Chlorambucil: Chỉ định, công dụng và những điều lưu ý

Chlorambucil là thuốc chống ung thư thuộc nhóm alkyl hóa, được chỉ định điều trị bệnh bạch cầu lymphocytic mạn tính, u lympho không Hodgkin ác tính và bệnh Hodgkin. Thuốc hoạt động bằng cách gây cản trở quá trình sao chép DNA và phiên mã RNA, làm gián đoạn tổng hợp axit nucleic. Chlorambucil cũng được sử dụng trong điều trị một số tình trạng không phải ung thư như hội chứng thận hư tái phát nhiều lần và viêm màng bồ đào vô căn dai dẳng.

Tổng quan về Chlorambucil

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Chlorambucil (Chlorambucil)

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư, nhóm alkyl hóa, dẫn chất mù tạc nitrogen (nitrogen mustard)

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén hoặc viên bao đường: 2mg

Chỉ định Chlorambucil

• Thuốc được chỉ định trong điều trị bệnh bạch cầu lymphocytic mạn tính.
• Áp dụng cho u lympho không Hodgkin ác tính và bệnh Hodgkin.
• Dùng cho bệnh macroglobulin huyết Waldenström và một số tình trạng không phải ung thư như hội chứng thận hư tái phát nhiều lần, phụ thuộc hoặc kháng corticosteroid.
• Hơn nữa, chlorambucil còn được chỉ định trong điều trị viêm màng bồ đào vô căn dai dẳng, hội chứng Behçet, thiếu máu tán huyết tự miễn do kháng thể lạnh, lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp mạn tính nặng không đáp ứng với các liệu pháp chuẩn, và viêm mạch máu kèm viêm khớp dạng thấp.
• Thuốc cũng được áp dụng trong điều trị u sùi dạng nấm.

Dược lực học

• Chlorambucil hoạt động như một tác nhân alkyl hóa, gây cản trở quá trình sao chép DNA và phiên mã RNA, từ đó làm gián đoạn tổng hợp axit nucleic.
• Cơ chế tác dụng của thuốc không phụ thuộc vào pha của chu kỳ tế bào và còn có khả năng gây độc cho cả những tế bào không tăng sinh.
• Chất chuyển hóa chính của Chlorambucil, được gọi là acid phenylacetic mù tạt nitrogen, cũng là một hợp chất alkyl hóa nhị chức, thể hiện hoạt tính chống ung thư gần tương đương với Chlorambucil trên một số dòng tế bào ung thư ở người. Vì vậy, chất chuyển hóa này có thể đóng góp vào hiệu quả chống ung thư của Chlorambucil trong cơ thể sống (in vivo).
• Ngoài ra, Chlorambucil còn sở hữu một số tác dụng ức chế miễn dịch, chủ yếu thông qua việc kìm hãm các tế bào lympho.
• Trong số các dẫn chất mù tạt nitrogen hiện có, thuốc này được ghi nhận là có tác dụng chậm nhất và độc tính thấp nhất.

Dược động học

Hấp thu

• Sau khi uống, chlorambucil được cơ thể hấp thụ nhanh chóng và gần như hoàn toàn qua hệ tiêu hóa.
• Nồng độ tối đa của chlorambucil trong huyết tương xuất hiện khoảng 1 giờ sau khi dùng đường uống, trong khi đó, chất chuyển hóa chính là acid phenylacetic mù tạt nitrogen đạt nồng độ đỉnh từ 2 đến 4 giờ sau đó. Tại thời điểm này, nồng độ của chất chuyển hóa này thường vượt quá nồng độ của chlorambucil khoảng 45%.
• Chlorambucil có sinh khả dụng từ 70% đến 80%; tuy nhiên, khi dùng chung với thức ăn, tỷ lệ này giảm đáng kể xuống còn 10% đến 20%.

Phân bố

• Thể tích phân bố của chlorambucil được ước tính trong khoảng từ 0,14 đến 0,24 lít/kg.
• Cả chlorambucil và chất chuyển hóa của nó đều có khả năng gắn kết mạnh mẽ với protein trong huyết tương và các mô. Đặc biệt, trong huyết tương, sự gắn kết với protein (chủ yếu là albumin) lên tới 99%.
• Mặc dù chlorambucil có thể đi qua hàng rào nhau thai, nhưng hiện tại vẫn chưa có thông tin xác định liệu thuốc có bài tiết vào sữa mẹ hay không.

Chuyển hóa

• Quá trình chuyển hóa của thuốc diễn ra chủ yếu tại gan.
• Cả chlorambucil và acid phenylacetic mù tạt nitrogen đều trải qua quá trình hydroxyl hóa, tạo thành các dẫn chất monohydroxy và dihydroxy.

Thải trừ

• Thời gian bán thải của chlorambucil là 1,5 giờ, trong khi đó, chất chuyển hóa acid phenylacetic có thời gian bán thải là 2,5 giờ.
• Chlorambucil được loại bỏ khỏi cơ thể qua đường tiểu, phần lớn dưới dạng các chất chuyển hóa (chiếm từ 15% đến 60%), trong khi chỉ khoảng 1% được tìm thấy dưới dạng chlorambucil và acid phenylacetic không đổi.

Tương tác thuốc Chlorambucil

Tương tác thuốc

• Khi dùng cùng lúc với chlorambucil, natalizumab và các vắc xin sống có thể bị tăng cường tác dụng cùng với nguy cơ độc tính.
• Ngược lại, hiệu quả của các vắc xin bất hoạt có thể bị giảm khi sử dụng đồng thời với chlorambucil.
• Trastuzumab đã được ghi nhận có khả năng làm tăng hiệu lực của chlorambucil.
• Trong khi đó, các chế phẩm từ chi Echinacea lại có thể làm giảm tác dụng điều trị của chlorambucil.
• Đối với thực phẩm, bệnh nhân cần tránh dùng chlorambucil chung với thức ăn có tính acid, hoặc các loại đồ ăn nóng và cay.

Chống chỉ định thuốc Chlorambucil

Chống chỉ định

• Chống chỉ định sử dụng chlorambucil ở những người có tình trạng suy tủy xương nghiêm trọng hoặc mắc bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin.
• Không nên dùng thuốc cho các cá nhân đã biết mẫn cảm với chlorambucil hoặc có phản ứng mẫn cảm chéo với bất kỳ thuốc alkyl hóa nào khác.
• Bệnh nhân từng không đạt được hiệu quả điều trị khi dùng chlorambucil trước đây cũng thuộc nhóm chống chỉ định.

Liều lượng & cách dùng Chlorambucil

Người lớn

• Để dùng Chlorambucil hàng ngày, bệnh nhân nên uống thuốc lúc đói, tức là tối thiểu 1 giờ trước khi ăn hoặc 3 giờ sau khi ăn.

Liều dùng thông thường:

• Liều khởi đầu hoặc dùng cho các liệu trình điều trị ngắn thường là 0,1 – 0,2 mg/kg/ngày, uống một lần mỗi ngày trong khoảng thời gian từ 3 đến 6 tuần, với liều phổ biến là 4 – 10 mg/ngày; hoặc có thể sử dụng 3 – 6 mg/m2/ngày.
• Trong trường hợp Chlorambucil được sử dụng liên tục trong 4 tuần, hoặc sau khi trải qua xạ trị, hoặc sau khi dùng các loại thuốc có khả năng gây suy tủy, hoặc nếu bệnh nhân đã có tình trạng giảm số lượng bạch cầu và tiểu cầu do bệnh tủy xương trước khi bắt đầu điều trị, liều dùng không được vượt quá 0,1 mg/kg/ngày.
• Các liều tiếp theo cần được điều chỉnh dựa trên kết quả xét nghiệm huyết đồ, nếu thấy cần thiết.
• Các liệu pháp điều trị ngắn hạn được đánh giá là an toàn hơn so với liệu pháp duy trì liên tục, mặc dù cả hai phương pháp đều cho thấy hiệu quả.
• Việc điều trị thường được thực hiện theo từng đợt, sau đó có giai đoạn nghỉ.
• Trường hợp cần điều trị duy trì, liều dùng phải được giữ ở mức thấp, khoảng 0,03 mg/kg/ngày và không được vượt quá 0,1 mg/kg/ngày, thông thường là 2 – 4 mg/ngày cho người lớn.
• Để hạn chế các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, bệnh nhân nên uống thuốc vào buổi tối trước khi ngủ và có thể dùng kèm thuốc chống nôn.

Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho:

• Đối với bệnh bạch cầu mạn dòng lympho, liều khuyến nghị là 0,1 mg/kg/ngày, áp dụng theo cách dùng đã nêu.
• Một phương án khác là dùng liều mỗi 2 tuần một lần: bắt đầu với 0,4 mg/kg. Cứ sau 2 tuần, tăng liều thêm 0,1 mg/kg cho đến khi đạt được đáp ứng mong muốn hoặc xuất hiện dấu hiệu suy tủy. Sau đó, điều chỉnh liều để duy trì tình trạng suy tủy ở mức độ nhẹ.
• Mỗi khi sử dụng Chlorambucil, nên kết hợp dùng Prednisone với liều 80 mg/ngày liên tục trong 5 ngày.
• Đã có báo cáo về việc sử dụng Chlorambucil với liều lên tới 130 mg/lần.
• Nhiều chuyên gia y tế lựa chọn phác đồ dùng thuốc mỗi 4 tuần một lần: bắt đầu với liều 0,4 mg/kg. Sau mỗi 4 tuần, liều được tăng thêm 0,2 mg/kg cho đến khi đạt được hiệu quả hoặc có dấu hiệu suy tủy. Sau đó, liều được điều chỉnh để duy trì suy tủy ở mức độ nhẹ.
• Trong mỗi đợt dùng Chlorambucil, Prednisone được kết hợp với liều khởi đầu 0,8 mg/kg/ngày. Sau mỗi 3 – 5 ngày, giảm liều Prednisone 0,2 mg/kg/ngày cho đến khi đạt 0,2 mg/kg/ngày, sau đó ngừng Prednisone trong đợt điều trị đó.
• Kể từ liều Chlorambucil thứ ba trở đi, Prednisone được dùng với liều 0,5 – 0,8 mg/kg/ngày trong 7 ngày.
• Có những trường hợp đã sử dụng Chlorambucil với liều lên đến 1,5 – 2 mg/kg/ngày.
• Liệu trình điều trị kéo dài từ 3 đến 12 tháng cho đến khi đạt được đáp ứng tối ưu. Nếu bệnh thuyên giảm hoàn toàn sau 12 tháng, nên ngừng thuốc và tái sử dụng nếu bệnh tái phát; trường hợp bệnh chỉ giảm một phần sau 12 tháng, có thể cân nhắc tiếp tục điều trị hoặc chuyển sang phác đồ khác tùy theo đánh giá lâm sàng.
• Việc điều trị bằng Chlorambucil thường được khởi đầu khi bệnh nhân có biểu hiện triệu chứng hoặc khi có dấu hiệu suy giảm chức năng tủy xương (không phải suy tủy xương thực sự). Tiếp tục điều trị cho đến khi tổng số lượng bạch cầu giảm còn 10.000 mỗi µL.
• Những bệnh nhân có bằng chứng suy tủy xương cần được điều trị bằng prednisolone trước tiên và phải có dấu hiệu tái tạo tủy trước khi bắt đầu dùng chlorambucil.

U lympho ác tính không Hodgkin và bệnh Hodgkin:

• Có thể áp dụng liều dùng thông thường cho các trường hợp này.
• Cụ thể, bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin chỉ cần dùng liều 0,1 mg/kg/ngày; trong khi đó, bệnh nhân mắc bệnh Hodgkin nên dùng liều 0,2 mg/kg/ngày.
• Một lựa chọn khác là dùng liều mỗi 2 tuần một lần: bắt đầu với 0,4 mg/kg. Sau mỗi 2 tuần, tăng liều thêm 0,1 mg/kg cho đến khi đạt được hiệu quả mong muốn hoặc xuất hiện dấu hiệu suy tủy, sau đó điều chỉnh liều để duy trì suy tủy ở mức độ nhẹ.
• Thời gian điều trị kéo dài từ 6 đến 12 tháng. Nếu bệnh thuyên giảm hoàn toàn, nên ngừng điều trị và tái sử dụng thuốc khi bệnh tái phát.

Bệnh macroglobulin huyết:

• Liều dùng là 2 – 10 mg/ngày, liên tục trong thời gian lên đến 9 năm.
• Một phác đồ khác có thể áp dụng là mỗi đợt kéo dài 10 ngày, với liều 8 mg/m2 mỗi ngày kết hợp Prednisone 30 mg/m2, lặp lại mỗi 6 – 8 tuần một đợt. Nếu bệnh nhân đáp ứng tốt, nên ngừng thuốc sau 18 tháng và điều trị lại nếu bệnh tái phát.

Các bệnh khác không thuộc bệnh ung thư:

• Đối với việc điều trị viêm màng mạch nho và các tình trạng liên quan như hội chứng Behcet, liều khuyến nghị là 0,1 – 0,2 mg/kg/ngày (tương đương 6 – 12 mg/ngày cho người lớn), và thường kéo dài tối thiểu 1 năm.

Trẻ em

Liều dùng thông thường:

• Liều dùng thông thường là 0,1 – 0,2 mg/kg/ngày hoặc 4,5 mg/m2, uống một lần mỗi ngày.

Hội chứng thận hư:

• Đối với hội chứng thận hư, liều khuyến nghị là 0,1 – 0,2 mg/kg/ngày kết hợp với Prednisone, dùng trong 8 – 12 tuần. Một số bệnh nhân có thể cần thêm một đợt điều trị bổ sung.

• Tổng liều tối đa của Chlorambucil được khuyến cáo cho một liệu trình điều trị là 8 – 14 mg/kg.

Đối tượng khác

• Cần thận trọng khi sử dụng thuốc cho bệnh nhân có chức năng thận hoặc gan bị suy giảm.
• Đối với người cao tuổi, nên khởi đầu điều trị với mức liều thấp nhất thường dùng cho người lớn.

Tác dụng phụ của Chlorambucil

Thường gặp

• Thiếu máu, bệnh bạch cầu thứ phát, giảm số lượng bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm tế bào lympho, và giảm bạch cầu trung tính.
• Suy tủy xương không thể phục hồi và ức chế hoạt động của tủy xương.
• Buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, cùng với viêm loét miệng có thể xảy ra do tiếp xúc trực tiếp với thuốc.

Ít gặp

• Các triệu chứng thần kinh như run rẩy, co giật rung giật cơ, trạng thái lú lẫn, kích động, mất điều hòa vận động, ảo giác và liệt mềm.
• Phản ứng dị ứng, nổi mề đay, và phù mạch.
• Xơ hóa phổi, viêm phổi kẽ, độc tính trên gan, vàng da, và viêm bàng quang.
• Gây hại cho nhiễm sắc tử và nhiễm sắc thể; tổn thương cơ quan sinh sản bao gồm mất tinh trùng, vô kinh dẫn đến vô sinh; đồng thời có khả năng gây đột biến gen và quái thai.

Hiếm gặp

• Các cơn động kinh, có thể là cục bộ hoặc toàn thân; sốt; và viêm dây thần kinh ngoại biên.
• Phát ban da, hồng ban đa dạng, hoại tử biểu mô, và hội chứng Stevens-Johnson.
• Phát triển ung thư thứ phát, trong đó bệnh bạch cầu là phổ biến nhất; giảm thị lực và tình trạng teo mắt.
• Vô kinh, vô sinh, và hội chứng tiết hormone chống bài niệu (ADH) không phù hợp.

Không xác định tần suất

• Sốt do nguyên nhân thuốc và bệnh lý thần kinh ngoại biên.

Lưu ý khi dùng Chlorambucil

Lưu ý chung

• Bệnh nhân cần được thông báo rõ ràng về nguy cơ tiềm ẩn của nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng khi sử dụng thuốc. Do đó, việc tự ý dùng Chlorambucil là không được phép, và phải tuân thủ nghiêm ngặt chỉ định của bác sĩ điều trị.
• Tác dụng độc hại phổ biến và nghiêm trọng nhất của Chlorambucil là ức chế tủy xương, dẫn đến giảm các loại tế bào máu. Cụ thể, giảm bạch cầu làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn, còn giảm tiểu cầu gây ra xuất huyết.
• Đối với những bệnh nhân chưa đáp ứng với liệu pháp Chlorambucil trước đó, có thể xem xét phối hợp liều thông thường của thuốc với một liều xạ trị thấp, được chiếu vào một khu vực riêng biệt không gần tủy xương.
• Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng Chlorambucil cho trẻ em mắc hội chứng thận hư, bệnh nhân dùng liều cao, và những người có tiền sử co giật, vì những đối tượng này có nguy cơ cao bị co giật.
• Do tính chất dễ gây kích ứng, Chlorambucil cần được tránh tiếp xúc trực tiếp với da và niêm mạc. Ngoài ra, nước tiểu của bệnh nhân trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc cũng có thể gây kích ứng da nếu dính vào quần áo.
• Người cao tuổi có nguy cơ gia tăng độc tính liên quan đến suy giảm miễn dịch.
• Ở người cao tuổi, các triệu chứng điển hình của nhiễm trùng có thể không xuất hiện; thay vào đó, các dấu hiệu như hôn mê và lú lẫn thường là biểu hiện phổ biến hơn của tình trạng nhiễm trùng.
• Bệnh nhân xuất hiện phát ban trong quá trình điều trị bằng chlorambucil cần được xem xét kỹ lưỡng về việc tiếp tục sử dụng thuốc, do đã có các báo cáo về Hội chứng Stevens-Johnson liên quan đến thuốc này.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Chlorambucil có khả năng gây tổn hại và dị tật cho thai nhi, do đó chống chỉ định sử dụng ở phụ nữ có thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Mặc dù chưa có thông tin chính xác về việc chlorambucil có bài tiết vào sữa mẹ hay không, nhưng vì nguy cơ gây độc nghiêm trọng cho trẻ, người mẹ bắt buộc phải ngừng cho con bú nếu cần điều trị bằng thuốc này.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Chưa có báo cáo về ảnh hưởng của thuốc đối với khả năng lái xe hay vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quên liều Chlorambucil và xử trí

• Nếu bệnh nhân bỏ lỡ một liều Chlorambucil, cần thông báo ngay cho bác sĩ phụ trách.
• Tuyệt đối không tự ý dùng bù liều, đặc biệt không được sử dụng gấp đôi liều đã quên.

Quá liều và độc tính

• Nhiễm độc thuốc có thể gây ra các biểu hiện thần kinh như kích động, mất điều hòa vận động, thậm chí dẫn đến co giật và hôn mê; tuy nhiên, ở trẻ em, các di chứng tổn thương thần kinh thường không rõ ràng.
• Một trường hợp người trưởng thành đã dùng tổng liều 280 mg trong khoảng thời gian 5 ngày mà không có triệu chứng nghiêm trọng nào, ngoại trừ tình trạng giảm số lượng tế bào máu ở mức độ nhẹ, và đã hồi phục hoàn toàn sau 30 ngày.
• Các xét nghiệm cho thấy sự suy giảm đáng kể các loại tế bào máu khi quá liều.

Cách xử lý khi quá liều Chlorambucil

• Hiện tại, không có thuốc giải độc đặc hiệu nào cho việc quá liều Chlorambucil.
• Việc xử trí cần tập trung vào các biện pháp cấp cứu và hỗ trợ tổng quát.
• Đối với bệnh nhân mới uống thuốc và vẫn còn tỉnh táo hoàn toàn, nên xem xét gây nôn.
• Trong trường hợp bệnh nhân hôn mê hoặc có các cơn động kinh, có thể thực hiện rửa dạ dày.
• Sau khi gây nôn hoặc rửa dạ dày, việc sử dụng than hoạt tính có thể được cân nhắc.
• Cần thực hiện xét nghiệm huyết đồ tối thiểu 3 lần mỗi tuần cho đến khi các dấu hiệu suy tủy xương được cải thiện, đồng thời xử lý kịp thời các triệu chứng phát sinh.
• Truyền máu hoặc các thành phần máu nếu tình trạng lâm sàng của bệnh nhân yêu cầu.

Nguồn tham khảo

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/chlorambucil.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4656

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015