Việc thuốc có thể tích phân bố vượt quá tổng lượng nước trong cơ thể gợi ý sự hiện diện của nó trong nhiều mô, đặc biệt là ở gan. Tỷ lệ liên kết của dacarbazine với protein huyết tương chỉ chiếm 5%. Dacarbazine có khả năng vượt qua hàng rào máu não ở một mức độ nào đó, với nồng độ trong dịch não tủy đạt khoảng 14% so với nồng độ trong huyết tương.
Chuyển hóa
Quá trình chuyển hóa mạnh mẽ của dacarbazine diễn ra tại gan, chủ yếu thông qua các isoenzym CYP1A2 và CYP2E1 thuộc hệ thống cytochrom P450 (và có thể cả CYP1A1 của mô), tạo ra chất chuyển hóa hoạt động là 5-(3-methyl-1-triazeno) imidazol-4carboxamid (MTIC). Sau đó, MTIC tự phân hủy để tạo thành chất chuyển hóa chính là 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC).
Thải trừ
Trong vòng 6 giờ sau tiêm, 40% tổng lượng thuốc được bài tiết qua nước tiểu, với một nửa trong số đó là ở dạng nguyên vẹn. Dacarbazine được loại bỏ khỏi huyết tương theo cơ chế hai pha; ở những cá nhân có chức năng thận khỏe mạnh, thời gian bán thải của pha đầu tiên ước tính khoảng 19 phút và pha cuối là 5 giờ. Tuy nhiên, đối với bệnh nhân mắc bệnh gan hoặc thận, thời gian bán thải của thuốc sẽ kéo dài hơn, cụ thể là 55 phút và 7,2 giờ tương ứng.
Tương tác thuốc Dacarbazine
- Dacarbazine thể hiện khả năng ức chế miễn dịch ở mức độ trung bình.
- Bệnh nhân đang điều trị hóa trị liệu bằng dacarbazine bị suy giảm miễn dịch, do đó, tiêm vắc-xin sống có thể dẫn đến các trường hợp nhiễm trùng nghiêm trọng, thậm chí đe dọa tính mạng. Vì vậy, không nên chủng ngừa vắc-xin sống trong suốt quá trình sử dụng dacarbazine.
- Sau khi hoàn thành liệu trình hóa trị, việc sử dụng vắc-xin virus sống thường được khuyến nghị thực hiện một cách thận trọng, có xem xét đến tình trạng miễn dịch hiện tại của bệnh nhân, cũng như căn bệnh và các phương pháp điều trị khác đang áp dụng.
- Việc tiêm vắc-xin sống chỉ nên được tiến hành ít nhất 3 tháng sau khi kết thúc hóa trị liệu. Nếu có sẵn, vắc-xin bất hoạt là một lựa chọn thay thế an toàn hơn.
- Phối hợp dacarbazine với fotemustine có thể dẫn đến nhiễm độc phổi cấp tính, biểu hiện là hội chứng suy hô hấp cấp ở người lớn, với nguy cơ tử vong. Do đó, không được dùng đồng thời fotemustine và dacarbazine.
- Dacarbazine có khả năng làm tăng hiệu quả của methoxypsoralen do tính chất nhạy cảm với ánh sáng của nó.
- Trong các bệnh lý ác tính, nguy cơ hình thành huyết khối tăng cao, vì vậy việc dùng thuốc chống đông máu đồng thời là điều thường thấy. Đối với bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông máu đường uống, cần theo dõi chỉ số INR định kỳ do sự biến đổi cá thể trong quá trình đông máu và khả năng tương tác giữa thuốc chống đông máu với các tác nhân chống ung thư.
- Các thuốc gây cảm ứng enzym gan, bao gồm barbiturat, rifampicin và phenytoin, có thể đẩy nhanh quá trình chuyển hóa dacarbazine thành dạng hoạt động aminoimidazol-carboxamid.
- Dacarbazine hoạt động như một chất ức chế enzym xanthinoxidase, từ đó có thể làm tăng hoạt tính của các dược chất như mercaptopurin, azathioprin và alopurinol.
- Hiệu quả điều trị của levodopa có thể bị suy giảm khi dùng chung với dacarbazine.
Tương kỵ thuốc
- Dacarbazine không tương thích với hydrocortisone natri succinate, tuy nhiên, nó lại tương thích với hydrocortisone natri phosphate.
- Dung dịch dacarbazine có nồng độ đậm đặc 25 mg/ml không tương thích với heparin.
Chống chỉ định thuốc Dacarbazine
- Không được sử dụng cho người bệnh có tiền sử dị ứng hoặc quá mẫn với dacarbazine hay bất kỳ tá dược nào có trong sản phẩm.
- Chống chỉ định đối với phụ nữ đang mang thai hoặc dự định có thai, các bà mẹ đang cho con bú, và những bệnh nhân đã trải qua tình trạng suy tủy xương nghiêm trọng.
Liều lượng & cách dùng Dacarbazine
Cách dùng
- Dacarbazine được chỉ định dùng qua đường tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch.
- Việc chuẩn bị dacarbazine để tiêm cần tuân thủ quy trình vô khuẩn nghiêm ngặt, và việc tiêm thuốc cho bệnh nhân phải do nhân viên y tế có kinh nghiệm chuyên môn thực hiện.
- Trong trường hợp thuốc bị đổ hoặc rơi vãi, kỹ thuật viên phải mang găng tay để làm sạch khu vực bằng bọt biển, sau đó bỏ bọt biển vào túi chất dẻo và rửa kỹ vùng bị ảnh hưởng nhiều lần bằng nước.
- Các túi chất dẻo chứa bọt biển đã qua sử dụng phải được niêm phong kín, mang đi tiêu hủy bằng phương pháp đốt, đồng thời hủy bỏ găng tay đã dùng.
Liều dùng
Người lớn
Điều trị ung thư ác tính:
- Liều thông thường được khuyến cáo là truyền tĩnh mạch 2 – 4,5 mg/kg/ngày, liên tục trong 10 ngày. Chu kỳ điều trị này có thể lặp lại sau mỗi 4 tuần.
- Một phác đồ khác bao gồm truyền tĩnh mạch 250 mg/m2 diện tích cơ thể/ngày, thực hiện trong 5 ngày liên tiếp, và chu kỳ này có thể được lặp lại sau mỗi 3 tuần.
Điều trị bệnh Hodgkin:
- Dacarbazine được sử dụng phối hợp với các loại thuốc chống ung thư khác để điều trị bệnh Hodgkin.
- Phác đồ truyền tĩnh mạch có thể là 150 mg/m2 diện tích cơ thể/ngày, dùng trong 5 ngày, lặp lại sau mỗi 4 tuần; hoặc truyền tĩnh mạch 375 mg/m2 diện tích cơ thể/ngày, chỉ dùng vào ngày đầu tiên khi kết hợp với thuốc khác, và lặp lại sau mỗi 15 ngày.
Điều trị sarcom mô mềm:
- Để điều trị sarcom mô mềm, liều dùng là 250 mg/m2/ngày (thường phối hợp với doxorubicin), dùng liên tục trong 5 ngày, và chu kỳ này được lặp lại mỗi 3 tuần.
Đối tượng khác
Bệnh nhân suy thận/gan:
- Đối với bệnh nhân chỉ bị suy thận hoặc suy gan ở mức độ nhẹ đến trung bình, việc điều chỉnh liều thường không cần thiết.
- Trong trường hợp bệnh nhân mắc cả suy thận và suy gan, quá trình đào thải dacarbazine sẽ bị chậm lại. Mặc dù vậy, hiện chưa có khuyến nghị giảm liều cụ thể nào được chính thức xác nhận.
Tác dụng phụ của Dacarbazine
Thường gặp
- Giảm số lượng bạch cầu, giảm số lượng tiểu cầu (thường biểu hiện từ 2 – 4 tuần sau khi dùng liều cuối cùng);
- Biếng ăn, cảm giác buồn nôn, nôn mửa;
- Cảm giác đau tại vị trí tiêm tĩnh mạch.
Ít gặp
- Triệu chứng giống cúm (bao gồm sốt, đau cơ);
- Phát ban ngoài da, đỏ da;
- Yếu nhẹ cơ mặt;
- Tình trạng mất tóc.
Hiếm gặp
- Phản ứng sốc phản vệ;
- Hiện tượng thiếu máu;
- Tình trạng tiêu chảy;
- Tăng nhạy cảm với ánh sáng;
- Rối loạn cảm giác, trạng thái lú lẫn, thị lực mờ, co giật, đau đầu;
- Ngộ độc gan có thể gây tử vong, xuất phát từ tình trạng huyết khối tắc nghẽn tĩnh mạch gan và hoại tử tế bào gan;
- Sự gia tăng nồng độ men gan (phosphatase kiềm, ASAT, ALAT), nồng độ lactate dehydrogenase (LDH) trong máu tăng, nồng độ creatinin máu tăng, nồng độ urê máu tăng.
Lưu ý khi dùng Dacarbazine
Lưu ý chung
- Việc sử dụng dacarbazine chỉ được phép thực hiện cho bệnh nhân nội trú, dưới sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ chuyên khoa ung thư có kinh nghiệm trong hóa trị liệu, đồng thời phải theo dõi sát sao chức năng tạo máu.
- Liều lượng thuốc cần được điều chỉnh dựa trên đáp ứng lâm sàng và khả năng dung nạp của bệnh nhân, nhằm đạt được hiệu quả điều trị tối ưu với mức độ tác dụng phụ thấp nhất. Cần đặc biệt chú ý đến việc phòng ngừa và điều trị kịp thời các triệu chứng buồn nôn và nôn, cả cấp tính và muộn.
- Nếu thuốc bị thoát ra ngoài mạch máu – một tình trạng thường gây đau và có nguy cơ hoại tử – cần ngừng truyền ngay lập tức và tiếp tục truyền qua một tĩnh mạch khác.
- Khi phát hiện các dấu hiệu rối loạn chức năng gan, thận hoặc phản ứng quá mẫn, việc điều trị bằng dacarbazine phải được ngưng ngay lập tức. Nếu bệnh tắc tĩnh mạch gan xảy ra, chống chỉ định tiếp tục điều trị bằng dacarbazine.
- Điều trị kéo dài với dacarbazine có thể dẫn đến nhiễm độc tủy xương tích lũy. Tình trạng suy tủy xương có thể xảy ra, do đó cần theo dõi cẩn thận số lượng bạch cầu, hồng cầu và tiểu cầu. Độc tính trên hệ tạo máu có thể yêu cầu tạm dừng hoặc chấm dứt liệu pháp.
- Bệnh nhân đang trong quá trình hóa trị liệu nên tránh sử dụng các sản phẩm thuốc và đồ uống có cồn gây độc cho gan.
Lưu ý với phụ nữ có thai
- Mặc dù các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc này có khả năng gây ung thư biểu mô và quái thai, nhưng chưa có báo cáo nào mô tả dacarbazine gây ung thư hoặc quái thai ở người.
- Phụ nữ mang thai tiếp xúc nghề nghiệp với các tác nhân chống ung thư có thể gây nguy hiểm cho thai nhi.
- Cần sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt quá trình điều trị và duy trì ít nhất một tháng sau khi hoàn tất liệu trình.
Lưu ý với phụ nữ cho con bú
- Hiện chưa có dữ liệu đầy đủ. Tuy nhiên, phụ nữ đang điều trị bằng thuốc chống ung thư Dacarbazine được khuyến cáo ngừng cho con bú.
Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc
- Dacarbazine có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc do các tác dụng phụ lên hệ thần kinh trung ương hoặc do tình trạng buồn nôn và nôn.
Quá liều và cách xử lý
Quên liều và xử trí
- Nếu bệnh nhân bỏ lỡ một liều, nên dùng ngay khi nhớ ra; tuy nhiên, tuyệt đối không được dùng liều gấp đôi để bù lại.
Quá liều và xử trí
Quá liều và độc tính
- Các biểu hiện độc tính khi quá liều bao gồm suy tủy xương và các rối loạn tiêu hóa như buồn nôn, nôn mửa, và tiêu chảy.
Cách xử lý khi quá liều
- Trong trường hợp quá liều, cần ngưng ngay việc sử dụng dacarbazine và tiến hành truyền máu để điều trị tình trạng suy tủy xương.
Nguồn tham khảo
Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/dacarbazine.html
Emc: https://www.medicines.org.uk/emc/product/999/smpc
Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015