Vai trò của Melphalan trong điều trị đau tủy xương ác tính

Melphalan là thuốc chống ung thư thuộc nhóm mù tạc nitrogen, được chỉ định điều trị bệnh đa u tủy, ung thư biểu mô buồng trứng và ung thư vú. Với cơ chế tác động ức chế tổng hợp DNA và ức chế dịch mã RNA, melphalan có hiệu quả trên cả tế bào ung thư đang ở trạng thái nghỉ và phân chia nhanh chóng. Tuy nhiên, thuốc cũng có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng như suy tủy xương, tổn thương biểu mô và rụng tóc.

Loại thuốc

Tổng quan về Melphalan

Tên thuốc gốc

• Melphalan.

• Thuốc chống ung thư, tác nhân alkyl hóa; thuộc nhóm mù tạc nitrogen (nitrogen mustard).

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén hoặc viên nén bao phim 2 mg và 5 mg.
• Lọ 50 mg hoặc 100 mg bột đông khô, kèm 10 ml dung môi để pha tiêm.

Chỉ định Melphalan

• Thuốc được chỉ định trong điều trị bệnh đa u tủy.
• Các trường hợp ung thư biểu mô buồng trứng không thể phẫu thuật và ung thư vú.
• Điều trị u hắc tố ác tính.
• Ngoài ra, melphalan cũng được dùng cho các bệnh lý như bệnh đa hồng cầu nguyên phát (polycythemia vera), bệnh amyloidosis, u nguyên bào thần kinh (neuroblastoma), sarcom cơ vân và một số dạng sarcom khác.

Dược lực học

• Melphalan thuộc nhóm thuốc alkyl hóa, là một dẫn xuất của phenylalanin chứa nhóm mù tạc nitrogen, thể hiện các tác dụng dược lý và độc tính tế bào tương tự như những hợp chất mù tạc nitrogen khác.
• Là một dẫn xuất của mechlorethamin, melphalan can thiệp vào quá trình tổng hợp DNA và ức chế sự dịch mã của RNA thông qua việc hình thành các ion carbonium, đồng thời cản trở sự liên kết chéo của DNA.
• Thuốc có hiệu quả trên cả các tế bào ung thư đang ở trạng thái nghỉ và những tế bào đang phân chia nhanh chóng.
• Sau khi được hoạt hóa, melphalan chuyển thành các ion carbonium có hoạt tính, cho phép hai nhóm clorethyl trong cấu trúc phân tử của thuốc phản ứng và tạo liên kết cộng hóa trị với các base trong chuỗi DNA.
• Melphalan chủ yếu gắn kết với các base guanosin; do mỗi phân tử melphalan sở hữu hai vị trí liên kết, nó có khả năng tạo liên kết cộng hóa trị với hai sợi đối diện của DNA, hình thành cấu trúc DNA-6-melphalan-6-DNA.
• Cơ chế này dẫn đến việc "khóa chặt" chuỗi xoắn kép DNA, ngăn cản quá trình sao chép di truyền.
• Vì melphalan tác động lên cả tế bào ung thư và tế bào lành, nó gây ra nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm suy tủy xương, tổn thương biểu mô, ảnh hưởng đến đường ruột và gây rụng tóc.

Dược động học

Hấp thu

• Melphalan hấp thu qua đường tiêu hóa sau khi uống không đạt mức toàn phần và có sự dao động lớn.
• Khi so sánh với đường tiêm tĩnh mạch, diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) của melphalan trong huyết tương, sau khi uống liều 0,6 mg/kg, đạt trung bình 61 ± 26% (dao động từ 25 – 89%).
• Thời gian bán thải trong huyết tương của melphalan là 1,5 giờ sau khi dùng một liều duy nhất bằng đường uống.
• Các dẫn xuất monohydroxy và dihydroxy có thời gian bán thải huyết tương dài gấp 2 đến 3 lần so với melphalan.
• Sau khi tiêm tĩnh mạch, nồng độ melphalan trong huyết tương giảm theo mô hình hai pha.

Phân bố

• Thuốc melphalan nhanh chóng được phân bố khắp các dịch trong cơ thể.
• Khả năng thâm nhập vào dịch não tủy của thuốc là hạn chế.
• Thể tích phân bố ổn định của melphalan đạt mức 0,5 – 0,6 lít/kg.
• Khoảng 60 – 90% liều thuốc liên kết với protein, trong đó phần lớn là albumin; khoảng 20% còn lại gắn với α1-acid glycoprotein.
• Một phần đáng kể, khoảng 30% melphalan, gắn kết chặt chẽ với protein trong huyết tương.
• Mức độ tương tác của thuốc với các immunoglobulin là không đáng kể.

Chuyển hóa

• Khoảng 30 phút sau khi uống, các dẫn xuất monohydroxy và dihydroxy của melphalan bắt đầu được phát hiện trong huyết tương.

Thải trừ

• Thời gian bán thải cuối cùng của melphalan sau khi dùng một liều uống duy nhất là 1,5 giờ.
• Các dẫn xuất monohydroxy và dihydroxy có thời gian bán thải cuối cùng dài gấp 2 đến 3 lần so với melphalan.
• Melphalan bị loại bỏ khỏi huyết tương chủ yếu thông qua quá trình thủy phân, tạo ra các dẫn xuất monohydroxy và dihydroxy.
• Chưa có dẫn xuất nào khác của thuốc được xác định.
• Ở người trưởng thành, độ thanh thải toàn thân của melphalan hydroclorid sau khi tiêm tĩnh mạch dao động từ 7 – 9 ml/phút/kg, nhưng có sự biến đổi đáng kể giữa các bệnh nhân.
• Độ thanh thải này có thể suy giảm ở người lớn sau khi dùng nhiều liều tiêm tĩnh mạch (ví dụ, giảm 0,5 mg/kg sau mỗi 6 tuần).
• Độ thanh thải toàn thân giảm từ 8,1 ml/phút/kg sau liệu trình đầu tiên xuống 5,5 ml/phút/kg sau liệu trình thứ ba; sau đó, mức độ giảm không đáng kể.
• Trong vòng 24 giờ, 20 – 35% liều uống được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng thuốc gốc và các dẫn xuất; khoảng 10% của liều uống duy nhất được thải trừ qua nước tiểu ở dạng không biến đổi.
• Mặc dù lượng thuốc bài tiết qua nước tiểu không lớn, một mối tương quan thuận có thể tồn tại giữa chức năng thận và hằng số tốc độ thải trừ thuốc; ngược lại, có một mối tương quan nghịch giữa chức năng thận và diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian.
• Khoảng 50 – 60% liều thuốc dùng đường uống được bài tiết qua phân trong khoảng thời gian 6 ngày.

Tương tác thuốc Melphalan

Tương tác với các thuốc khác

• Cimetidine và các thuốc đối kháng thụ thể H2, do làm giảm độ axit trong dạ dày, dẫn đến việc giảm 30% sinh khả dụng của melphalan.
• Không khuyến cáo sử dụng melphalan cùng lúc với acid nalidixic, natalizumab, hoặc các loại vắc xin sống.
• Melphalan có khả năng làm tăng nồng độ và/hoặc tác dụng của cyclosporin, natalizumab, các vắc xin sống, và các thuốc kháng vitamin K.
• Ngược lại, melphalan có thể làm giảm nồng độ và/hoặc hiệu quả của các glycoside tim mạch và các vắc xin bất hoạt.
• Cả acid nalidixic và trastuzumab đều được ghi nhận là làm tăng nồng độ và/hoặc tác dụng của melphalan.
• Echinacea được cho là làm giảm nồng độ và/hoặc hiệu quả của melphalan.

Tương tác với thực phẩm

• Việc có thức ăn trong dạ dày sẽ làm giảm quá trình hấp thu của melphalan; do đó, cần dùng thuốc khi đói.
• Rượu có thể gây kích ứng đường tiêu hóa; vì vậy, bệnh nhân đang điều trị bằng melphalan nên tránh sử dụng rượu.

Chống chỉ định thuốc Melphalan

• Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với melphalan hoặc bất kỳ tá dược nào có trong sản phẩm.
• Người bệnh đang trong tình trạng suy tủy xương nghiêm trọng.
• Những bệnh nhân đã từng không đáp ứng với phác đồ điều trị bằng melphalan trước đây.
• Chống chỉ định cho phụ nữ đang mang thai.

Liều lượng & cách dùng Melphalan

Người lớn

• Liều lượng cụ thể phụ thuộc vào từng trường hợp bệnh, phản ứng của bệnh nhân và kết quả xét nghiệm máu được thực hiện hàng tuần.

Dùng đường uống

• Bệnh nhân nên nuốt nguyên viên thuốc khi đói, không được nhai.

Đa u tủy

• Nhiều phác đồ điều trị đa u tủy sử dụng melphalan đường uống hoặc tiêm đã được áp dụng, nhưng chưa có phác đồ nào được chứng minh là hiệu quả vượt trội. Melphalan có thể được dùng riêng lẻ hoặc kết hợp với các loại thuốc khác.
• Các liều thường dùng bao gồm: 0,15 mg/kg/ngày liên tục trong 7 ngày; hoặc 0,25 mg/kg/ngày liên tục trong 4 ngày; hoặc 0,20 mg/kg/ngày liên tục trong 5 ngày. Tổng liều cho một đợt điều trị là 1 mg/kg.
• Sau một đợt, cần nghỉ 4 – 6 tuần trước khi bắt đầu đợt tiếp theo, và thường được dùng kèm với prednison.
• Trước mỗi đợt điều trị, cần thực hiện kiểm tra công thức máu. Không được dùng thuốc nếu số lượng bạch cầu trung tính dưới 3000/mm3 hoặc số lượng tiểu cầu dưới 100000/mm3.
• Sau 2 – 3 đợt điều trị, nếu số lượng bạch cầu và tiểu cầu phục hồi, có thể chuyển sang liều duy trì 2 mg/ngày.
• Đối với đa u tủy, việc kết hợp melphalan với prednisolon ở liều 20 – 40 mg/ ngày thường mang lại kết quả tốt hơn. Liều prednisolon cần được giảm dần trong 4 ngày trước khi ngừng hẳn.
• Melphalan đường tĩnh mạch có thể được xem xét cho bệnh nhân đa u tủy giai đoạn cuối không thể sử dụng thuốc đường uống.

Tiêm tĩnh mạch

• Bột thuốc cần được pha loãng với dung môi hoặc dung dịch natri clorid 0,9% và tiêm chậm vào tĩnh mạch. Để truyền tĩnh mạch, dung dịch thuốc phải được pha loãng thêm với natri clorid 0,9% và truyền trong vòng 1 giờ 30 phút.
• Liều khuyến cáo là 0,4 mg/kg thể trọng (tương đương 16 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể), được tiêm mỗi 2 tuần một lần, tổng cộng 4 lần. Sau đó, nếu bệnh nhân dung nạp tốt độc tính của thuốc, có thể tiêm mỗi 4 tuần một lần. Trong trường hợp đa u tủy, nên phối hợp thêm prednison theo hướng dẫn trên.
• Trong liệu pháp liều cao, một liều duy nhất từ 100 – 200 mg/m2 (hoặc 2,5 – 5 mg/kg) được sử dụng. Khi dùng liều trên 140 mg/m2, cần có các biện pháp hỗ trợ phục hồi tủy xương sau khi dùng melphalan.

Ung thư buồng trứng giai đoạn muộn

• Liều melphalan đường uống thông thường là 0,2 mg/kg mỗi ngày, dùng trong 5 ngày. Tổng liều trong 24 giờ phải được chia thành ba liều nhỏ uống trong ngày.
• Sau đó, bệnh nhân cần nghỉ 4 – 5 tuần trước khi bắt đầu đợt điều trị tiếp theo, với điều kiện chức năng tủy xương đã hồi phục.

Đối tượng khác

• Cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân có suy giảm chức năng thận.
• Nếu độ thanh thải creatinin nằm trong khoảng 10 – 50 ml/phút: Sử dụng 75% liều bình thường.
• Nếu độ thanh thải creatinin dưới 10 ml/phút: Sử dụng 50% liều bình thường.

Tác dụng phụ của Melphalan

Thường gặp

• Ức chế tủy xương cấp tính; sự suy giảm các dòng tế bào máu như giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu thường bắt đầu sau khoảng 7 ngày điều trị, kéo dài từ 14 đến 35 ngày và có thể hồi phục hoàn toàn trong vòng 28 đến 56 ngày nếu ngừng sử dụng melphalan kịp thời.
• Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, loét miệng, viêm niêm mạc miệng.
• Phát triển u ác tính thứ phát, phụ thuộc vào tổng liều tích lũy và thời gian sử dụng thuốc.

Ít gặp

• Viêm mạch máu.
• Tăng nhạy cảm của da, rụng tóc, phát ban da, nổi mề đay.
• Xơ hóa phổi, viêm phổi kẽ.
• Thiếu máu do tan máu.
• Các phản ứng dị ứng, bao gồm phản vệ, ung thư thứ phát, mất kinh nguyệt, phù nề.

Hiếm gặp

• Chưa ghi nhận dữ liệu lâm sàng.

Lưu ý khi dùng Melphalan

Lưu ý chung

• Bệnh nhân không nên điều trị bằng melphalan nếu đã sử dụng các thuốc ức chế tủy xương khác hoặc trải qua xạ trị trong khoảng thời gian 3 đến 4 tuần trước đó.
• Cần thận trọng khi sử dụng thuốc này cho những người bệnh bị suy giảm chức năng thận, có tiền sử sỏi thận hoặc bệnh gút.
• Độc tính đáng kể nhất của melphalan đối với phần lớn bệnh nhân là sự ức chế tủy xương, dẫn đến giảm bạch cầu (tăng nguy cơ nhiễm trùng) và giảm tiểu cầu (tăng nguy cơ chảy máu).
• Khả năng gây đột biến gen ở người được suy đoán do melphalan có thể gây ra các bất thường nhiễm sắc thể trong các nghiên cứu in vitro và in vivo.
• Việc tiêm thuốc không đúng vị trí tĩnh mạch có thể dẫn đến nguy cơ hoại tử mô.
• Sử dụng đồng thời melphalan với acid nalidixic đã được ghi nhận là có thể gây tử vong do viêm ruột non và đại tràng xuất huyết.
• Khi melphalan được dùng ở liều cao cùng với cyclosporin, nguy cơ độc tính thận sẽ tăng lên, gây tổn thương chức năng thận và tiềm ẩn những hậu quả nghiêm trọng.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Melphalan tiềm ẩn nguy cơ gây độc cho thai nhi nếu được sử dụng trong thời kỳ mang thai.
• Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần được tư vấn về việc sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt quá trình điều trị bằng melphalan.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa có thông tin xác định liệu melphalan có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, khuyến cáo không nên cho con bú trong thời gian điều trị bằng thuốc này, hoặc nếu việc điều trị là bắt buộc, phải ngưng cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Chưa có nghiên cứu cụ thể nào đánh giá tác động của melphalan lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng hàm lượng cồn có trong sản phẩm thuốc này có thể ảnh hưởng tiêu cực đến các khả năng đó.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Việc sử dụng melphalan với liều lên đến 290 mg/m2 có thể gây ra các biểu hiện như buồn nôn nặng, nôn mửa, viêm loét miệng, suy giảm nhận thức, co giật, yếu liệt cơ và các triệu chứng liên quan đến hoạt động phó giao cảm tăng cường.
• Nếu dùng melphalan quá liều ở mức 50 mg/ngày trong 16 ngày, bệnh nhân có nguy cơ bị nôn, loét miệng, tiêu chảy và xuất huyết đường tiêu hóa.
• Khi liều dùng vượt quá 199 mg/m2, bệnh nhân có thể gặp phải tình trạng viêm niêm mạc nghiêm trọng, viêm dạ dày, tiêu chảy và chảy máu đường tiêu hóa.
• Các biến chứng khác có thể bao gồm tăng nồng độ enzym gan, tắc nghẽn tĩnh mạch gan, tổn thương thận do độc tính, hội chứng suy hô hấp cấp ở người trưởng thành, và hạ natri máu nghiêm trọng do rối loạn điều hòa bài tiết ADH.
• Bởi vì tác dụng độc hại chính của thuốc là gây ức chế tủy xương, cần tiến hành theo dõi chặt chẽ các chỉ số huyết học của bệnh nhân quá liều trong khoảng thời gian từ 3 đến 6 tuần sau sự cố.

Cách xử lý khi quá liều

• Các biện pháp can thiệp khi quá liều bao gồm điều trị hỗ trợ, dự phòng nhiễm khuẩn để ngăn ngừa các biến chứng, truyền máu hoặc các chế phẩm máu, ghép tủy tự thân, hoặc sử dụng các yếu tố kích thích tạo huyết cầu sinh học (ví dụ, filgrastim, sargramostim). Những phương pháp này có khả năng giảm thiểu thời gian suy giảm các dòng tế bào máu do tác dụng của melphalan.

Quên liều và xử trí

• Bệnh nhân cần tuân thủ nghiêm ngặt liều lượng đã được chỉ định.
• Trong trường hợp bỏ lỡ một liều, hãy uống ngay khi nhận ra; tuy nhiên, nếu thời điểm đó gần với liều tiếp theo, cần bỏ qua liều đã quên.
• Tuyệt đối không được uống gấp đôi liều để bù cho liều đã bỏ lỡ.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Melphalan

https://www.medicines.org.uk/emc/product/11216/smpc#MACHINEOPS

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015.

Ngày cập nhật: 1/10/2021