Clozapine có tác dụng gì? Chỉ định và lưu ý khi dùng.

Clozapine là thuốc chống loạn thần không điển hình, được chỉ định để kiểm soát triệu chứng tâm thần phân liệt, giảm nguy cơ tái phát hành vi tự sát và điều trị các triệu chứng loạn thần trong bệnh Parkinson, với công dụng chính là ổn định tâm trạng và giảm các triệu chứng tâm thần.

Tổng quan về Clozapine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Clozapine

Loại thuốc

• Thuốc an thần kinh không điển hình/thuốc chống loạn thần không điển hình.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén: 25 mg, 100 mg.
• Viên ngậm: 50 mg.

Chỉ định Clozapine

• Clozapine được chỉ định trong điều trị các tình trạng sau:
• Kiểm soát triệu chứng tâm thần phân liệt ở những bệnh nhân không đáp ứng hoặc không dung nạp với các thuốc chống loạn thần kinh điển khác.
• Đối với bệnh nhân nhi bị tâm thần phân liệt kháng trị, clozapine đã cho thấy hiệu quả trong việc kiểm soát bệnh. Thuốc được chỉ định cho những trường hợp đã không thành công với ít nhất 2 loại thuốc an thần kinh khác sau 4–6 tuần sử dụng ở liều điều trị.
• Giảm nguy cơ tái phát hành vi tự sát ở bệnh nhân mắc tâm thần phân liệt hoặc các rối loạn loạn thần khác.
• Điều trị các triệu chứng loạn thần và kích động phát sinh trong bệnh Parkinson.

Dược lực học

• Cơ chế tác dụng chống loạn thần của clozapine vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Cơ chế này được cho là liên quan đến sự tương tác với các hệ dẫn truyền thần kinh serotoninergic, adrenergic và cholinergic trong hệ thần kinh trung ương, đồng thời có liên quan đến tác dụng chọn lọc vùng trên hệ dopaminergic ở vùng viền.
• Tác dụng đối kháng với thụ thể alpha-adrenergic giải thích một phần các hiệu ứng an thần, giãn cơ và các tác động khác lên hệ tim mạch của clozapine.
• Clozapine cũng thể hiện hoạt tính kháng cholinergic.
• Thuốc làm tăng tốc độ quay vòng GABA ở thể vân và nhân accumbens.
• Ngoài ra, clozapine còn có tác dụng đối kháng với thụ thể histamin ở hệ thần kinh trung ương.
• Cơ chế chính xác gây ra tình trạng mất bạch cầu hạt do clozapine vẫn chưa được xác định rõ ràng.

Dược động học

Hấp thu

• Sau khi uống, clozapine được hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa; tuy nhiên, do trải qua quá trình chuyển hóa lần đầu ở gan, sinh khả dụng đường uống của thuốc chỉ đạt khoảng 50–60%.
• Việc sử dụng thuốc cùng thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu.

Phân bố

• Clozapine cùng các chất chuyển hóa của nó phân bố nhanh chóng và rộng rãi vào các mô, bao gồm cả hệ thần kinh trung ương.
• Thể tích phân bố của thuốc ước tính khoảng 4,65 lít/kg. Ở bệnh nhân tâm thần phân liệt, thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định là 1,6 lít/kg.
• Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của thuốc xấp xỉ 97%.

Chuyển hóa

• Trước khi được thải trừ, clozapine trải qua quá trình chuyển hóa tại gan thông qua các phản ứng N-demethyl hóa, N-oxy hóa, hydroxyl hóa, 3’-carbon-oxy hóa và epoxy hóa, chủ yếu bởi enzym CYP1A2, sau đó được liên hợp với acid glucuronic.
• Dẫn chất chuyển hóa demethyl (norclozapine) vẫn duy trì một phần hoạt tính tương tự clozapine.

Thải trừ

• Sau khi dùng liều đơn 75 mg, thời gian bán thải của clozapine trong huyết tương khoảng 8 giờ.
• Thuốc được đào thải chủ yếu dưới dạng các dẫn chất chuyển hóa, với một lượng nhỏ (2–5%) được bài tiết nguyên vẹn qua nước tiểu và phân.

Tương tác thuốc Clozapine

Tương tác thuốc

• Tương tác thuốc có thể ảnh hưởng đến hoạt động của thuốc hoặc gây ra các tác dụng phụ. Bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ hoặc dược sĩ về tất cả các loại thuốc và thực phẩm chức năng đang sử dụng. Không tự ý dùng, tăng hoặc giảm liều lượng thuốc mà không có chỉ dẫn của bác sĩ.
• Không nên kết hợp Clozapine với các thuốc có khả năng ức chế tủy xương, vì điều này làm tăng nguy cơ suy tủy.
• Tránh phối hợp Clozapine với droperidol do nguy cơ độc tính trên tim tăng cao.
• Cần tránh sử dụng Clozapine cùng với metoclopramid để giảm thiểu nguy cơ phát triển hội chứng ngoại tháp.
• Việc sử dụng Clozapine đồng thời với các thuốc benzodiazepin có thể làm tăng đáng kể nguy cơ ức chế tuần hoàn, dẫn đến ngừng tim và ngừng hô hấp.
• Rượu, các thuốc ức chế men MAO, và các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác khi dùng chung với Clozapine sẽ làm tăng cường tác dụng ức chế thần kinh trung ương.
• Lithi có thể làm tăng khả năng xuất hiện hội chứng an thần kinh ác tính khi được dùng cùng với Clozapine.
• Các thuốc ức chế enzym CYP450 có thể làm tăng nồng độ Clozapine trong máu, từ đó gia tăng tác dụng và độc tính của thuốc.
• Ngược lại, các thuốc gây cảm ứng enzym CYP450 có thể làm giảm nồng độ Clozapine trong máu, dẫn đến giảm hiệu quả điều trị của thuốc.
• Clozapine có khả năng tăng cường tác dụng của các thuốc kháng cholinergic.
• Clozapine cũng làm tăng tác dụng hạ huyết áp của các thuốc chống tăng huyết áp.

Chống chỉ định thuốc Clozapine

Chống chỉ định

• Clozapine không được sử dụng cho các trường hợp sau đây:
• Động kinh khó điều trị.
• Người bệnh bị suy tủy hoặc đang sử dụng các thuốc ức chế chức năng tủy xương.
• Bệnh nhân có tiền sử mất bạch cầu hạt hoặc đang mắc hội chứng mất bạch cầu hạt nặng.
• Những người không có khả năng tuân thủ việc theo dõi chặt chẽ chức năng tạo máu trong quá trình điều trị, do các tác dụng phụ tiềm ẩn của thuốc.
• Bệnh lý tim mạch nghiêm trọng.
• Tiền sử suy tuần hoàn.
• Tình trạng liệt ruột.
• Các trường hợp ngộ độc thuốc, tình trạng hôn mê hoặc ức chế mạnh hệ thần kinh trung ương.
• Hội chứng tâm thần liên quan đến rượu.
• Quá mẫn cảm với Clozapine.

Liều lượng & cách dùng Clozapine

Liều dùng Clozapine

Người lớn trên 18 tuổi

Liều dùng thông thường để điều trị tâm thần phân liệt:

• Trong ngày khởi đầu điều trị, liều khuyến nghị là 12,5 mg, dùng 1 hoặc 2 lần mỗi ngày (đối với người cao tuổi, liều ban đầu là 12,5 mg, dùng 1 lần/ngày).
• Vào ngày thứ hai, liều nên là 25 – 50 mg, dùng 1 hoặc 2 lần mỗi ngày (ở người cao tuổi là 25 – 37,5 mg, 1 lần/ngày). Sau đó, liều lượng được điều chỉnh tăng dần (thêm 25 – 50 mg/ngày cho mỗi lần tăng liều; đối với người cao tuổi, mức tăng tối đa là 25 mg/ngày), dựa trên khả năng dung nạp của bệnh nhân trong khoảng 14 – 21 ngày, cho đến khi đạt tổng liều 300 mg/ngày. Liều này nên được chia thành nhiều lần uống, với liều lớn hơn được dùng trước khi đi ngủ, không vượt quá 200 mg.

Liều dùng thông thường nhằm giảm nguy cơ tái phát các hành vi tự tử ở bệnh nhân tâm thần phân liệt hoặc mắc các loạn thần khác:

• Liều khởi đầu là 12,5 mg, dùng 1 hoặc 2 lần mỗi ngày. Tiếp theo, liều được tăng dần dựa trên phản ứng của bệnh nhân (mỗi lần tăng 25 – 50 mg/ngày) cho đến khi đạt mức 300 – 450 mg/ngày sau 2 tuần.
• Liều duy trì trung bình phổ biến là khoảng 300 mg/ngày, với phạm vi dao động từ 12,5 mg đến 900 mg/ngày.

Liều dùng thông thường để điều trị các triệu chứng loạn thần và kích động xuất hiện trong bệnh Parkinson:

• Khởi đầu với 12,5 mg/ngày, uống trước khi ngủ. Sau đó, liều được điều chỉnh tăng dần tùy thuộc vào đáp ứng của bệnh nhân, với mức tăng 12,5 mg, được thực hiện 2 lần mỗi tuần.
• Liều duy trì thông thường nằm trong khoảng từ 25 mg đến 37,5 mg/ngày, uống trước khi ngủ (liều tối đa là 50 mg/ngày).

Trẻ em từ 12 đến 18 tuổi

• Dùng để điều trị tâm thần phân liệt ở những trường hợp không có phản ứng hoặc không dung nạp với các loại thuốc chống loạn thần truyền thống khác, phải được thực hiện dưới sự giám sát nghiêm ngặt của bác sĩ chuyên khoa tâm thần.
• Liều khởi đầu là 12,5 mg, dùng 1 hoặc 2 lần mỗi ngày trong ngày đầu tiên; 25 – 50 mg, dùng 1 hoặc 2 lần mỗi ngày trong ngày thứ hai. Sau đó, liều được tăng dần (thêm 25 – 50 mg/ngày cho mỗi lần tăng) dựa trên khả năng dung nạp của bệnh nhân trong khoảng thời gian từ 14 – 21 ngày, cho đến khi đạt tổng liều 300 mg/ngày, chia thành nhiều lần uống (với liều cao hơn được dùng trước khi ngủ, tối đa 200 mg).
• Nếu cần thiết, có thể tiếp tục điều chỉnh tăng liều (thêm 50 – 100 mg mỗi tuần) để đạt được liều điều trị thông thường dao động từ 250 – 400 mg/ngày (liều tối đa là 900 mg/ngày).

Đối tượng khác

• Không nên dùng Clozapine cho những bệnh nhân bị suy thận nặng.

Lưu ý:

• Cần lưu ý rằng các liều lượng đã nêu chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng chính xác sẽ được điều chỉnh dựa trên tình trạng sức khỏe cá nhân và diễn biến của bệnh. Để xác định liều lượng thích hợp, bệnh nhân nên tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên gia y tế.

Cách dùng

• Clozapine được dùng qua đường uống, có thể sử dụng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
• Viên ngậm Clozapine cần được lấy ra khỏi vỉ ngay trước khi dùng, đặt trực tiếp vào miệng để thuốc tan dần trong nước bọt, sau đó có thể nuốt cùng với nước hoặc không cần nước.

Tác dụng phụ của Clozapine

Trong quá trình điều trị bằng Clozapine, bệnh nhân có thể trải qua một số tác dụng không mong muốn (ADR).

Thường gặp

• Các vấn đề tim mạch: nhịp tim tăng, cảm giác đau ở ngực, biến đổi điện tâm đồ, huyết áp cao, huyết áp thấp, ngất xỉu.
• Rối loạn thần kinh: chóng mặt, khó ngủ, cảm giác bồn chồn, cơn động kinh, đau đầu, gặp ác mộng, cử động bất thường, trạng thái lú lẫn, co cứng cơ, tăng vận động, phối hợp vận động kém, nói khó, cảm giác buồn bã, lo lắng.
• Vấn đề về cơ xương: run rẩy, cơ yếu, cơ cứng, đau nhức cơ, chuột rút.
• Rối loạn tiêu hóa và chuyển hóa: táo bón, tăng trọng lượng cơ thể, cảm giác buồn nôn, nôn mửa, tăng tiết nước bọt, khó chịu hoặc cảm giác nóng rát ở vùng thượng vị, giảm cảm giác thèm ăn, tiêu chảy.
• Vấn đề hô hấp: khó thở, nghẹt mũi.
• Rối loạn tiết niệu – sinh dục: xuất tinh không bình thường, khó tiểu tiện.
• Thay đổi huyết học: tăng số lượng bạch cầu ái toan, giảm tổng số bạch cầu, giảm bạch cầu hạt.
• Bất thường trong các chỉ số xét nghiệm chức năng gan.
• Phát ban trên da.
• Thị lực bị ảnh hưởng.

Ít gặp

• Loạn nhịp tim, nhịp tim chậm, viêm gan, vàng da, viêm thận kẽ, hội chứng nhược cơ, bệnh tăng nhãn áp góc đóng, hội chứng an thần kinh ác tính, thân nhiệt hạ, tình trạng động kinh liên tục.

Hiếm gặp

• Thiếu máu, mức đường huyết tăng cao.

Rất hiếm gặp

• Hôn mê do nhiễm toan ceton, hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu, nồng độ triglyceride tăng, nồng độ cholesterol tăng, rối loạn vận động muộn, viêm cơ tim, bệnh cơ tim, giảm số lượng tiểu cầu, cục máu đông gây tắc mạch, tắc nghẽn đường ruột, hội chứng Stevens-Johnson, hồng ban đa dạng.

Lưu ý khi dùng Clozapine

Trước khi dùng Clozapine, bệnh nhân cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo các thông tin dưới đây.

Lưu ý chung

• Việc kê đơn Clozapine chỉ được thực hiện cho những bệnh nhân đã trải qua xét nghiệm máu trước điều trị và có khả năng thực hiện theo dõi định kỳ các xét nghiệm này trong suốt quá trình điều trị nhằm phòng tránh nguy cơ giảm bạch cầu hạt.
• Chỉ được kê đơn Clozapine cho những bệnh nhân có số lượng bạch cầu trước điều trị đạt ≥ 3 500 tế bào/ mm3 và số lượng tuyệt đối bạch cầu đa nhân trung tính đạt 2 000 tế bào/mm3. Trong trường hợp cần ngừng điều trị bằng clozapine, liều lượng cần được giảm dần trong khoảng 1 – 2 tuần, đồng thời theo dõi chặt chẽ bệnh nhân trong giai đoạn này.
• Clozapine mang nguy cơ gây viêm cơ tim và bệnh cơ tim có thể đe dọa tính mạng. Vì vậy, trước khi bắt đầu điều trị bằng clozapine, cần tiến hành thăm khám kỹ lưỡng và thực hiện điện tâm đồ để phát hiện bất kỳ bất thường tim mạch nào.
• Đối với bệnh nhân có bất thường tim mạch hoặc tiền sử bệnh tim mạch, Clozapine chỉ nên được sử dụng sau khi đã cân nhắc kỹ lưỡng giữa lợi ích và rủi ro. Nếu nghi ngờ xuất hiện viêm cơ tim hoặc bệnh cơ tim, cần ngừng Clozapine ngay lập tức và chuyển bệnh nhân đến chuyên khoa tim mạch để điều trị.
• Hạ huyết áp tư thế có thể xảy ra trong giai đoạn đầu điều trị bằng Clozapine. Do đó, có thể cần điều chỉnh liều và theo dõi sát sao bệnh nhân trong giai đoạn này.
• Cần thận trọng khi dùng Clozapine cho bệnh nhân có nguy cơ táo bón, tắc ruột, phì đại lành tính tuyến tiền liệt hoặc glaucoma góc hẹp.
• Thận trọng khi sử dụng Clozapine cho bệnh nhân có tiền sử động kinh, chấn thương đầu hoặc đang dùng các thuốc có khả năng làm giảm ngưỡng động kinh, do có thể xảy ra co giật phụ thuộc liều trong quá trình điều trị bằng clozapine.
• Cần thận trọng khi sử dụng Clozapine cho bệnh nhân đái tháo đường hoặc có rối loạn chuyển hóa glucose.
• Thận trọng khi dùng Clozapine cho bệnh nhân có tiền sử bệnh gan; nên tránh sử dụng cho bệnh nhân có bệnh gan tiến triển hoặc suy gan, vì đã có báo cáo về suy giảm chức năng gan, bao gồm viêm gan, liên quan đến Clozapine.
• Do nguy cơ cao về tác dụng không mong muốn trên huyết học và khả năng xuất hiện co giật ở trẻ em không có tiền sử động kinh, cần thận trọng khi dùng Clozapine cho đối tượng này.
• Cần thận trọng khi sử dụng Clozapine cho người cao tuổi. Liều khởi đầu cần được điều chỉnh chính xác, bắt đầu với liều thấp nhất có thể.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Cần thận trọng khi dùng cho phụ nữ mang thai và tiến hành đánh giá kỹ lưỡng lợi ích-nguy cơ trước khi bắt đầu điều trị cho đối tượng này.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Nên tránh sử dụng Clozapine cho phụ nữ đang cho con bú; nếu việc điều trị cho người mẹ là bắt buộc, cần ngừng cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Do thuốc có thể gây an thần và làm giảm ngưỡng co giật, bệnh nhân nên tránh các hoạt động đòi hỏi sự tỉnh táo như lái xe hoặc vận hành máy móc, đặc biệt là trong những tuần đầu điều trị.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Các biểu hiện đã được ghi nhận khi dùng quá liều bao gồm: mất ý thức, ức chế hệ thần kinh trung ương, nhịp tim nhanh, huyết áp thấp, suy hô hấp, viêm phổi, tăng tiết nước bọt và thỉnh thoảng có các cơn động kinh.

Cách xử lý khi quá liều

• Phương pháp xử lý chủ yếu là điều trị các triệu chứng và cung cấp chăm sóc hỗ trợ, kèm theo việc giám sát chặt chẽ chức năng tim mạch và các dấu hiệu sinh tồn.
• Để loại bỏ thuốc còn lại trong đường tiêu hóa và ngăn chặn sự hấp thu thêm, có thể cho bệnh nhân uống than hoạt tính cùng với sorbitol.
• Cần theo dõi sát sao sự cân bằng điện giải và cân bằng acid-base của cơ thể.
• Physostigmine có thể được dùng nếu bệnh nhân có dấu hiệu ngộ độc kháng cholinergic nặng.
• Hiện tại, chưa có thuốc giải độc đặc hiệu nào cho Clozapine.
• Các kỹ thuật như lọc máu và thẩm phân phúc mạc có vai trò rất hạn chế trong việc xử lý ngộ độc cấp tính Clozapine.

Quên liều và xử trí

• Bạn nên uống liều đã quên ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời điểm đó đã gần với liều tiếp theo, hãy bỏ qua liều đã quên.
• Không được uống hai liều cùng một lúc để bù cho liều đã quên.
• Trong trường hợp bạn bỏ lỡ việc sử dụng Clozapine liên tục trong hơn 2 ngày, hãy tham khảo ý kiến bác sĩ trước khi tiếp tục dùng thuốc.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Clozapine

Drugs.com : https://www.drugs.com/clozapine.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/10290/smpc

Dược thư Quốc gia VIệt Nam 2015

Ngày cập nhật: 30/7/2021