Thuốc Tioguanine là gì? Liều dùng, cách dùng và tác dụng phụ

Tioguanine là thuốc chống ung thư loại chống chuyển hóa, được sử dụng trong điều trị bệnh bạch cầu cấp tính dòng tủy và các bệnh lý ác tính khác. Với công dụng ức chế quá trình tổng hợp và sử dụng nucleotid nhân purin, tioguanine giúp ngăn chặn sự tăng trưởng của tế bào ung thư. Tuy nhiên, thuốc cũng có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm ức chế tủy xương và độc tính gan. Do đó, việc sử dụng tioguanine cần được giám sát chặt chẽ và điều chỉnh liều lượng phù hợp với từng bệnh nhân.

Tổng quan về Tioguanine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Tioguanine (Thioguanine, Thioguanin).

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư loại chống chuyển hóa.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén 40 mg.

Chỉ định Tioguanine

Chỉ định

• Tioguanine được dùng trong điều trị bệnh bạch cầu cấp tính dòng tủy, thường kết hợp với daunorubicin và cytarabin trong các phác đồ đa hóa trị liệu.
• Ngoài ra, thuốc cũng được chỉ định cho một số bệnh lý ác tính khác, bao gồm bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, bệnh bạch cầu mạn tính dòng lympho, bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy, u lympho Hodgkin và đa u tủy.

Dược lực học

Dược lực học

• Tioguanine thuộc nhóm thuốc chống ung thư chống chuyển hóa, sở hữu các tác dụng và chỉ định tương tự như mercaptopurin.
• Đây là một thành phần quan trọng trong các phác đồ đa hóa trị liệu dành cho bệnh bạch cầu cấp dòng tủy ở cả người lớn và trẻ em.
• Trong tế bào, tioguanine nhanh chóng chuyển hóa thành các ribonucleotid nội bào, từ đó ức chế quá trình tổng hợp và sử dụng nucleotid nhân purin.
• Các ribonucleotid đã biến đổi từ tioguanine sẽ gắn kết chặt chẽ vào DNA và RNA, dẫn đến tác dụng gây độc tế bào.
• Tồn tại sự kháng chéo giữa tioguanine và mercaptopurin.
• Tioguanine còn thể hiện một số hoạt tính ức chế miễn dịch.

Dược động học

Dược động học

Hấp thu

• Sự hấp thu tioguanine qua đường tiêu hóa không hoàn toàn và có sự khác biệt giữa các cá thể, với lượng hấp thu dao động khoảng 14 – 16%, trung bình khoảng 30% đối với liều uống.
• Sau khi uống một liều đơn tioguanine gắn phóng xạ 35S, tổng hoạt tính phóng xạ trong huyết tương đạt mức cao nhất sau 8 giờ và giảm dần một cách chậm chạp.
• Dạng tioguanine không đổi chỉ chiếm một phần nhỏ trong tổng lượng thuốc trong huyết tương.

Phân bố

• Tioguanine đi vào tế bào và gắn kết chặt chẽ với DNA và RNA của các tế bào tủy xương.
• Nghiên cứu tiêm tĩnh mạch một liều đơn tioguanine gắn phóng xạ cho thấy lượng tioguanine kết hợp với DNA ban đầu rất nhỏ; tuy nhiên, sau 5 ngày sử dụng liều hàng ngày, tioguanine đã thay thế guanin trong DNA khoảng 50 – 100%.
• Dựa trên các nghiên cứu về phân bố tioguanine trong mô ở động vật và khả năng thấm thấp vào hệ thần kinh trung ương của mercaptopurin, có thể dự đoán rằng nồng độ tioguanine trong dịch não tủy không đạt mức điều trị.
• Thuốc có khả năng đi qua hàng rào nhau thai.
• Hiện tại, thông tin về việc tioguanine và các chất chuyển hóa của nó có phân bố vào sữa mẹ hay không vẫn chưa được biết rõ.

Chuyển hóa

• Tioguanine được chuyển hóa nhanh chóng ở gan và các mô khác, chủ yếu thành dẫn chất methyl hóa 2-amino-6-methylthiopurin, một chất có hoạt tính kháng khối u và độc tính yếu hơn tioguanine.

Thải trừ

• Tioguanine được bài tiết gần như hoàn toàn qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa.
• Chỉ một lượng không đáng kể thuốc được bài tiết vào nước tiểu ở dạng không đổi.
• Do tioguanine có thời gian bán thải kéo dài trong tế bào, các phương pháp lọc máu ngoài thận không thể làm giảm độc tính của thuốc.

Tương tác thuốc Tioguanine

Tương tác thuốc

• Tương tác với các thuốc khác
• Nên tránh dùng tioguanine kết hợp với các loại thuốc sau: BCG, clozapin, leuflunomid, natalizumab, tac, pimecrolimus rolimus dạng bôi da, và vắc xin sống.
• Việc dùng đồng thời tioguanine với các dẫn chất aminosalicylic (gồm olsalazin, mesalazin, sulfasalazin) có thể kích hoạt một đợt ức chế tủy xương nghiêm trọng.
• Sự kết hợp kéo dài giữa tioguanine và busulfan trong điều trị có thể dẫn đến tăng nguy cơ độc tính trên gan, với các biểu hiện như tăng nồng độ enzym gan, phì đại dạng nốt tái tạo tế bào gan, cũng như giãn tĩnh mạch thực quản và giãn tĩnh mạch cửa.
• Gia tăng tác dụng hoặc độc tính: Tioguanine có khả năng làm tăng nồng độ hoặc hiệu quả của clozapin, leuflunomid, natalizumab và vắc xin sống. Mặt khác, nồng độ hoặc tác dụng của tioguanine có thể gia tăng khi được dùng chung với các dẫn chất 5-ASA, denosumab, pimecrolimus, roflumilast, tacrolimus dạng bôi da và trastuzumab.
• Giảm tác dụng: Tioguanine có thể làm suy giảm nồng độ hoặc hiệu quả của vắc xin bất hoạt, BCG, Test da với coccidioidin, và sipuleucel-T. Ngược lại, nồng độ hoặc tác dụng của tioguanine có thể bị giảm khi phối hợp với echinacea.
• Tương tác với thực phẩm
• Khả năng hấp thu của tioguanine được cải thiện khi thuốc được dùng vào thời điểm không trùng với các bữa ăn.
• Để tránh nguy cơ gia tăng độc tính gan, bệnh nhân nên kiêng rượu trong suốt quá trình điều trị với tioguanine.

Chống chỉ định thuốc Tioguanine

Chống chỉ định

• Thuốc này không được chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử đề kháng với tioguanine hoặc mercaptopurin, cũng như những người có phản ứng quá mẫn với tioguanine hoặc bất kỳ thành phần nào khác của chế phẩm.
• Phụ nữ đang mang thai cũng là đối tượng chống chỉ định với tioguanine.

Liều lượng & cách dùng Tioguanine

Cách dùng

• Tioguanine được dùng qua đường uống, khuyến nghị sử dụng khi đói, cụ thể là giữa các bữa ăn.
• Để đạt hiệu quả điều trị cao nhất và giảm thiểu tác dụng phụ, liều tioguanine phải được điều chỉnh dựa trên phản ứng lâm sàng, kết quả huyết học và khả năng dung nạp của từng bệnh nhân.
• Trước khi khởi đầu liệu pháp tioguanine, cần kiểm tra tình trạng thiếu hụt thiopurin methyltransferase ở bệnh nhân, bởi vì những người thiếu hụt enzyme này có độ nhạy cảm cao hơn với tác dụng ức chế tủy xương của Tioguanine.
• Việc giảm liều là cần thiết đối với bệnh nhân thiếu thiopurin methyltransferase nhằm ngăn ngừa các độc tính huyết học nghiêm trọng.
• Thuốc không nên được sử dụng ở liều duy trì thấp hoặc trong thời gian dài; thay vào đó, nên áp dụng liều cao hơn với thời gian điều trị ngắn hơn.
• Sử dụng kéo dài có thể làm tăng đáng kể nguy cơ độc tính gan kèm theo tổn thương mạch máu.
• Chỉ những bác sĩ có kiến thức chuyên sâu về nguy cơ độc hại của tioguanine và am hiểu về bệnh bạch cầu cấp dòng tủy mới nên kê đơn tioguanine cho bệnh nhân.

Người lớn

• Khi dùng đơn trị liệu cho bệnh bạch cầu cấp dòng tủy, liều khuyến cáo là 2 – 3 mg/kg/ngày, uống 1 lần/ngày, với liều gần nhất với 20 mg.
• Trong giai đoạn điều trị tấn công cho bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu cấp, liều dùng là 75 – 200 mg/m2/ngày, được chia thành 1 – 2 lần uống trong 5 – 7 ngày hoặc cho đến khi các triệu chứng cải thiện.

Trẻ em

• Đối với trẻ em > 3 tuổi, liều dùng tương tự như người lớn.
• Ở trẻ nhỏ < 3 tuổi, khi phối hợp với các thuốc khác để điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy, liều tioguanine là 3,3 mg/kg/ngày, chia thành 2 lần uống, và thời gian điều trị là 4 ngày.

Đối tượng khác

Người suy gan hoặc suy thận

• Đối với bệnh nhân suy giảm chức năng gan hoặc thận, việc điều chỉnh giảm liều cần được xem xét.
• Nếu bệnh nhân suy gan xuất hiện các dấu hiệu như tăng cao transaminase, phosphatase kiềm, bilirubin; viêm gan nhiễm độc; ứ mật; vàng da; hội chứng nghẽn tĩnh mạch gan; hoặc các triệu chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa, cần ngưng điều trị.

Người thiếu hụt thiopurin S-methyltransferase (TPMT)

• Những bệnh nhân có hoạt tính thiopurin S-methyltransferase (TPMT) thấp hoặc không có, có nguy cơ cao bị ngộ độc Tioguanine nghiêm trọng khi dùng liều tiêu chuẩn, do đó thường cần phải giảm liều.
• Mức liều khởi đầu tối ưu cho bệnh nhân thiếu TPMT đồng hợp tử vẫn chưa được xác định.
• Phần lớn bệnh nhân thiếu TPMT dị hợp tử có thể dung nạp liều tioguanine khuyến nghị, tuy nhiên, một số trường hợp vẫn có thể cần điều chỉnh giảm liều.

Bệnh nhân có biến thể NUDT15

• Các bệnh nhân mang biến thể gen NUDT15 do di truyền có nguy cơ cao gặp phải độc tính nghiêm trọng khi dùng tioguanine.
• Việc giảm liều thường được khuyến nghị cho nhóm bệnh nhân này, đặc biệt là những người có kiểu gen đồng hợp tử đối với biến thể NUDT15.
• Nên cân nhắc xét nghiệm kiểu gen cho các biến thể NUDT15 trước khi bắt đầu liệu pháp tioguanine.
• Luôn cần theo dõi sát sao công thức máu trong mọi tình huống.

Tác dụng phụ của Tioguanine

Thường gặp

• Ức chế chức năng tủy xương, tăng nồng độ acid uric trong máu.

Ít gặp

• Buồn nôn, nôn, mất cảm giác thèm ăn, viêm niêm mạc miệng, tiêu chảy, đau đầu.
• Hoại tử và loét thủng tại ruột.
• Tắc nghẽn tĩnh mạch gan (biểu hiện qua tăng bilirubin máu, gan to và có độ đàn hồi, tăng trọng lượng cơ thể do giữ nước và cổ trướng).
• Tăng áp lực tĩnh mạch cửa (biểu hiện bằng lách to, giảm số lượng tiểu cầu, giãn tĩnh mạch thực quản).
• Tăng mức độ transaminase, phosphatase kiềm, gama-glutamyl transferase trong xét nghiệm.
• Vàng da, hoại tử khu vực trung tâm thùy gan, da đỏ ửng, tăng nhạy cảm với ánh sáng, vàng da hoặc mắt.

Hiếm gặp

• Hoại tử ở trung tâm thùy gan, da bị đỏ, tăng mẫn cảm với ánh sáng, da hoặc mắt có màu vàng.

Lưu ý khi dùng Tioguanine

Lưu ý chung

• Tioguanine là một chất độc hại, tiềm ẩn nguy cơ gây ung thư và dị tật bẩm sinh; vì vậy, cần hết sức thận trọng trong quá trình sử dụng cũng như bảo quản dược phẩm này.
• Không nên dùng thuốc để điều trị duy trì hoặc kéo dài vì có nguy cơ cao gây độc tính cho gan, liên quan đến tổn thương nội mạc mạch máu và tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Nguy cơ này đặc biệt cao ở trẻ em, nhất là các bé trai được điều trị trong thời gian dài.
• Mức độ ức chế tủy xương dẫn đến giảm sản xuất tế bào máu thường phụ thuộc vào liều dùng của thuốc.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Việc sử dụng tioguanine nên được hạn chế tối đa trong thai kỳ, đặc biệt là trong quý đầu tiên. Đối với từng trường hợp cụ thể, cần cân nhắc kỹ lưỡng giữa những rủi ro tiềm tàng cho thai nhi và lợi ích điều trị mà người mẹ nhận được.
• Tương tự như các liệu pháp hóa trị gây độc tế bào khác, cả nam và nữ đang điều trị bằng tioguanine đều cần được tư vấn và áp dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Mặc dù chưa có báo cáo về sự hiện diện của tioguanine hoặc các chất chuyển hóa của nó trong sữa mẹ, nhưng vẫn khuyến cáo các bà mẹ đang sử dụng thuốc này không nên cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Chưa có thông tin được ghi nhận về ảnh hưởng của thuốc đối với khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Xử lý khi quên liều

• Nếu một liều thuốc bị bỏ lỡ, người bệnh nên uống ngay khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra đã gần với liều kế tiếp, cần bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch trình dùng thuốc như thường lệ.
• Tuyệt đối không được uống gấp đôi liều lượng đã được chỉ định.

Xử lý quá liều

Biểu hiện quá liều và độc tính

• Các dấu hiệu của việc dùng quá liều tioguanine có thể xuất hiện tức thì (như buồn nôn, nôn mửa, cảm giác mệt mỏi, huyết áp thấp, đổ mồ hôi nhiều) hoặc biểu hiện muộn hơn (bao gồm ức chế tủy xương, tăng nồng độ nitơ máu).
• Ngộ độc cấp tính có khả năng xảy ra ngay cả khi uống một liều đơn Tioguanine 2 – 3 mg/kg, vốn là liều điều trị thông thường.

Phương pháp xử trí khi quá liều

• Hiện tại, chưa có thuốc giải độc đặc hiệu nào được biết đến cho trường hợp quá liều tioguanine.
• Khi có các dấu hiệu độc tính xuất hiện trong quá trình điều trị bằng tioguanine, cần ngưng sử dụng thuốc ngay lập tức.
• Đối với độc tính trên hệ tạo máu, các biện pháp điều trị hỗ trợ triệu chứng bao gồm truyền tiểu cầu nếu có xuất huyết, truyền bạch cầu hạt và sử dụng kháng sinh để chống nhiễm trùng nếu xảy ra nhiễm trùng máu.
• Quá liều tioguanine cấp tính có thể gây nôn.
• Vì tioguanine nhanh chóng được chuyển hóa trong tế bào thành các chất có hoạt tính và có thời gian bán thải kéo dài, lọc máu ngoài thận không mang lại hiệu quả đáng kể trong việc loại bỏ thuốc.

Nguồn tham khảo

Drugs: https://www.drugs.com/ppa/thioguanine.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4654

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4654

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015