Osimertinib – Chất ức chế tyrosine kinase thụ thể: Cơ chế tác động, khuyến cáo

Osimertinib là thuốc ức chế protein kinase được chỉ định cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ với đột biến EGFR. Thuốc này giúp kiểm soát sự tăng trưởng của tế bào ung thư và được sử dụng như một phần của liệu pháp bổ trợ sau khi cắt bỏ khối u hoặc điều trị cho bệnh nhân có khối u tiến triển tại chỗ hoặc di căn.

Tổng quan về Osimertinib

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Osimertinib

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư, thuốc ức chế protein kinase

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén bao phim 40 mg; 80 mg.

Chỉ định Osimertinib

• Osimertinib được chỉ định làm liệu pháp bổ trợ sau khi cắt bỏ hoàn toàn khối u ở bệnh nhân người lớn mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn IB-IIIA, với điều kiện khối u có đột biến mất đoạn exon 19 hoặc đột biến thay thế exon 21 (L858R) của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR).
• Thuốc cũng được dùng để điều trị cho những bệnh nhân bị NSCLC tiến triển tại chỗ hoặc di căn có đột biến EGFR kích hoạt.
• Osimertinib còn được chỉ định cho bệnh nhân NSCLC dương tính với đột biến gen EGFR T790M đã tiến triển tại chỗ hoặc di căn.

Dược lực học

• Osimertinib là một chất ức chế tyrosine kinase (TKI) của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), có khả năng gắn kết với các dạng đột biến EGFR (như T790M, L858R và mất đoạn exon 19) thường gặp trong các khối u ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) sau khi bệnh nhân đã được điều trị bằng EGFR-TKI thế hệ đầu tiên.
• Với vai trò là một chất ức chế tyrosine kinase thế hệ thứ ba, osimertinib thể hiện tính đặc hiệu cao đối với đột biến "gate-keeper" T790M, vốn làm tăng hoạt tính liên kết ATP với EGFR và thường liên quan đến tiên lượng bệnh xấu ở giai đoạn muộn.
• Hơn nữa, các nghiên cứu đã chứng minh rằng osimertinib có khả năng loại bỏ EGFR kiểu hoang dã trong quá trình điều trị, qua đó giúp giảm thiểu sự gắn kết không đặc hiệu và hạn chế độc tính.

Dược động học

Hấp thu

• Sau khi uống, nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương thường xuất hiện sau khoảng 6 giờ, với dao động từ 3 đến 24 giờ.
• Trong khoảng liều từ 20 đến 240 mg, nồng độ đỉnh trong huyết tương và diện tích dưới đường cong (AUC) cho thấy mối quan hệ tỷ lệ thuận với liều dùng.
• Thuốc đạt đến nồng độ ổn định trong cơ thể sau khoảng 15 ngày điều trị liên tục.

Phân bố

• Ở trạng thái cân bằng, thể tích phân bố trung bình của osimertinib là 986 L.
• Hiện chưa có dữ liệu về việc osimertinib có phân bố vào sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có khả năng thâm nhập vào mô não.
• Tỷ lệ liên kết của osimertinib với protein huyết tương là 95%.

Chuyển hóa

• Osimertinib trải qua quá trình chuyển hóa để tạo ra ít nhất hai chất có hoạt tính dược lý là AZ7550 và AZ5104, với nồng độ trong tuần hoàn ước tính khoảng 10% so với hợp chất mẹ.
• Các nghiên cứu sinh hóa đã chỉ ra rằng AZ7550 có hiệu lực và hiệu quả tương đương với osimertinib, trong khi AZ5104 thể hiện hoạt tính mạnh hơn đối với cả EGFR đột biến và EGFR kiểu hoang dã.
• Các con đường chính trong quá trình chuyển hóa của thuốc bao gồm phản ứng oxy hóa, chủ yếu qua enzym CYP3A, và phản ứng dealkyl hóa.

Thải trừ

• Phần lớn osimertinib được đào thải qua phân (68%), một phần nhỏ hơn qua nước tiểu (14%), và chỉ 2% lượng thuốc được bài tiết dưới dạng nguyên vẹn.
• Thời gian bán thải trung bình của thuốc trong quần thể bệnh nhân được ước tính là 48 giờ.

Tương tác thuốc Osimertinib

Tương tác với các thuốc khác

• Các tác nhân cảm ứng CYP3A4 mạnh có khả năng làm giảm nồng độ osimertinib trong cơ thể.
• Osimertinib có thể dẫn đến sự gia tăng nồng độ của các chất là cơ chất của protein kháng ung thư vú (BCRP) và P-glycoprotein (P-gp).
• Tương tự, các chất cảm ứng CYP3A4 trung bình (như bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil) cũng có thể làm giảm nồng độ osimertinib, do đó cần cân nhắc sử dụng thận trọng hoặc tránh dùng chung nếu khả thi.
• Các loại thuốc sau đây có thể có tác dụng tăng cường khi dùng cùng với osimertinib: Rosuvastatin, fexofenadine, digoxin, dabigatran, aliskiren.
• Ngược lại, Simvastatin có thể bị giảm hiệu quả khi dùng chung với osimertinib.
• Việc dùng đồng thời osimertinib với các loại thuốc là chất nền được vận chuyển bởi protein kháng ung thư vú có thể dẫn đến tăng nồng độ các chất nền này trong huyết tương.
• Cần tránh dùng chung osimertinib với các loại thuốc được biết là gây kéo dài khoảng QT.
• Rifampin làm giảm cả nồng độ đỉnh trong huyết tương và diện tích dưới đường cong (AUC) của osimertinib.

Tương tác với thực phẩm

• Nên tránh dùng St. John's Wort. Thảo dược này kích thích quá trình chuyển hóa osimertinib qua CYP3A, vì vậy, nếu bắt buộc phải dùng đồng thời, cần điều chỉnh liều lượng osimertinib.
• Thuốc có thể được dùng kèm hoặc không kèm thức ăn.

Chống chỉ định thuốc Osimertinib

• Chống chỉ định với bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với hoạt chất osimertinib hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc.
• Không được dùng St. John's Wort đồng thời với osimertinib.

Liều lượng & cách dùng Osimertinib

Đối với người trưởng thành

• Liều lượng đề xuất là 80 mg uống một lần mỗi ngày.
• Việc tạm ngừng hoặc điều chỉnh giảm liều có thể cần thiết tùy thuộc vào mức độ an toàn và khả năng dung nạp của từng bệnh nhân. Trong trường hợp cần thiết, liều nên được giảm xuống 40 mg mỗi ngày một lần.
• Trong trường hợp khoảng QTc vượt quá 500 mili giây trên ít nhất 2 kết quả điện tâm đồ riêng biệt, cần ngừng điều trị. Nếu khoảng QTc được cải thiện xuống dưới 481 mili giây hoặc trở về giá trị ban đầu (nếu khoảng QTc ban đầu là 481 mili giây trở lên), việc điều trị có thể được tiếp tục với liều lượng giảm còn 40 mg mỗi ngày.
• Khi dùng đồng thời với các chất cảm ứng CYP3A mạnh, liều osimertinib nên được tăng lên 160 mg mỗi ngày.

Các đối tượng bệnh nhân khác

• Không cần điều chỉnh liều dựa trên các yếu tố như tuổi, trọng lượng cơ thể, giới tính, dân tộc, tình trạng hút thuốc, cũng như ở bệnh nhân suy gan hoặc suy thận.

Tác dụng phụ của Osimertinib

Thường gặp

• Chảy máu mũi, bệnh lý phổi kẽ.
• Tiêu chảy, viêm niêm mạc miệng.
• Khô da, ban da, viêm quanh móng, ngứa, hội chứng đỏ đau lòng bàn tay chân, rụng tóc cục bộ, nổi mề đay.
• Giảm số lượng tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng creatinin trong huyết thanh.

Ít gặp

• Viêm giác mạc.
• Ban đỏ đa dạng, viêm mạch máu da.
• Khoảng QT kéo dài.

Hiếm gặp

• Hội chứng Stevens-Johnson.

Lưu ý khi dùng Osimertinib

Lưu ý chung

• Bệnh phổi kẽ (ILD), bao gồm cả các trường hợp nghiêm trọng hoặc gây tử vong, hoặc viêm phổi có thể xuất hiện. Cần ngưng điều trị tạm thời và tiến hành đánh giá y tế ngay lập tức nếu bệnh nhân có bất kỳ triệu chứng hô hấp nào gợi ý ILD; nếu chẩn đoán ILD được xác nhận, thuốc nên được ngừng vĩnh viễn.
• Bệnh nhân mắc hội chứng QT dài bẩm sinh, suy tim sung huyết, hoặc có sự mất cân bằng điện giải, cũng như những người đang dùng các loại thuốc khác đã biết gây kéo dài khoảng QT và có nguy cơ xoắn đỉnh, cần được theo dõi điện tâm đồ (ECG) và nồng độ điện giải huyết thanh một cách định kỳ. Nếu có thể, việc sử dụng osimertinib nên được tránh ở những bệnh nhân có hội chứng QT dài bẩm sinh.
• Việc theo dõi định kỳ bằng điện tâm đồ (ECG) và điện giải đồ trong huyết thanh cũng nên được cân nhắc cho các bệnh nhân có suy tim sung huyết, những bất thường về điện giải, hoặc những người đang sử dụng các dược phẩm đã được biết là kéo dài khoảng QTc.
• Trước khi khởi đầu điều trị và theo định kỳ sau đó, cần đánh giá chức năng tim, bao gồm phân suất tống máu thất trái (LVEF), ở những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ về tim mạch. Ngoài ra, LVEF cũng cần được đánh giá ở bất kỳ bệnh nhân nào phát sinh biến chứng tim trong suốt quá trình điều dùng thuốc.
• Trong trường hợp xuất hiện các dấu hiệu gợi ý viêm giác mạc, như viêm mắt, chảy nước mắt, tăng nhạy cảm với ánh sáng, thị lực mờ, đau hoặc đỏ mắt, bệnh nhân nên tìm kiếm sự chăm sóc y tế kịp thời.
• Mặc dù hiếm gặp, các trường hợp hội chứng Stevens-Johnson (SJS) đã được ghi nhận có liên quan đến việc sử dụng osimertinib. Trước khi bắt đầu liệu pháp, điều quan trọng là phải thông báo cho bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng của SJS. Nếu các dấu hiệu hoặc triệu chứng gợi ý SJS xuất hiện, cần ngưng hoặc ngừng ngay lập tức osimertinib.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Các nghiên cứu tiến hành trên động vật đã chỉ ra rằng thuốc gây độc tính cho hệ sinh sản, bao gồm tử vong phôi thai, suy giảm sự phát triển của bào thai và tử vong ở trẻ sơ sinh. Dựa trên cơ chế tác dụng của thuốc và các dữ liệu tiền lâm sàng, osimertinib có khả năng gây tổn thương cho thai nhi nếu được sử dụng trong thai kỳ. Do đó, không khuyến cáo dùng osimertinib cho phụ nữ mang thai, trừ khi lợi ích lâm sàng cho người mẹ được xem là vượt trội so với nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện tại, chưa có thông tin xác định liệu osimertinib hoặc các sản phẩm chuyển hóa của nó có bài tiết vào sữa mẹ ở người hay không. Tuy nhiên, các nghiên cứu trên chuột cho thấy osimertinib và các chất chuyển hóa của nó đã được tìm thấy trong chuột con đang bú và gây ra các tác động bất lợi đến sự phát triển và tỷ lệ sống sót của chúng. Do đó, không thể loại trừ hoàn toàn nguy cơ đối với trẻ bú mẹ. Phụ nữ đang điều trị bằng osimertinib được khuyến nghị ngừng cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Osimertinib được cho là không gây ảnh hưởng hoặc chỉ ảnh hưởng rất ít đến khả năng điều khiển phương tiện giao thông và vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều Osimertinib và cách xử trí

Quá liều và độc tính

• Trong các thử nghiệm lâm sàng của osimertinib, một số lượng hạn chế bệnh nhân đã được điều trị với liều hàng ngày lên đến 240 mg mà không gặp phải giới hạn liều.
• Trong các nghiên cứu này, bệnh nhân dùng osimertinib liều hàng ngày 160 mg và 240 mg đã ghi nhận tần suất và mức độ nghiêm trọng cao hơn của một số tác dụng không mong muốn điển hình do thuốc ức chế EGFR TKI gây ra (chủ yếu là tiêu chảy và phát ban da) so với liều 80 mg.
• Kinh nghiệm về các trường hợp quá liều ngoài ý muốn ở người còn rất hạn chế.
• Tất cả các trường hợp được báo cáo đều là những sự cố riêng lẻ khi bệnh nhân vô tình dùng thêm một liều osimertinib bổ sung hàng ngày, nhưng không dẫn đến bất kỳ hậu quả lâm sàng nào.

Cách xử lý khi quá liều

• Hiện không có phương pháp điều trị đặc hiệu trong trường hợp quá liều osimertinib.
• Nếu nghi ngờ quá liều, cần ngưng sử dụng osimertinib và bắt đầu các biện pháp điều trị triệu chứng hỗ trợ.

Quên liều và xử trí

• Nếu bệnh nhân quên dùng một liều thuốc, hãy uống liều đó ngay khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra gần với liều kế tiếp (trong vòng 12 giờ), bệnh nhân nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng liều kế tiếp theo đúng lịch trình.
• Tuyệt đối không được dùng gấp đôi liều quy định để bù cho liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Osimertinib

Go.drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB09330

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/osimertinib.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/1985/smpc

Ngày cập nhật: 29/07/2021