9 
Bortezomib là thuốc chống ung thư, hoạt động như một chất ức chế proteasome, được chỉ định điều trị cho bệnh nhân mắc đa u tủy tiến triển và u lympho tế bào vỏ. Thuốc này được sử dụng qua đường tiêm tĩnh mạch, với liều dùng và cách dùng tùy thuộc vào tình trạng bệnh và đối tượng bệnh nhân. Bortezomib có thể gây ra các tác dụng phụ như nhiễm trùng, giảm số lượng tế bào máu, và rối loạn thần kinh.
Tổng quan về Bortezomib
Tên thuốc gốc (Hoạt chất)
- Bortezomib.
Loại thuốc
- Thuốc chống ung thư.
Dạng thuốc và hàm lượng
- Bột pha dung dịch tiêm: 1 mg; 2,5 mg; 3,5 mg.
Chỉ định Bortezomib
- Bortezomib, dùng đơn độc hoặc kết hợp với doxorubicin liposom pegylat hóa hay dexamethasone, được chỉ định điều trị cho bệnh nhân người lớn mắc đa u tủy tiến triển đã trải qua ít nhất 1 liệu pháp điều trị trước đó và đã thực hiện hoặc không phù hợp để ghép tế bào gốc tạo máu.
- Khi phối hợp với melphalan và prednisone, Bortezomib được chỉ định cho bệnh nhân người lớn mắc đa u tủy mới được chẩn đoán nhưng không đủ điều kiện để điều trị hóa chất liều cao kèm ghép tế bào gốc tạo máu.
- Bortezomib, kết hợp với dexamethasone, hoặc với cả dexamethasone và thalidomide, được chỉ định làm liệu pháp tấn công cho bệnh nhân người lớn mắc đa u tủy chưa được điều trị trước đó và đủ điều kiện để điều trị hóa trị liều cao kèm ghép tế bào gốc tạo máu.
- Bortezomib kết hợp với rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin và prednisone được chỉ định điều trị cho bệnh nhân người lớn mắc bệnh u lympho tế bào vỏ chưa được điều trị trước đó và không phù hợp với phương pháp cấy ghép tế bào gốc tạo máu.
Dược lực học
- Bortezomib hoạt động như một chất ức chế proteasome.
- Thuốc được thiết kế đặc biệt để ngăn chặn hoạt tính giống chymotrypsin của phức hợp proteasome 26S trong các tế bào động vật có vú.
- Proteasome 26S là một phức hợp protein lớn có chức năng phân giải các protein đã được gắn ubiquitin.
- Con đường ubiquitin-proteasome đóng vai trò thiết yếu trong việc điều hòa nồng độ của các protein chuyên biệt, từ đó duy trì sự cân bằng nội môi trong tế bào.
- Việc ức chế proteasome 26S sẽ làm ngưng trệ quá trình phân hủy các protein mục tiêu, gây tác động lên nhiều chuỗi tín hiệu nội bào và cuối cùng kích hoạt sự chết của tế bào ung thư.
Dược động học
Hấp thu
- Sau khi tiêm tĩnh mạch cho 11 bệnh nhân mắc đa u tủy có độ thanh thải creatinin trên 50 ml/phút, nồng độ bortezomib trung bình trong huyết tương sau liều đầu tiên là 57 ng/ml đối với liều 1,0 mg/m2 và 112 ng/ml đối với liều 1,3 mg/m2.
- Với các liều tiếp theo, nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) dao động từ 67 đến 106 ng/ml cho liều 1,0 mg/m2 và từ 89 đến 120 ng/ml cho liều 1,3 mg/m2.
Phân bố
- Thể tích phân phối trung bình của bortezomib ở bệnh nhân đa u tủy, khi dùng liều đơn hoặc liều lặp lại 1 mg/m2 hoặc 1,3 mg/m2, nằm trong khoảng 498 đến 1884 L/m2.
- Bortezomib phân tán rộng rãi vào hầu hết các mô trong cơ thể, ngoại trừ mô mỡ và mô não.
- Trong khoảng nồng độ từ 100 đến 1000 ng/mL, tỷ lệ liên kết của bortezomib với protein huyết tương người đạt khoảng 83%.
Chuyển hóa
- Các nghiên cứu thực hiện trong phòng thí nghiệm (in vitro), sử dụng microsome gan người và các isozyme cytochrome P450 biểu hiện cDNA của người, đã chỉ ra rằng bortezomib chủ yếu trải qua quá trình oxy hóa thông qua các enzyme cytochrome P450 bao gồm 3A4, 2C19 và 1A2.
- Con đường chuyển hóa chính là quá trình khử boron, tạo ra hai chất chuyển hóa đã được khử cacbon, sau đó các chất này tiếp tục được hydroxyl hóa thành nhiều chất chuyển hóa khác.
- Các chất chuyển hóa bortezomib đã được khử boron không thể ức chế proteasome 26S.
Thải trừ
- Bortezomib được đào thải khỏi cơ thể qua cả hai con đường: thận và gan.
- Khi sử dụng chế độ đa liều với liều 1 mg/m2, thời gian bán thải trung bình của bortezomib dao động từ 40 đến 193 giờ.
Tương tác thuốc Bortezomib
Tương tác với các thuốc khác
- Khi sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế mạnh enzym CYP3A4, chẳng hạn như ketoconazole hoặc ritonavir, nồng độ bortezomib trong cơ thể (được biểu thị qua AUC trung bình) có xu hướng tăng lên, điều này có thể dẫn đến việc tăng cường tác dụng của bortezomib.
- Ngược lại, việc dùng chung bortezomib với các chất cảm ứng mạnh enzym CYP3A4 như rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, hoặc St. John's Wort, có thể làm giảm đáng kể nồng độ bortezomib trong máu (AUC trung bình), từ đó làm suy yếu hiệu quả điều trị của thuốc này.
- Đối với bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường đang được điều trị bằng bortezomib, việc theo dõi sát sao mức đường huyết là cần thiết, đồng thời có thể phải điều chỉnh liều lượng các thuốc điều trị tiểu đường.
Tương tác với thực phẩm
- Nên tránh sử dụng thảo dược St. John's Wort do khả năng kích thích chuyển hóa qua CYP3A4, điều này có thể dẫn đến giảm nồng độ bortezomib trong huyết thanh.
- Cần thận trọng khi dùng các sản phẩm từ bưởi chùm, vì bưởi chùm có thể ức chế hoạt động của CYP3A4, từ đó làm tăng nồng độ bortezomib trong huyết thanh.
- Khuyến cáo hạn chế tiêu thụ thực phẩm và các chất bổ sung chứa nhiều flavonoid, bao gồm rau xanh, trái cây và trà xanh, vì chúng có thể ảnh hưởng tiêu cực đến hiệu quả điều trị của bortezomib.
- Tương tự, nên hạn chế các loại thực phẩm và chất bổ sung giàu vitamin C, chẳng hạn như trái cây và đồ uống có múi, vì chúng cũng có khả năng cản trở tác dụng điều trị của thuốc này.
Chống chỉ định thuốc Bortezomib
- Không được dùng cho bệnh nhân có phản ứng quá mẫn với hoạt chất bortezomib, boron, hoặc bất kỳ tá dược nào có trong công thức.
- Chống chỉ định ở những người mắc bệnh phổi thâm nhiễm lan tỏa cấp tính hoặc bệnh màng ngoài tim thâm nhiễm lan tỏa cấp tính.
- Thuốc này không được phép sử dụng qua đường tiêm trong da.
Liều lượng & cách dùng Bortezomib
Người lớn
- Thuốc được sử dụng qua đường tiêm tĩnh mạch.
Liều dùng để điều trị đa u tuỷ tiến triển (bệnh nhân đã được điều trị ít nhất một lần trước đó)
- Đơn trị liệu / Điều trị kết hợp với doxorubicin liposom pegylat hóa / Kết hợp với dexamethasone: Liều khuyến nghị là 1,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, dùng hai lần mỗi tuần trong hai tuần, cụ thể vào các ngày 1, 4, 8 và 11. Toàn bộ giai đoạn 21 ngày này được tính là một chu kỳ điều trị (tức là 3 tuần). Các liều bortezomib liên tiếp phải cách nhau tối thiểu 72 giờ.
Liều dùng cho bệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đây không đủ điều kiện để ghép tế bào gốc tạo máu
- Điều trị kết hợp với melphalan và prednisone:
- Một chu kỳ điều trị được xác định là khoảng thời gian 6 tuần.
- Trong các chu kỳ 1 đến 4, bortezomib được dùng hai lần mỗi tuần vào các ngày 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 và 32.
- Từ chu kỳ 5 đến 9, bortezomib được dùng một lần mỗi tuần vào các ngày 1, 8, 22 và 29.
- Cần đảm bảo các liều bortezomib kế tiếp cách nhau ít nhất 72 giờ.
- Cả melphalan và prednisone nên được uống vào các ngày 1, 2, 3 và 4 của tuần đầu tiên trong mỗi chu kỳ điều trị bằng bortezomib.
Liều dùng cho các bệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đó, đủ điều kiện để ghép tế bào gốc tạo máu (điều trị tấn công)
- Kết hợp với dexamethasone: Liều khuyến nghị là 1,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, dùng hai lần mỗi tuần trong hai tuần, cụ thể vào các ngày 1, 4, 8 và 11. Một chu kỳ điều trị được định nghĩa là khoảng thời gian 21 ngày (3 tuần). Các liều bortezomib tiếp theo phải cách nhau tối thiểu 72 giờ.
- Điều trị kết hợp với dexamethasone và thalidomide: Liều khuyến nghị là 1,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, dùng hai lần mỗi tuần trong hai tuần, vào các ngày 1, 4, 8 và 11. Một chu kỳ điều trị được xác định là 28 ngày (4 tuần). Các liều bortezomib tiếp theo cần được dùng cách nhau ít nhất 72 giờ.
Liều dùng cho những bệnh nhân bị u lympho tế bào vỏ chưa được điều trị trước đó
- Điều trị kết hợp với rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin và prednisone (BR-CAP): Liều bortezomib được khuyến nghị là 1,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, dùng hai lần mỗi tuần trong hai tuần, vào các ngày 1, 4, 8 và 11. Sau đó là giai đoạn nghỉ 10 ngày (từ ngày 12 đến ngày 21). Toàn bộ khoảng thời gian 3 tuần này được tính là một chu kỳ điều trị. Các liều bortezomib liên tiếp phải được tiêm cách nhau tối thiểu 72 giờ.
Trẻ em
- Hiệu quả và độ an toàn của bortezomib đối với bệnh nhân dưới 18 tuổi vẫn chưa được thiết lập.
Đối tượng khác
- Người lớn tuổi: Không có khuyến nghị cụ thể về việc điều chỉnh liều cho bệnh nhân cao tuổi.
- Suy gan: Người bệnh suy gan ở mức độ nhẹ không yêu cầu điều chỉnh liều. Đối với bệnh nhân suy gan mức độ trung bình hoặc nặng, cần khởi đầu với liều 0,7 mg/m2 mỗi lần tiêm trong chu kỳ điều trị đầu tiên. Sau đó, liều có thể được tăng lên 1,0 mg/m2 hoặc cân nhắc giảm xuống 0,5 mg/m2, tùy thuộc vào khả năng dung nạp của bệnh nhân.
- Suy thận: Không cần thiết phải điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận ở mức độ nhẹ đến trung bình. Tuy nhiên, chưa có thông tin rõ ràng về ảnh hưởng của suy thận nặng hoặc tình trạng đang thẩm phân đến dược động học của bortezomib.
Tác dụng phụ của Bortezomib
Thường gặp
- Nhiễm Herpes zoster, viêm phổi, nhiễm nấm.
- Giảm số lượng tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, tình trạng thiếu máu.
- Giảm cảm giác thèm ăn.
- Mất nước, nồng độ kali máu thấp, nồng độ natri máu thấp, đường huyết không ổn định, nồng độ canxi máu thấp, các bất thường về enzyme.
- Rối loạn lo âu, khó ngủ, đau dây thần kinh, bệnh lý thần kinh vận động, ngất xỉu, cảm giác chóng mặt, rối loạn thần kinh tọa, hôn mê, đau đầu.
Ít gặp
- Các loại nhiễm trùng, nhiễm khuẩn, nhiễm vi rút, nhiễm trùng huyết, viêm phế quản phổi, nhiễm vi rút Herpes, viêm não màng não, tình trạng vi khuẩn huyết (kể cả tụ cầu), cúm, viêm mô tế bào.
- Rối loạn quá trình đông máu, sưng hạch bạch huyết, thiếu máu tán huyết.
- Phù mạch, phản ứng quá mẫn.
- Hội chứng Cushing, cường chức năng tuyến giáp.
- Hội chứng ly giải khối u.
- Nồng độ phospho máu thấp, nồng độ kali máu cao, nồng độ canxi máu cao, nồng độ natri máu cao, acid uric máu bất thường, bệnh đái tháo đường, giữ nước trong cơ thể, rối loạn tâm thần, ảo giác, tình trạng lú lẫn, cảm giác bồn chồn.
Hiếm gặp
- Viêm màng não (bao gồm viêm màng não do vi khuẩn), nhiễm vi rút Epstein-Barr, Herpes sinh dục, viêm amidan, viêm cơ ức đòn chũm, hội chứng mệt mỏi sau nhiễm vi rút.
- Ung thư tế bào ác tính, bệnh bạch cầu đa nhân, ung thư biểu mô tế bào thận.
- Đông máu nội mạch lan tỏa, số lượng tiểu cầu tăng cao, rối loạn tiểu cầu không xác định khác (NOS), ban xuất huyết giảm tiểu cầu, xuất huyết nội tạng, thâm nhiễm tế bào bạch huyết, bệnh vi huyết khối (bao gồm ban xuất huyết giảm tiểu cầu).
- Sốc phản vệ.
- Suy chức năng tuyến giáp.
- Nồng độ magnesi máu cao, nhiễm toan, mất cân bằng điện giải, nồng độ clorua máu giảm hoặc tăng, giảm thể tích máu, nồng độ phospho máu cao, rối loạn chuyển hóa, thiếu vitamin B phức hợp, thiếu vitamin B12, bệnh gút, tăng cảm giác thèm ăn, không dung nạp rượu.
- Ý định tự sát, trạng thái mê sảng, giảm ham muốn tình dục.
Lưu ý khi dùng Bortezomib
Lưu ý chung
- Bệnh nhân đang dùng bortezomib cần được theo dõi sát sao các biểu hiện như tê, đau, hoặc cảm giác bỏng rát ở bàn chân hoặc bàn tay, cùng với các dấu hiệu khác của bệnh thần kinh ngoại vi, vì tình trạng này có thể trở nên nghiêm trọng hơn (bao gồm cả mức độ ≥ 3).
- Cần thận trọng khi sử dụng bortezomib cho bệnh nhân có tiền sử ngất, đang dùng thuốc hạ huyết áp hoặc bị mất nước, do có thể làm tăng nguy cơ hạ huyết áp.
- Trong quá trình điều trị bằng bortezomib, đã có báo cáo về sự xuất hiện cấp tính hoặc đợt cấp của suy tim sung huyết, cũng như khởi phát mới của tình trạng giảm phân suất tống máu thất trái, ngay cả ở những bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ.
- Hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) và các bệnh phổi thâm nhiễm lan tỏa cấp tính không rõ nguyên nhân (như viêm phổi, viêm phổi kẽ, thâm nhiễm phổi) đã được ghi nhận ở những bệnh nhân dùng bortezomib.
- Hội chứng rối loạn tuần hoàn não sau có khả năng hồi phục (PRES), trước đây còn được gọi là Hội chứng bệnh não chất trắng tuần hoàn sau có khả năng hồi phục (RPLS), đã xảy ra ở những bệnh nhân sử dụng bortezomib.
Lưu ý với phụ nữ có thai
- Hiện chưa có dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng bortezomib ở phụ nữ mang thai.
- Khả năng gây quái thai của bortezomib chưa được nghiên cứu đầy đủ.
- Bortezomib không nên được dùng trong thai kỳ, trừ khi tình trạng lâm sàng của người phụ nữ đòi hỏi phải điều trị bằng thuốc này.
- Nếu bortezomib được sử dụng trong thai kỳ, hoặc nếu bệnh nhân mang thai trong khi đang dùng thuốc, cần thông báo cho bệnh nhân về những rủi ro tiềm ẩn đối với thai nhi.
Lưu ý với phụ nữ cho con bú
- Hiện chưa rõ liệu bortezomib có bài tiết vào sữa mẹ hay không.
- Do có nguy cơ gây ra các phản ứng có hại nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh bú mẹ, việc cho con bú nên được ngừng lại trong suốt thời gian điều trị bằng bortezomib.
Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc
- Bortezomib có thể gây ảnh hưởng ở mức độ trung bình đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.
- Các tác dụng phụ của bortezomib có thể bao gồm mệt mỏi, chóng mặt, ngất xỉu, hạ huyết áp tư thế hoặc nhìn mờ.
- Do đó, bệnh nhân cần hết sức thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc và nên được khuyến cáo không nên thực hiện các hoạt động này nếu gặp phải các triệu chứng trên.
Quá liều và cách xử lý
Quá liều Bortezomib và phương pháp xử trí
Quá liều và độc tính
- Ở bệnh nhân, việc sử dụng liều gấp đôi mức khuyến cáo của bortezomib đã được ghi nhận gây ra hạ huyết áp cấp tính có triệu chứng và tình trạng giảm tiểu cầu nghiêm trọng, dẫn đến tử vong.
Cách xử lý khi quá liều
- Hiện tại, không có thuốc giải độc đặc hiệu nào được biết đến cho các trường hợp quá liều bortezomib.
- Khi xảy ra quá liều, cần theo dõi sát sao các dấu hiệu sinh tồn của bệnh nhân và áp dụng các biện pháp chăm sóc hỗ trợ phù hợp nhằm duy trì huyết áp và nhiệt độ cơ thể ổn định.
Quên liều và xử trí
- Bệnh nhân nên tham khảo ý kiến của nhân viên y tế ngay lập tức nếu nghi ngờ đã bỏ lỡ một liều thuốc.
Nguồn tham khảo
Tên thuốc: Hyaluronidase
Go.drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB00188
Drugs.com: https://www.drugs.com/pro/bortezomib.html
EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/10551/smpc
Ngày cập nhật: 21/7/2021
Bài viết này có hữu ích không?
Có0Không0