Afatinib là gì? Công dụng và lưu ý trong điều trị ung thư phổi

Afatinib là thuốc ức chế tyrosine kinase bất thuận nghịch, tác động mạnh mẽ lên các thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì. Thuốc được chỉ định chuyên biệt để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến gen EGFR. Bằng cách ngăn chặn các tín hiệu tăng trưởng ác tính, Afatinib giúp kiểm soát khối u, kéo dài thời gian sống và cải thiện triệu chứng cho bệnh nhân. Tuy nhiên, việc sử dụng cần tuân thủ nghiêm ngặt chỉ định để quản lý tốt các tác dụng phụ.

Tổng quan về Afatinib

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Afatinib

Loại thuốc

• Afatinib là thuốc điều trị ung thư thuộc nhóm ức chế tyrosine kinase (TKI) bất thuận nghịch, tác động lên các thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR/HER1) và các thụ thể khác trong họ ErbB như HER2 và HER4. Nhờ khả năng gắn kết vĩnh viễn với các thụ thể này, Afatinib giúp ức chế mạnh mẽ và kéo dài tín hiệu tăng trưởng của tế bào ung thư. Thuốc thường được chỉ định trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến gen EGFR, giúp làm chậm tiến triển bệnh và cải thiện thời gian sống của bệnh nhân.

• Công thức hóa học của Afatinib

Dạng thuốc và hàm lượng

• Afatinib được bào chế dưới dạng viên nén bao phim dùng đường uống, với các hàm lượng phổ biến gồm 20 mg, 30 mg, 40 mg và 50 mg (tính theo Afatinib hoặc Afatinib dimaleate). Liều dùng cụ thể sẽ được bác sĩ điều chỉnh dựa trên tình trạng bệnh lý, đáp ứng của người bệnh và khả năng dung nạp thuốc.

Chỉ định Afatinib

• Afatinib được chỉ định cho người lớn mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ đã tiến triển tại chỗ hoặc di căn, đặc biệt là những trường hợp có đột biến ở thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR).
• Việc sử dụng thuốc này dành cho các bệnh nhân chưa từng tiếp nhận liệu pháp điều trị bằng thuốc ức chế EGFR tyrosine kinase (EGFR-TKI) trước đây.

Dược lực học

• Afatinib hoạt động như một chất ức chế có tính chọn lọc cao và không hồi phục đối với các thụ thể thuộc họ ErbB.
• Nó liên kết cộng hóa trị với các phức hợp dị hợp tử hoặc đồng hợp tử được hình thành từ các thành phần ErbB, bao gồm EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 và ErbB4, qua đó ngăn chặn sự truyền tín hiệu thông qua các homo- và heterodimer này, dẫn đến việc kìm hãm sự tăng trưởng và phân chia của tế bào ung thư.
• Từ góc độ dược lý, sự bất thường trong tín hiệu của hệ thống ErbB, có thể do đột biến, khuếch đại EGFR hoặc HER2, hay do tăng biểu hiện các ligand ErbB, đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển các đặc tính ác tính của nhiều loại ung thư.
• Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng sử dụng mô hình có sự rối loạn hoạt động của con đường ErbB, Afatinib khi dùng đơn độc đã chứng minh khả năng ức chế hiệu quả sự truyền tín hiệu của thụ thể ErbB, từ đó có thể ngăn chặn hoặc làm giảm kích thước khối u.
• Đặc biệt, các mô hình ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) mang đột biến L858R hoặc Del19 trên thụ thể EGFR cho thấy mức độ nhạy cảm cao với Afatinib.
• Hơn nữa, thuốc vẫn giữ vững hoạt tính chống khối u đáng kể trong các dòng tế bào NSCLC nuôi cấy in vitro và các mô hình khối u in vivo (dị ghép hoặc chuyển gen), ngay cả khi có mặt đột biến EGFR T790M — một yếu tố gây kháng thuốc đối với các chất ức chế EGFR có khả năng hồi phục như Erlotinib và Gefitinib.
• Tóm lại, Afatinib là một chất ức chế các thụ thể ErbB với độ chọn lọc cao.

Dược động học

Hấp thu

• Nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) của Afatinib thường xuất hiện từ 2 đến 5 giờ sau khi dùng thuốc bằng đường uống.
• Việc sử dụng thuốc cùng với một bữa ăn giàu chất béo dẫn đến sự sụt giảm khoảng 50% Cmax và 39% diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) so với việc dùng thuốc lúc đói.
• Phân tích dược động học từ các nghiên cứu lâm sàng trên quần thể bệnh nhân đã chỉ ra rằng, để tối ưu hóa khả năng hấp thu của Afatinib, bệnh nhân nên kiêng ăn ít nhất 3 giờ trước khi uống và 1 giờ sau khi uống thuốc.
• Thêm vào đó, sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của Afatinib đạt khoảng 92% khi so sánh với dung dịch uống.

Phân bố

• Afatinib thể hiện khả năng gắn kết với protein huyết tương ở mức cao, khoảng 95%, cho thấy phần lớn thuốc tồn tại dưới dạng liên kết trong hệ tuần hoàn.
• Thể tích phân bố biểu kiến (Vd) của Afatinib được ước tính vào khoảng 4500 lít, điều này cho thấy thuốc phân bố rộng khắp vào các mô cơ quan trong cơ thể.

Chuyển hóa

• Trong cơ thể sống (in vivo), các phản ứng chuyển hóa được xúc tác bởi enzym không đóng góp đáng kể vào quá trình biến đổi của Afatinib.
• Các chất chuyển hóa chính của thuốc chủ yếu là những sản phẩm tạo thành từ sự liên kết cộng hóa trị với protein.

Thải trừ

• Con đường thải trừ chính của Afatinib ở người là qua phân.
• Sau khi dùng một liều Afatinib dung dịch 15 mg, khoảng 85,4% liều đã được tìm thấy trong phân và 4,3% trong nước tiểu.
• Khoảng 88% tổng lượng thuốc được bài tiết ra khỏi cơ thể vẫn ở dạng nguyên vẹn (Afatinib chưa bị chuyển hóa).

Tương tác thuốc Afatinib

• Ảnh hưởng của các thuốc ức chế P-gp và BCRP đối với Afatinib: Afatinib là một cơ chất của các protein vận chuyển P-gp và BCRP. Việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế mạnh P-gp/BCRP, ví dụ như ritonavir, có thể làm tăng nồng độ và sinh khả dụng của Afatinib trong cơ thể. Do đó, cần đảm bảo khoảng cách dùng thuốc ít nhất 6 đến 12 giờ giữa Afatinib và các chất ức chế này.
• Ảnh hưởng của các thuốc cảm ứng P-gp đối với Afatinib: Các chất cảm ứng P-gp mạnh, bao gồm Rifampicin, Carbamazepine, Phenytoin, Phenobarbital hoặc thảo dược St. John’s wort (Hypericum perforatum), có khả năng làm giảm nồng độ Afatinib trong huyết tương. Điều này có thể dẫn đến việc giảm hiệu quả điều trị của thuốc.
• Tương tác với BCRP: Các nghiên cứu thực hiện trong phòng thí nghiệm (in vitro) đã chỉ ra rằng Afatinib vừa đóng vai trò là cơ chất vừa là chất ức chế của protein vận chuyển BCRP. Điều này có nghĩa là Afatinib có khả năng làm gia tăng sự hấp thu và sinh khả dụng của các cơ chất BCRP khác khi dùng đường uống.
• Ảnh hưởng của thức ăn đến Afatinib: Việc sử dụng Afatinib cùng với một bữa ăn có hàm lượng chất béo cao đã được chứng minh là làm giảm đáng kể nồng độ thuốc trong máu. Cụ thể, nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) giảm khoảng 50%, và diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) giảm khoảng 39%. Vì vậy, lời khuyên là không nên dùng Afatinib đồng thời với bữa ăn.

Chống chỉ định thuốc Afatinib

• Không được chỉ định Afatinib cho những bệnh nhân có tiền sử dị ứng hoặc quá mẫn cảm với hoạt chất này hay bất kỳ tá dược nào có trong thành phần của thuốc.

Liều lượng & cách dùng Afatinib

Liều dùng

Người lớn

• Liều khuyến cáo của dạng viên nén để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn là 40 mg, dùng một lần mỗi ngày qua đường uống.
• Liều lượng có thể được điều chỉnh tăng hoặc giảm tùy thuộc vào khả năng dung nạp của bệnh nhân và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ.
• Quá trình điều trị được tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc khi người bệnh không thể dung nạp thuốc được nữa.

Trẻ em

• Hiện tại, chưa có dữ liệu lâm sàng nào về tính an toàn và hiệu quả của Afatinib ở nhóm bệnh nhi.
• Do đó, việc sử dụng Afatinib cho trẻ em và thanh thiếu niên không được khuyến cáo.

Cách dùng

• Afatinib được dùng bằng đường uống.
• Thuốc nên được uống khi đói, cụ thể là ít nhất 1 giờ trước bữa ăn hoặc 2 giờ sau bữa ăn.
• Bệnh nhân cần nuốt nguyên viên thuốc cùng với một lượng nước thích hợp; tuyệt đối không nhai, nghiền nát hay bẻ viên thuốc.
• Nếu phát hiện viên thuốc bị nứt hoặc hư hỏng, không nên sử dụng.
• Trong trường hợp bệnh nhân gặp khó khăn khi nuốt viên nén, có thể hòa tan viên Afatinib trong khoảng 100 ml nước thường (không có ga).
• Không được sử dụng các loại dung môi khác để hòa tan.
• Đặt viên thuốc vào nước, khuấy nhẹ trong khoảng 15 phút cho đến khi viên phân rã thành các hạt nhỏ, sau đó uống ngay lập tức.
• Tiếp theo, tráng cốc với 100 ml nước sạch và uống hết phần nước này.
• Dung dịch đã pha cũng có thể được dùng qua ống thông dạ dày nếu cần thiết.

Tác dụng phụ của Afatinib

Thường gặp

• Các tác dụng phụ (ADR) thường được ghi nhận chủ yếu liên quan đến cơ chế ức chế thụ thể EGFR của Afatinib.
• Dưới đây là danh sách tổng hợp các tác dụng không mong muốn thường gặp:
• Tiêu chảy
• Viêm quanh móng
• Viêm miệng, viêm môi
• Buồn nôn, nôn
• Chảy máu cam
• Viêm bàng quang
• Phát ban, ngứa, khô da
• Mất nước, giảm kali
• Suy giảm chức năng thận/suy thận.
• Tiêu chảy là một tác dụng phụ phổ biến khi sử dụng Afatinib.

Ít gặp

• Một số tác dụng phụ ít gặp bao gồm:
• Viêm giác mạc
• Bệnh phổi mô kẽ
• Viêm tụy.

Hiếm gặp

• Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc.

Lưu ý khi dùng Afatinib

Lưu ý chung

• Bệnh nhân dùng Afatinib phải được giám sát cẩn thận trong suốt quá trình điều trị nhằm đảm bảo cả sự an toàn và hiệu quả.
• Việc theo dõi các biểu hiện hô hấp như ho, khó thở, hoặc sốt là cần thiết, do chúng có thể báo hiệu bệnh phổi kẽ (ILD). Đồng thời, cần kiểm tra định kỳ chức năng gan (ALT, AST, bilirubin) và nồng độ điện giải, đặc biệt trong trường hợp tiêu chảy nghiêm trọng, để ngăn ngừa rối loạn cân bằng điện giải.
• Bệnh nhân cũng nên tự kiểm tra da và móng thường xuyên để phát hiện sớm các vấn đề như phát ban, viêm quanh móng hoặc da khô.
• Giám sát các triệu chứng liên quan đến hệ tiêu hóa cũng đóng vai trò thiết yếu trong việc nhận diện sớm các biến chứng như thủng đường ruột.
• Việc sử dụng thuốc cần đặc biệt thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử mắc bệnh phổi, tiêu chảy kéo dài, hoặc suy chức năng gan, thận ở mức độ nặng.
• Bệnh nhân đang dùng Afatinib cần thông báo cho bác sĩ trước khi trải qua phẫu thuật lớn để nhận được lời khuyên và điều chỉnh kế hoạch điều trị thích hợp.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Chưa có nghiên cứu lâm sàng nào về Afatinib được tiến hành ở phụ nữ mang thai; tuy nhiên, các thử nghiệm trên động vật đã không cho thấy dấu hiệu dị tật bẩm sinh, kể cả khi dùng liều cao.
• Mặc dù vậy, dựa trên cơ chế hoạt động của thuốc và khả năng gây hại cho thai nhi chưa thể loại trừ, Afatinib không nên dùng cho phụ nữ có thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy Afatinib có thể được bài tiết vào sữa mẹ, điều này ngụ ý rủi ro tiềm tàng đối với trẻ sơ sinh bú mẹ.
• Do đó, các bà mẹ đang dùng Afatinib cần ngưng cho con bú trong suốt quá trình điều trị để bảo vệ sự an toàn cho trẻ.
• Bà mẹ đang cho con bú không nên sử dụng Afatinib nếu không có hướng dẫn từ bác sĩ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Chưa có báo cáo hoặc nghiên cứu nào được thực hiện để đánh giá ảnh hưởng của Afatinib lên khả năng điều khiển phương tiện giao thông hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Các biểu hiện khi dùng Afatinib quá liều thường là sự trầm trọng hơn của những tác dụng phụ đã được ghi nhận trước đó, bao gồm tiêu chảy nghiêm trọng, phát ban da, cùng với cảm giác buồn nôn hoặc nôn.

Cách xử lý khi quá liều

• Hiện tại, không có thuốc giải độc đặc hiệu nào đối với tình trạng quá liều Afatinib.
• Khi nghi ngờ sử dụng thuốc vượt quá liều, cần ngừng ngay Afatinib và bắt đầu các biện pháp điều trị hỗ trợ.
• Trong trường hợp có chỉ định, có thể áp dụng các phương pháp nhằm loại bỏ phần thuốc chưa được hấp thu, chẳng hạn như gây nôn hoặc rửa dạ dày.

Quên liều và xử trí

• Nếu bệnh nhân quên uống một liều Afatinib, hãy dùng ngay liều đó trong cùng ngày khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu khoảng thời gian đến liều tiếp theo còn dưới 8 giờ, hãy bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng thuốc theo lịch trình bình thường, không uống gấp đôi để bù liều.

Nguồn tham khảo

Afatinib: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Afatinib

Afatinib Dosage: https://www.drugs.com/dosage/afatinib.html

Drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB08916

FDA broadens afatinib indication to previously untreated, metastatic NSCLC with other non-resistant EGFR mutations: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-broadens-afatinib-indication-previously-untreated-metastatic-nsclc-other-non-resistant-egfr?