Nintedanib: Giải pháp ức chế tyrosine kinase điều trị xơ phổi và ung thư

Nintedanib là một loại thuốc ức chế tyrosine kinase đa mục tiêu, được sử dụng để điều trị xơ phổi vô căn và các bệnh lý xơ hóa khác. Với cơ chế tác động lên nhiều loại protein, Nintedanib giúp ức chế sự hình thành mô xơ và sự phát triển của tế bào ung thư. Thuốc được chỉ định cho các tình trạng như xơ phổi vô căn, bệnh phổi kẽ tiến triển và ung thư phổi không tế bào nhỏ.

Tổng quan về Nintedanib

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Nintedanib

Loại thuốc

• Nintedanib là một hoạt chất dạng phân tử nhỏ được sử dụng qua đường uống, thuộc nhóm thuốc ức chế tyrosine kinase đa mục tiêu. Thuốc có cơ chế tác động lên nhiều loại protein khác nhau (kinase), giúp ức chế các quá trình liên quan đến sự hình thành mô xơ và sự phát triển của tế bào ung thư. Nhờ đặc tính này, Nintedanib được xếp vào nhóm thuốc chống xơ hóa và thuốc điều trị ung thư, tùy theo mục đích điều trị lâm sàng.

• Ban đầu, Nintedanib được phát triển nhằm mục đích điều trị ung thư. Trong quá trình nghiên cứu, các chuyên gia phát hiện hoạt chất này còn có hiệu quả đáng kể trong kiểm soát các bệnh lý xơ hóa, đặc biệt là xơ phổi vô căn.

• Năm 2014, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt Nintedanib cho điều trị xơ phổi vô căn (IPF), và đến năm 2020 mở rộng thêm cho bệnh phổi kẽ tiến triển có đặc điểm xơ hóa. Ngoài ra, thuốc được sử dụng phối hợp với docetaxel trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ, mở ra thêm lựa chọn điều trị cho nhiều bệnh nhân.

• Công thức hóa học của Nintedanib

Dạng thuốc và hàm lượng

• Nintedanib được bào chế chủ yếu dưới dạng viên nang dùng đường uống. Các hàm lượng phổ biến gồm 100 mg và 150 mg. Liều dùng cụ thể được điều chỉnh tùy theo bệnh lý điều trị và tình trạng dung nạp của người bệnh, dưới sự chỉ định và giám sát của bác sĩ chuyên khoa.

Chỉ định Nintedanib

• Nintedanib được chỉ định cho các tình trạng sau:
• Điều trị bệnh xơ phổi vô căn (IPF).
• Hỗ trợ làm chậm quá trình suy giảm chức năng phổi ở những người mắc bệnh phổi kẽ có liên quan đến xơ cứng hệ thống.
• Quản lý tiến triển ở bệnh nhân mắc bệnh phổi kẽ mạn tính với đặc điểm xơ hóa đang tiến triển.
• Điều trị các bệnh phổi kẽ xơ hóa tiến triển có ý nghĩa lâm sàng (ILD) ở đối tượng trẻ em và thanh thiếu niên từ 6 đến 17 tuổi.
• Điều trị bệnh phổi kẽ liên quan đến xơ cứng hệ thống (SSc-ILD) cho người lớn, thanh thiếu niên và trẻ em từ 6 tuổi trở lên.
• Khi kết hợp với Docetaxel, Nintedanib được chỉ định để điều trị:
• Ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn hoặc tiến triển tại chỗ ở người lớn, thuộc loại mô học ung thư biểu mô tuyến, đã trải qua ít nhất một liệu pháp điều trị đầu tay.

Dược lực học

• Nintedanib hoạt động như một chất ức chế kinase phân tử nhỏ. Cơ chế tác dụng của thuốc là ngăn chặn các kinase thượng nguồn, dẫn đến việc giảm sự tăng sinh và di chuyển của nguyên bào sợi phổi. Đồng thời, thuốc cũng ức chế các tín hiệu thúc đẩy sự tăng trưởng và duy trì sự sống của cả tế bào nội mô và tế bào quanh mạch trong mô khối u.
• Thuốc tiềm ẩn nguy cơ gây tổn thương gan, đặc biệt trong giai đoạn ba tháng đầu của quá trình điều trị.
• Do đó, việc kiểm tra chức năng gan là bắt buộc trước khi khởi trị, sau đó cần theo dõi định kỳ trong ba tháng đầu và bất cứ khi nào xuất hiện các dấu hiệu tổn thương gan như vàng da hoặc đau ở vùng hạ sườn phải.
• Không khuyến cáo sử dụng Nintedanib cho những bệnh nhân bị suy gan mức độ trung bình đến nặng (phân loại Child-Pugh nhóm B hoặc C).

Dược động học

Hấp thu

• Sinh khả dụng tuyệt đối của Nintedanib tương đối thấp, chỉ đạt khoảng 4,7%, chủ yếu do quá trình chuyển hóa lần đầu và tác động của protein vận chuyển P-glycoprotein (P-gp).
• Nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương (Tmax) thường đạt được khoảng 2 giờ sau khi uống đối với bệnh nhân nhịn ăn, và kéo dài khoảng 4 giờ ở bệnh nhân đã dùng bữa, không phụ thuộc vào loại thực phẩm đã ăn.
• Việc sử dụng thuốc sau bữa ăn giàu chất béo và calo có thể dẫn đến tăng nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) khoảng 15% và tăng diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) khoảng 20%.
• Mặc dù tuổi tác, trọng lượng cơ thể và thói quen hút thuốc có tác động đến mức độ phơi nhiễm Nintedanib, nhưng những yếu tố này không đủ để yêu cầu điều chỉnh liều lượng.

Phân bố

• Với thể tích phân bố khoảng 1050 lít sau khi tiêm tĩnh mạch, Nintedanib cho thấy khả năng phân tán rộng rãi vào các mô ngoài mạch máu.
• Dữ liệu từ các nghiên cứu trên chuột chỉ ra rằng Nintedanib phân bố nhanh chóng và đồng đều khắp các mô ngoại biên, nhưng lại ít xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương, gợi ý khả năng vượt qua hàng rào máu não kém.
• Nintedanib liên kết chặt chẽ với protein huyết tương, đạt tỷ lệ khoảng 97,8%, với albumin là protein chủ yếu tham gia vào quá trình liên kết này.

Chuyển hóa

• Nintedanib chủ yếu trải qua quá trình thủy phân bởi các enzyme esterase để tạo thành chất chuyển hóa chính BIBF 1202. Sau đó, BIBF 1202 tiếp tục được glucuronid hóa bởi các enzyme UGT (đặc biệt là UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 và UGT1A10) trong ruột và gan, tạo thành glucuronide BIBF 1202.
• Các enzyme CYP450 chỉ đóng góp một phần nhỏ vào quá trình chuyển hóa, với CYP3A4 chịu trách nhiệm tạo ra chất chuyển hóa thứ cấp BIBF 1053. Tuy nhiên, BIBF 1053 hiếm khi được tìm thấy trong huyết tương và chỉ xuất hiện với một lượng nhỏ (khoảng 4% tổng liều) trong phân.
• Quá trình chuyển hóa qua hệ CYP chỉ chiếm khoảng 5% tổng lượng chuyển hóa, trong khi thủy phân bằng esterase chiếm tỷ lệ lớn hơn, khoảng 25%.
• Một lượng rất nhỏ các chất chuyển hóa khác, M7 và M8, được phát hiện trong nước tiểu (0,03% và 0,01%), nhưng nguồn gốc và chức năng của chúng vẫn chưa được xác định rõ ràng.

Thải trừ

• Sự thải trừ của Nintedanib chủ yếu diễn ra qua đường phân và mật, với khoảng 93,4% liều dùng được đánh dấu phóng xạ được tìm thấy trong phân trong vòng 120 giờ sau khi uống.
• Thải trừ qua thận chỉ đóng góp một phần rất nhỏ, chiếm khoảng 0,65% tổng liều. Lượng Nintedanib không đổi được bài tiết sau 48 giờ là 0,05% đối với liều uống và 1,4% đối với liều tiêm tĩnh mạch.
• Thời gian bán thải cuối cùng của Nintedanib nằm trong khoảng 10 đến 15 giờ.
• Đối với bệnh nhân mắc xơ phổi vô căn, thời gian bán thải hiệu quả được ước tính là khoảng 9,5 giờ.

Tương tác thuốc Nintedanib

• Nintedanib có khả năng tương tác với một số loại thuốc khác, điều này có thể dẫn đến sự thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương hoặc gia tăng nguy cơ phát sinh các phản ứng bất lợi, bao gồm:
• Corticosteroid và NSAID: Việc sử dụng đồng thời các thuốc này với Nintedanib có thể làm tăng nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa. Do đó, cần hết sức thận trọng và theo dõi sát sao các dấu hiệu bất thường trong suốt quá trình điều trị.
• Thuốc ức chế P-glycoprotein (P-gp) mạnh: Các thuốc như ketoconazol, erythromycin hoặc ciclosporine có thể làm tăng nồng độ Nintedanib trong máu. Điều này dẫn đến sự gia tăng nguy cơ gặp phải các tác dụng không mong muốn như tiêu chảy, buồn nôn, mệt mỏi hoặc tổn thương gan. Trong một số trường hợp, việc điều chỉnh liều hoặc giám sát chặt chẽ khi phối hợp có thể là cần thiết.
• Thuốc cảm ứng P-gp mạnh: Các hoạt chất như rifampicin, carbamazepine, phenytoin và một số thuốc khác có thể làm giảm nồng độ Nintedanib trong huyết tương, từ đó làm giảm hiệu quả điều trị của thuốc. Khi kết hợp với những thuốc này, bệnh nhân có thể không đạt được mức điều trị tối ưu, vì vậy cần cân nhắc thay thế hoặc điều chỉnh phác đồ điều trị.

Chống chỉ định thuốc Nintedanib

• Không được dùng Nintedanib trong các trường hợp sau:
• Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với Nintedanib hoặc bất kỳ thành phần nào khác của thuốc.
• Phụ nữ đang mang thai hoặc trong giai đoạn cho con bú.
• Người bệnh bị suy giảm chức năng gan ở mức độ vừa đến nặng (được phân loại Child-Pugh B hoặc C).

Liều lượng & cách dùng Nintedanib

Liều dùng

Người lớn

• Liều khuyến nghị của Nintedanib là 150 mg mỗi lần, uống 2 lần mỗi ngày, cách nhau khoảng 12 giờ. Tổng liều trong một ngày không nên vượt quá 300 mg.

Trẻ em

• Hiện nay, liều dùng Nintedanib ở trẻ em và thanh thiếu niên (từ 6 đến 17 tuổi) được khuyến cáo dựa trên cân nặng và tình trạng bệnh lý, thường áp dụng trong điều trị các bệnh phổi kẽ xơ hóa tiến triển có ý nghĩa lâm sàng. Liều cụ thể cần do bác sĩ chuyên khoa quyết định, cân nhắc hiệu quả và nguy cơ tác dụng phụ, và phải theo dõi chặt chẽ chức năng gan, tiêu hóa trong quá trình điều trị.

Cách dùng

• Nintedanib được dùng bằng đường uống, nuốt nguyên viên cùng một cốc nước, không nghiền nát hay nhai.

Tác dụng phụ của Nintedanib

• Khi sử dụng Nintedanib, người bệnh có khả năng gặp phải các tác dụng phụ đa dạng, từ mức độ nhẹ đến nghiêm trọng.
• Việc nhận diện sớm các dấu hiệu bất thường đóng vai trò quan trọng trong việc quản lý và xử lý kịp thời, giúp giảm thiểu rủi ro biến chứng.

Nghiêm trọng

• Các tác dụng phụ nghiêm trọng cần được theo dõi sát sao và thông báo ngay lập tức cho chuyên gia y tế, bao gồm:
• Các vấn đề liên quan đến gan: biểu hiện bằng vàng da, nước tiểu có màu sẫm, cảm giác đau ở vùng bụng, dễ bị bầm tím, mệt mỏi hoặc mất cảm giác thèm ăn.
• Đau tim: với các triệu chứng như đau ngực, cơn đau lan ra cánh tay, cổ, lưng hoặc khó thở.
• Đột quỵ: có thể biểu hiện qua tê liệt hoặc yếu cơ, khó khăn trong việc nói, đau đầu dữ dội, hoặc chóng mặt.
• Thủng đường tiêu hóa: bao gồm dạ dày hoặc ruột.
• Tăng nồng độ protein trong nước tiểu.

Thường gặp

• Những tác dụng phụ thường xuất hiện, dù không quá nghiêm trọng nhưng vẫn đòi hỏi sự theo dõi, bao gồm:
• Tiêu chảy.
• Cảm giác buồn nôn, nôn mửa.
• Đau bụng.
• Rối loạn chức năng gan.
• Giảm cảm giác ngon miệng.
• Nhức đầu.
• Giảm trọng lượng cơ thể.
• Tăng huyết áp.
• Buồn nôn là một trong những tác dụng không mong muốn phổ biến khi dùng Nintedanib.

Lưu ý khi dùng Nintedanib

Lưu ý chung

• Bệnh nhân chỉ nên dùng Nintedanib theo chỉ dẫn của bác sĩ, tuân thủ nghiêm ngặt liều lượng và thời gian điều trị đã được quy định.
• Nên uống thuốc cùng bữa ăn; cần nuốt nguyên viên nang với nước, không được nhai, nghiền nát hay mở viên. Nếu vô tình tiếp xúc với hoạt chất bên trong viên nang, hãy rửa tay sạch ngay lập tức.
• Nếu quên một liều, bệnh nhân cần uống liều tiếp theo vào thời gian đã định và không nên dùng bù liều đã bỏ lỡ.
• Tổng liều dùng hàng ngày không được vượt quá 300 mg.
• Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, bệnh nhân cần liên hệ ngay với bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được hỗ trợ kịp thời.
• Trước khi bắt đầu điều trị, bác sĩ có thể yêu cầu thực hiện các xét nghiệm máu để đánh giá tình trạng sức khỏe tổng thể và chức năng gan, thận.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Nintedanib tiềm ẩn nguy cơ gây tổn thương nghiêm trọng cho thai nhi, bao gồm khả năng dẫn đến dị tật bẩm sinh hoặc tử vong.
• Vì vậy, phụ nữ không được mang thai trong suốt quá trình điều trị bằng thuốc này.
• Trước khi khởi đầu liệu pháp, phụ nữ trong độ tuổi có khả năng sinh sản cần phải thực hiện xét nghiệm để xác định tình trạng thai kỳ.
• Cần áp dụng các phương pháp tránh thai hiệu quả trong suốt thời gian dùng thuốc và tiếp tục trong ít nhất 3 tháng sau khi ngưng liều cuối cùng.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện tại, thông tin về sự bài tiết của Nintedanib và các chất chuyển hóa của nó vào sữa mẹ còn hạn chế.
• Tuy nhiên, các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng một lượng nhỏ (≤ 0,5% liều dùng) thuốc có thể được tìm thấy trong sữa của chuột mẹ.
• Do đó, không thể loại trừ hoàn toàn nguy cơ tiềm ẩn đối với trẻ sơ sinh hoặc trẻ nhỏ, và phụ nữ không nên cho con bú trong suốt thời gian điều trị bằng Nintedanib.
• Việc sử dụng Nintedanib trong giai đoạn cho con bú là không được khuyến nghị.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Chưa có nghiên cứu chuyên sâu nào đánh giá tác động của Nintedanib lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.
• Vì vậy, khuyến cáo bệnh nhân cần thận trọng khi tham gia giao thông hoặc sử dụng máy móc trong suốt thời gian dùng thuốc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Khi dùng Nintedanib vượt quá liều lượng quy định, người bệnh có thể gặp các triệu chứng như viêm mũi họng, khó chịu ở đường tiêu hóa (bao gồm tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng), hoặc các dấu hiệu liên quan đến chức năng gan, chẳng hạn như tăng men gan.
• Hơn nữa, việc sử dụng thuốc quá liều khuyến cáo cũng có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện các tác dụng phụ khác.

Cách xử lý khi quá liều

• Trong trường hợp nghi ngờ bản thân hoặc người khác đã dùng quá liều Nintedanib, cần tìm kiếm sự chăm sóc y tế khẩn cấp ngay lập tức.
• Các biểu hiện của quá liều thường là sự trầm trọng hơn của các tác dụng phụ đã biết, đặc biệt là các vấn đề về đường tiêu hóa như tiêu chảy, buồn nôn, nôn, cùng với sự suy giảm chức năng gan.
• Hiện tại, chưa có thuốc giải độc đặc hiệu nào cho Nintedanib.
• Phương pháp điều trị chủ yếu là hỗ trợ và kiểm soát triệu chứng, tập trung vào việc xử lý các tác dụng phụ nghiêm trọng.
• Bệnh nhân cần được theo dõi sát sao tại cơ sở y tế cho đến khi tình trạng sức khỏe được ổn định.

Quên liều và xử trí

• Nếu một liều bị quên được nhớ ra, hãy uống bổ sung ngay lập tức.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm dùng liều tiếp theo đã gần kề, nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch trình dùng thuốc như bình thường.
• Tuyệt đối không được uống gấp đôi liều để bù cho liều đã bỏ lỡ.

Nguồn tham khảo

Nintedanib: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36251827/

Drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB09079

Drugs.com: https://www.drugs.com/nintedanib.html

Nintedanib in children and adolescents with fibrosing interstitial lung diseases: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9892863/?