Indinavir: Thuốc kháng virus HIV và lưu ý an toàn sức khỏe

Indinavir là thuốc kháng retrovirus, được chỉ định để điều trị nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV). Indinavir hoạt động như một chất ức chế mạnh mẽ và có tính chọn lọc cao đối với enzym protease của virus HIV, ngăn chặn hoạt động của enzym protease cần thiết cho sự sao chép của virus. Thuốc này thường được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác để tăng hiệu quả điều trị và giảm nguy cơ kháng thuốc.

Tổng quan về Indinavir

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Indinavir

Loại thuốc

• Kháng retrovirus.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén: 400 mg (tính theo indinavir).
• Viên nang: 200 mg (tính theo indinavir).

Chỉ định Indinavir

• Thuốc được chỉ định để điều trị tình trạng nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV).
• Indinavir phải luôn được sử dụng trong các phác đồ phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác; cụ thể, có thể kết hợp với ít nhất một thuốc kháng retrovirus khác (tạo thành phác đồ hai thuốc, ví dụ: indinavir và zidovudin) hoặc với hai thuốc kháng retrovirus khác (tạo thành phác đồ ba thuốc, ví dụ: indinavir, lamivudin và zidovudin, hoặc stavudin).

Dược lực học

• Indinavir hoạt động như một chất ức chế mạnh mẽ và có tính chọn lọc cao đối với enzym protease của virus HIV.
• Cơ chế tác dụng của thuốc là ngăn chặn hoạt động của enzym protease cần thiết cho sự sao chép của cả HIV-1 và HIV-2.
• Bằng cách ngăn chặn quá trình trưởng thành của virus, các chất ức chế protease có hiệu quả trên cả các tế bào bị nhiễm virus cấp tính và mạn tính, bao gồm các đại thực bào đơn nhân.
• Các đại thực bào thường không bị ảnh hưởng bởi các thuốc ức chế enzym phiên mã ngược thuộc nhóm dideoxynucleoside.
• Mặc dù indinavir không tác động đến các giai đoạn khởi đầu của chu trình nhân lên của HIV, thuốc vẫn có khả năng ngăn chặn và hạn chế sự lây lan của virus trong cơ thể.
• Indinavir thể hiện tính ức chế rất đặc hiệu đối với protease của HIV; ở nồng độ điều trị, thuốc không gây ảnh hưởng đến hoạt tính của các enzym tự nhiên của con người.
• Khi indinavir được sử dụng đơn độc, sự kháng thuốc của virus có thể xuất hiện chỉ trong khoảng một tháng, vì vậy thuốc không bao giờ được dùng một mình trong liệu pháp điều trị.
• Khả năng kháng chéo giữa indinavir và các thuốc ức chế enzym phiên mã ngược của HIV được đánh giá là thấp.
• Tuy nhiên, đã ghi nhận sự kháng chéo đáng kể giữa indinavir và ritonavir, một loại thuốc ức chế protease khác.
• Sự kháng chéo giữa indinavir và các thuốc ức chế protease HIV khác cũng đã được quan sát với các mức độ khác nhau.
• Trong thực hành lâm sàng, indinavir thể hiện hoạt tính kháng virus mạnh mẽ, có khả năng làm giảm nồng độ RNA của virus trong huyết tương từ 10 đến 100 lần ngay trong giai đoạn khởi đầu của quá trình điều trị.
• Nhằm hạn chế nguy cơ phát triển kháng thuốc, việc phối hợp các chất ức chế protease với các thuốc kháng retrovirus khác (chẳng hạn như các nucleoside) là một chiến lược được khuyến nghị.
• Mặc dù việc sử dụng indinavir kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác không thể loại bỏ hoàn toàn HIV khỏi cơ thể, liệu pháp này có khả năng ức chế sự nhân lên của virus, dẫn đến giảm nồng độ RNA của virus trong huyết thanh và tăng số lượng tế bào TCD4, từ đó làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội ở bệnh nhân HIV/AIDS.

Dược động học

Dược động học

Hấp thu

• Indinavir được hấp thu nhanh chóng sau khi uống, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương trong vòng 0,8 giờ.
• Sinh khả dụng của thuốc là khoảng 65% sau khi dùng một liều duy nhất.
• Sự hiện diện của thức ăn trong dạ dày làm giảm đáng kể khả năng hấp thu của indinavir khi dùng đường uống, vì vậy khuyến cáo nên sử dụng thuốc khi đói.
• Đặc biệt, các bữa ăn chứa nhiều calo, protein hoặc chất béo có thể làm giảm tới 75% lượng thuốc được hấp thu.

Phân bố

• Khoảng 60% indinavir liên kết với protein huyết tương, và thuốc có khả năng vượt qua hàng rào máu não.
• Tuy nhiên, nồng độ của thuốc trong dịch não tủy lại tương đối thấp.

Chuyển hóa

• Indinavir trải qua quá trình oxy hóa nhờ isoenzym CYP3A4 thuộc hệ cytochrom P450 và được glucuronid hóa tại gan, tạo ra ít nhất 7 chất chuyển hóa.
• Trong số đó, có 1 chất liên hợp glucuronid và 6 chất chuyển hóa được hình thành qua quá trình oxy hóa.

Thải trừ

• Quá trình thải trừ indinavir diễn ra nhanh chóng, với thời gian bán thải trung bình trong huyết tương là 1 giờ 48 phút.
• Đối với bệnh nhân mắc xơ gan hoặc suy gan, thời gian bán thải này có thể kéo dài hơn, lên đến 2 giờ 48 phút ± 30 phút.
• Phần lớn indinavir được bài tiết qua phân (hơn 80%), trong khi một phần nhỏ hơn (dưới 20%) được thải qua nước tiểu, cả ở dạng nguyên vẹn và các dạng chuyển hóa.

Tương tác thuốc Indinavir

Tương tác với các thuốc khác

• Việc sử dụng indinavir đồng thời với các thuốc được chuyển hóa chủ yếu bởi hệ cytochrom P450, như astemizol, cisaprid, midazolam, terfenadin và triazolam, làm tăng nồng độ các thuốc này trong huyết tương. Điều này có thể dẫn đến các phản ứng phụ nguy hiểm như rối loạn nhịp tim, độc tính thần kinh và các dạng độc tính khác. Vì vậy, chống chỉ định dùng indinavir cùng lúc với những thuốc kể trên.
• Chống chỉ định dùng indinavir cùng với rifampicin, vì sự kết hợp này có thể làm giảm nồng độ indinavir trong huyết tương xuống dưới ngưỡng điều trị hiệu quả.
• Khi indinavir (800 mg, mỗi 8 giờ) và rifabutin (300 mg/ngày) được dùng chung trong 10 ngày, diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian (AUC) của indinavir đã giảm 32%, trong khi AUC của rifabutin tăng 204%. Do đó, liều rifabutin nên được giảm 50% nếu dùng chung với indinavir.
• Dùng đồng thời indinavir (liều duy nhất 400 mg) và ketoconazol (liều duy nhất 400 mg) làm tăng AUC của indinavir lên 68%. Vì vậy, ở bệnh nhân đang điều trị với ketoconazol, liều của thuốc ức chế protease HIV này nên được giảm xuống 600 mg/lần, uống mỗi 8 giờ.
• Mặc dù indinavir được dung nạp tốt khi dùng chung với các thuốc ức chế enzym phiên mã ngược dideoxynucleosid, việc kết hợp indinavir với zidovudin có thể làm tăng tỷ lệ một số tác dụng phụ nhất định (như suy nhược, mệt mỏi, buồn nôn, nôn, đau đầu, choáng váng) so với khi dùng từng thuốc riêng lẻ.
• Khi dùng indinavir cùng với didanosin, cần đảm bảo hai thuốc được uống cách nhau ít nhất một giờ và cả hai đều phải được uống khi đói.
• Sử dụng indinavir và nevirapin đồng thời có thể dẫn đến giảm nồng độ indinavir trong huyết tương. Do đó, cần cân nhắc tăng liều indinavir cho người lớn lên 1000 mg/lần, uống mỗi 8 giờ, ở những bệnh nhân đang dùng nevirapin.
• Dùng đồng thời indinavir và delavirdin sẽ làm tăng nồng độ đỉnh trong huyết tương và AUC của indinavir. Vì vậy, cần xem xét giảm liều indinavir cho người lớn xuống 600 mg/lần, uống mỗi 8 giờ, đối với bệnh nhân phải điều trị cả hai thuốc này.
• Các thuốc như carbamazepin, dexamethason, efavirenz, nevirapin, phenobarbital và phenytoin có khả năng làm giảm nồng độ indinavir trong máu.
• Ritonavir và saquinavir làm tăng nồng độ indinavir trong máu. Khi nelfinavir được dùng đồng thời với indinavir, nồng độ của một trong hai thuốc có thể tăng.
• Indinavir làm tăng nguy cơ nhiễm độc nấm cựa gà; không nên phối hợp hai loại thuốc này.

Tương tác với thực phẩm

• Không nên dùng indinavir cùng với nước bưởi chùm vì điều này làm giảm AUC và nồng độ indinavir.
• Tránh tiêu thụ rượu trong quá trình điều trị bằng indinavir.
• Thức ăn làm giảm khả năng hấp thu của indinavir. Do đó, thuốc phải được uống ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn, và bữa ăn cần có hàm lượng chất béo thấp.

Chống chỉ định thuốc Indinavir

• Chống chỉ định với những người có tiền sử quá mẫn cảm với indinavir hoặc bất kỳ thành phần nào trong công thức thuốc.
• Không được sử dụng đồng thời với các thuốc có quá trình chuyển hóa mạnh qua CYP3A4, vì việc tăng nồng độ các thuốc này trong huyết tương có thể dẫn đến các biến cố nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng.

Liều lượng & cách dùng Indinavir

Cách dùng

• Việc sử dụng indinavir đơn độc trong điều trị sẽ nhanh chóng gây ra tình trạng kháng thuốc; do đó, cần phải kết hợp thuốc này với ít nhất một loại thuốc kháng retrovirus khác. Trong phác đồ điều trị HIV, indinavir được dùng phối hợp với các thuốc ức chế enzym phiên mã ngược nucleosid.
• Bệnh nhân nên uống thuốc ít nhất 1 giờ trước bữa ăn hoặc 2 giờ sau bữa ăn. Khẩu phần ăn được khuyến nghị nên ít chất béo. Cần đảm bảo uống đủ nước, tối thiểu 1,5 lít mỗi ngày. Có thể cần phải tạm ngưng điều trị nếu xảy ra đợt sỏi thận cấp tính.

Liều dùng

• Liều indinavir sulfat được tính theo lượng indinavir nguyên chất (116 mg indinavir sulfat tương đương với khoảng 100 mg indinavir).

Người lớn

• Liều khuyến nghị là 800 mg/lần, dùng cách nhau 8 giờ.
• Nếu indinavir được sử dụng kết hợp với ritonavir: Liều indinavir là 800 mg x 2 lần/ngày và ritonavir với liều 100 – 200 mg x 2 lần/ngày.

Trẻ em

• Đối với trẻ em từ 4 tuổi trở lên: Liều dùng là 500 mg/m2, uống mỗi 8 giờ, kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác, và không được vượt quá liều dành cho người lớn.

Đối tượng khác

• Bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình do xơ gan nên dùng liều 600 mg/lần, cách 8 giờ.

Tác dụng phụ của Indinavir

Thường gặp

• Buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy, cảm giác đắng miệng, mệt mỏi, đau đầu, choáng váng, nổi ban trên da, ngứa, suy giảm chức năng thận.

Ít gặp

• Ợ nóng, khó tiêu, khô miệng, giảm cảm giác, mất ngủ, khó tiểu tiện, da khô và tăng sắc tố, tăng đường huyết, sỏi thận, suy thận, hội chứng Stevens-Johnson.

Hiếm gặp

• Các phản ứng dị ứng (đôi khi bao gồm phản ứng phản vệ), tiểu ra máu, thiếu máu tán huyết cấp tính.
• Viêm gan (ở người bệnh dùng indinavir phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác), vàng da.

Lưu ý khi dùng Indinavir

Lưu ý chung

• Cần thận trọng khi chỉ định indinavir cho người bệnh suy gan, vì indinavir cùng với các thuốc ức chế protease HIV khác chủ yếu được chuyển hóa tại gan.
• Đối với những bệnh nhân này, việc điều chỉnh giảm liều là cần thiết.
• Không khuyến cáo sử dụng thuốc cho người bị suy gan nặng.
• Mặc dù lượng thuốc bài tiết qua thận tương đối ít, bệnh nhân cần đảm bảo uống đủ nước để hạn chế nguy cơ hình thành sỏi thận; đồng thời, người có chức năng thận suy giảm cần được theo dõi sát sao.
• Trong trường hợp xuất hiện các dấu hiệu hoặc triệu chứng của sỏi thận/sỏi niệu (như đau vùng hạ sườn, có hoặc không kèm theo tiểu máu đại thể hay vi thể), có thể cân nhắc tạm ngừng điều trị (trong khoảng 1–3 ngày) hoặc ngừng hẳn liệu pháp.
• Sử dụng thuốc cần thận trọng ở người bệnh đái tháo đường, do các thuốc ức chế protease của HIV có thể làm tăng nồng độ glucose huyết, khiến bệnh khởi phát hoặc diễn biến nặng hơn.
• Indinavir có thể làm tăng nguy cơ chảy máu ở bệnh nhân mắc hemophilia.
• Cần đặc biệt chú ý đến những bệnh nhân bị tiêu chảy nặng, bởi sự hấp thu của các thuốc ức chế protease HIV có thể bị cản trở, dẫn đến nồng độ thuốc trong máu không đạt được mức điều trị hiệu quả.
• Bệnh nhân đang dùng indinavir phải được theo dõi chặt chẽ và cần được hướng dẫn tìm đến các cơ sở điều trị nếu nhận thấy bất kỳ sự thay đổi nào về tình trạng sức khỏe.
• Điều quan trọng là phải hiểu rằng liệu pháp indinavir không làm giảm nguy cơ lây truyền HIV qua quan hệ tình dục hoặc qua đường máu; do đó, các biện pháp phòng ngừa lây nhiễm HIV vẫn phải được duy trì trong suốt quá trình điều trị bằng thuốc kháng retrovirus.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Indinavir có khả năng làm tăng bilirubin huyết và gây độc cho thận ở trẻ sơ sinh.
• Vì lý do này, không nên sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai.
• Indinavir không được dùng để ngăn ngừa sự lây truyền HIV trực tiếp từ mẹ sang trẻ sơ sinh.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa rõ liệu indinavir có bài tiết vào sữa mẹ hay không, nhưng do thuốc có thể gây ra những phản ứng phụ nguy hiểm cho trẻ đang bú mẹ, người mẹ không nên cho con bú nếu đang dùng indinavir.
• Hơn nữa, vì nguy cơ lây truyền HIV sang trẻ nhỏ chưa bị bệnh, phụ nữ nhiễm HIV không nên nuôi con bằng sữa mẹ, bất kể họ có đang được điều trị bằng thuốc kháng retrovirus hay không.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Choáng váng và đau đầu là một trong những tác dụng không mong muốn đã được ghi nhận của thuốc.
• Bệnh nhân cần hết sức thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc nếu gặp phải các triệu chứng này.

Quá liều và cách xử lý

Quên liều Indinavir và xử trí

• Nếu bệnh nhân quên uống một liều thuốc, cần dùng ngay liều đó khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, trong trường hợp thời điểm nhớ ra đã gần với liều kế tiếp, bệnh nhân nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục uống liều kế tiếp theo đúng lịch trình.
• Tuyệt đối không được uống gấp đôi liều quy định để bù cho liều đã quên.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

• Liều indinavir có khả năng gây tử vong cấp tính ở người hiện vẫn chưa được biết rõ.
• Các thử nghiệm cho thấy, việc dùng một liều duy nhất qua đường uống hoặc tiêm phúc mạc, với liều lượng cao gấp 10 đến 20 lần so với liều điều trị ở người, không gây tử vong cho chuột nhắt hoặc chuột lớn.
• Biểu hiện chính của quá liều indinavir chủ yếu là sự kéo dài và trầm trọng hơn của các phản ứng có hại đã biết của thuốc.

Cách xử lý khi quá liều

• Cần thực hiện các biện pháp điều trị hỗ trợ, kiểm soát triệu chứng và theo dõi chặt chẽ tình trạng của bệnh nhân.
• Không khuyến nghị sử dụng thẩm phân máu (thẩm phân nhân tạo) hoặc thẩm phân phúc mạc để tăng cường loại bỏ thuốc ra khỏi cơ thể.

Nguồn tham khảo

Drugbank online: https://go.drugbank.com/drugs/DB00224

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/indinavir.html

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015