Tretinoin là gì? Công dụng và cách dùng Tretinoin an toàn cho người mới

Tretinoin là một loại retinoid được sử dụng để điều trị mụn trứng cá, lão hóa da và bệnh bạch cầu cấp dòng tủy bào. Với khả năng tác động trực tiếp lên da, Tretinoin giúp ngăn ngừa và giảm kích thước các khối u da, đồng thời thúc đẩy quá trình phân chia tế bào và tái tạo mô liên kết. Thuốc này cũng có thể được sử dụng đường uống để điều trị bệnh bạch cầu, với liều dùng được cá nhân hóa cho từng trường hợp.

Tổng quan về Tretinoin

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Tretinoin

Loại thuốc

• Retinoid dùng bôi trị trứng cá.

• Uống: Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Thuốc uống: Viên nang mềm 10mg
• Thuốc bôi: Kem để bôi: 0,025%; 0,05%; 0,1%; Gel: 0,01%; 0,025%; 0,04%; 0,05%; Dung dịch: 0,05%

Chỉ định Tretinoin

• Tretinoin được chỉ định cho các tình trạng y tế sau:
• Da liễu (dùng ngoài da): Điều trị các dạng mụn trứng cá, tình trạng lão hóa da do tác động của ánh sáng mặt trời, và các rối loạn liên quan đến sừng hóa da.
• Đường uống: Chỉ được sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tiền tủy bào.

Dược lực học

Thuốc bôi

• Hiệu quả tại chỗ của Tretinoin không có mối liên hệ với các chức năng sinh lý thông thường của vitamin A.
• Khi thoa lên da, Tretinoin thể hiện nhiều tác động khác nhau ở cấp độ tế bào.
• Thuốc thúc đẩy quá trình phân chia tế bào và kích thích sự thay mới của tế bào biểu bì, đồng thời ức chế sự hình thành keratin và khuyến khích tái tạo mô liên kết. Tretinoin còn có khả năng ngăn ngừa và thậm chí làm giảm kích thước các khối u da do một số yếu tố gây ung thư.
• Đối với mụn trứng cá, Tretinoin tác động trực tiếp lên lyzosom của tế bào, giải phóng các enzym phân giải protein và thủy phân.

Thuốc uống

• Tretinoin là một loại retinoid, cụ thể là dạng acid của vitamin A (acid all-trans retinoic).
• Thuốc thúc đẩy sự biệt hóa của các tiền nguyên tủy bào thành bạch cầu hạt trưởng thành, từ đó làm giảm sự tăng sinh của bạch cầu dòng tủy và có thể đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn ở tới 90% số bệnh nhân. Thuốc không gây ra hiện tượng phân rã tế bào.

Dược động học

Hấp thu

Thuốc bôi

• Khi bôi ngoài da, Tretinoin được hấp thu vào hệ tuần hoàn rất ít.
• Phần lớn lượng thuốc vẫn tồn tại trên bề mặt da; một lượng nhỏ đi vào lớp biểu bì và trung bì. Nồng độ thuốc trong huyết tương thường thấp đến mức không thể phát hiện được, tuy nhiên, một lượng cực nhỏ được bài tiết qua nước tiểu trong vòng 24 giờ.
• Tretinoin bào chế dưới dạng dung dịch cồn và dung dịch propylenglycol cho thấy khả năng hấp thu qua da cao hơn gấp ba lần so với dạng mỡ.

Thuốc uống

• Sau khi uống, Tretinoin được hấp thu từ đường tiêu hóa. Việc dùng thuốc cùng thức ăn làm tăng khả năng hấp thu. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được sau 1 – 2 giờ kể từ khi uống. Sinh khả dụng của thuốc khoảng 50% và có sự khác biệt đáng kể giữa các cá thể bệnh nhân.

Phân bố

• Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của Tretinoin là trên 95%.

Chuyển hóa

• Thuốc trải qua quá trình chuyển hóa chủ yếu tại gan.

Thải trừ

• Tretinoin được đào thải khỏi cơ thể qua cả đường mật và nước tiểu. Thời gian bán thải của thuốc dao động từ 0,5 – 2 giờ.

Tương tác thuốc Tretinoin

Tương tác với các thuốc khác

Thuốc dùng ngoài da

• Cần hết sức thận trọng khi sử dụng Tretinoin bôi ngoài da cùng lúc với các chế phẩm bôi khác, đặc biệt là những loại có khả năng làm bong tróc lớp sừng (ví dụ như lưu huỳnh, resorcinol, benzoyl peroxyd, acid salicylic) do nguy cơ tương tác.
• Trước khi bắt đầu liệu trình với Tretinoin, cần đảm bảo có đủ thời gian để các thuốc bôi khác đã hết tác dụng.
• Tretinoin dùng tại chỗ có thể làm tăng nồng độ hoặc hiệu quả của porfimer.
• Thuốc này có khả năng làm giảm nồng độ hoặc tác dụng của các loại thuốc tránh thai chỉ chứa progestin.
• Không nên sử dụng các loại xà phòng chứa dược chất, xà phòng có đặc tính làm khô hoặc ăn mòn da, cũng như các sản phẩm tẩy rửa mạnh.
• Tránh dùng các sản phẩm có hàm lượng cồn cao, menthol, các chất phụ gia, chanh, nước cạo râu, dung dịch làm săn da và nước hoa, vì chúng có thể gây kích ứng hoặc đau rát tại vùng da được điều trị, đặc biệt trong giai đoạn đầu.
• Trong quá trình điều trị bằng Tretinoin bôi, cần tránh sử dụng các loại mỹ phẩm gây kích ứng, mỹ phẩm có chứa hoạt chất điều trị, các sản phẩm tẩy lông/tóc, và các phương pháp điện phân.
• Có thể sử dụng mỹ phẩm không chứa dược chất, nhưng vùng da cần điều trị phải được làm sạch kỹ lưỡng trước khi bôi Tretinoin.

Thuốc dùng đường uống

• Các loại thuốc có khả năng cảm ứng các isoenzym CYP3A4, CYP2C8 và CYP2E thuộc hệ cytochrom P450 (như Rifampin, corticosteroid, phenobarbital, pentobarbital) có thể làm giảm nồng độ Tretinoin trong cơ thể.
• Ngược lại, các thuốc ức chế các isoenzym kể trên (ví dụ: Ketoconazol, cimetidin, erythromycin, verapamil, diltiazem, cyclosporin, deferasirox, denosumab, pimecrolimus, roflumilast, tacrolimus (tại chỗ), các dẫn xuất tetracyclin, trastuzumab) có thể làm tăng nồng độ Tretinoin.
• Không được sử dụng Tretinoin đồng thời với BCG, natalizumab, pimecrolimus, tacrolimus (tại chỗ), các dẫn xuất tetracyclin, vitamin A hoặc các loại vắc xin sống.
• Việc sử dụng Hydroxyurê đồng thời với Tretinoin có nguy cơ gây hoại tử tủy xương, có thể dẫn đến tử vong.
• Tretinoin có thể làm tăng nồng độ hoặc tác dụng của các chất chống tiêu sợi huyết (như acid tranexamic, acid aminocaproic, aprotinin), leflunomid, natalizumab, porfimer, vitamin A và các vắc xin sống.
• Ngược lại, Tretinoin có thể làm giảm nồng độ hoặc hiệu quả của BCG, test da coccidioidin, các loại thuốc tránh thai chứa estrogen, các loại thuốc tránh thai chỉ chứa progestin, sipuleucel-T, các vắc xin bất hoạt và các vắc xin sống.
• Khi dùng đồng thời, Echinacea có khả năng làm tăng độc tính của Tretinoin đường uống.

Tương tác với thực phẩm

• Khi dùng Tretinoin đường uống, cần tránh uống rượu và hạn chế các thực phẩm giàu vitamin A cũng như các món ăn nhiều dầu mỡ.

Tương kỵ thuốc

• Tinh thể Tretinoin không hòa tan trong nước và có độ hòa tan thấp trong ethanol.

Chống chỉ định thuốc Tretinoin

Chống chỉ định dùng Tretinoin trong các trường hợp sau:

• Khi bôi ngoài da:
• Người bệnh có phản ứng quá mẫn cảm với Tretinoin hoặc bất cứ tá dược nào của chế phẩm.
• Tình trạng da bị cháy nắng.
• Khi dùng đường uống:
• Tiền sử dị ứng với Tretinoin hoặc với các thành phần khác có trong thuốc.
• Mẫn cảm với vitamin A, các retinoid khác, hoặc paraben (là chất bảo quản có mặt trong viên nang Tretinoin).
• Bệnh bạch cầu tủy cấp không thuộc dạng bạch cầu tiền tủy bào cấp tính.

Liều lượng & cách dùng Tretinoin

Liều dùng

Người lớn

Thuốc bôi:

• Trứng cá:
• Nên thoa Tretinoin vào buổi tối trước khi ngủ; vùng da cần điều trị phải được làm sạch và khô ráo.
• Ban đầu, khuyến nghị thoa một lần mỗi ngày trong khoảng 2 – 3 ngày, sử dụng kem hoặc gel có nồng độ thấp (kem 0,025% hoặc gel 0,01%).
• Nếu bệnh nhân dung nạp thuốc tốt, có thể chuyển sang chế phẩm với nồng độ cao hơn.
• Phản ứng điển hình bao gồm da mẩn đỏ và bong vảy trong vòng 7 – 10 ngày.
• Hiệu quả điều trị thường bắt đầu rõ rệt sau 2 – 3 tuần.
• Để đạt được tác dụng điều trị tối ưu của thuốc, có thể cần đến hơn 6 tuần.
• Đối với bệnh nhân đã phải ngưng hoặc giảm tần suất bôi thuốc trước đó, liệu pháp có thể được tái khởi động khi họ có thể dung nạp lại thuốc.
• Việc theo dõi cẩn thận phản ứng và khả năng dung nạp thuốc ở bệnh nhân là cần thiết mỗi khi có sự thay đổi về dạng thuốc, nồng độ hoặc tần suất sử dụng.
• Khi đã đạt được kết quả mong muốn, có thể duy trì điều trị bằng cách giảm số lần thoa thuốc hoặc sử dụng dạng thuốc có nồng độ thấp hơn.
• Lão hóa da do ánh sáng:
• Tretinoin có khả năng làm giảm nhẹ các dấu hiệu lão hóa da gây ra bởi tác động của ánh sáng.
• Liều dùng được cá nhân hóa cho từng trường hợp, phụ thuộc vào phản ứng, khả năng dung nạp, loại da, mức độ nghiêm trọng, chủng tộc và tuổi của bệnh nhân.
• Thoa Tretinoin một lần mỗi ngày trước khi ngủ (thoa vào buổi tối giúp giảm tác động của ánh sáng).
• Việc tăng liều không giúp thuốc phát huy tác dụng nhanh hơn mà còn có nguy cơ gây quá liều.
• Kem Tretinoin 0,1% là loại thường được sử dụng.
• Có thể giảm tần suất bôi thuốc đối với những bệnh nhân không dung nạp được việc bôi thuốc hàng ngày.
• Liệu pháp có thể được lặp lại cho những bệnh nhân đã phải tạm ngừng hoặc giảm tần suất bôi thuốc vì bất kỳ lý do nào; điều trị lại với liều giảm khi bệnh nhân có thể dung nạp.
• Hiệu quả điều trị tăng dần sau 6 tháng điều trị; các nếp nhăn nhỏ giảm rõ rệt sau hơn 8 tuần.
• Sau khi đạt được hiệu quả tối đa, có thể duy trì điều trị bằng cách thoa thuốc 2 – 4 lần/tuần.

Thuốc uống:

• Để làm giảm bệnh:
• Liều dùng cho người lớn là 45 mg/m2/ngày, được chia thành 2 lần bằng nhau, tiếp tục cho đến khi bệnh thuyên giảm hoàn toàn.
• Ngừng điều trị sau 30 ngày kể từ khi bệnh thuyên giảm hoàn toàn, hoặc sau 90 ngày điều trị (nếu ngày thứ 90 này đến trước ngày thứ 30 đã nêu).
• Trừ khi có chống chỉ định, tất cả bệnh nhân sau liệu pháp ban đầu đều cần được điều trị hóa trị liệu củng cố và/hoặc duy trì.
• Để làm giảm bệnh trong trị liệu phối hợp với anthracyclin:
• Liều là 45 mg/m2/ngày, chia 2 lần bằng nhau, cho đến khi bệnh thuyên giảm hoàn toàn hoặc trong 90 ngày.
• Điều trị củng cố tức thời và cho bệnh nhân có nguy cơ cao:
• Dùng 45 mg/m2/ngày, chia 2 lần bằng nhau, uống trong 15 ngày mỗi tháng, kéo dài trong 3 tháng.
• Điều trị duy trì trung gian và cho người có nguy cơ cao:
• Uống 45 mg/m2/ngày, chia 2 lần bằng nhau, trong 15 ngày mỗi tháng, lặp lại 3 tháng một lần, kéo dài trong 2 năm.

Trẻ em

Thuốc uống

• Để làm giảm bệnh:
• Liều dùng tương tự như người lớn.
• Để làm giảm bệnh trong trị liệu phối hợp với anthracyclin:
• Trẻ em sử dụng 25 mg/m2 /ngày, chia 2 lần bằng nhau, tiếp tục cho đến khi bệnh thuyên giảm hoàn toàn hoặc trong 90 ngày.
• Điều trị củng cố tức thời và cho bệnh nhân có nguy cơ cao:
• Trẻ em dùng 25 mg/m2 /ngày, chia thành 2 lần bằng nhau, uống trong 15 ngày mỗi tháng, kéo dài trong 3 tháng.
• Điều trị duy trì trung gian và cho người có nguy cơ cao:
• Trẻ em dùng 25 mg/m2 /ngày, chia 2 lần bằng nhau, uống trong 15 ngày mỗi tháng, lặp lại 3 tháng một lần, kéo dài trong 2 năm.

Đối tượng khác

• Cần hiệu chỉnh liều xuống còn 25 mg/m2 đối với bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan hoặc thận.

Cách dùng

Thuốc bôi

• Trong số các dạng bào chế, dung dịch bôi có khả năng gây kích ứng da mạnh nhất.
• Sau khi rửa sạch da, cần chờ 15 – 30 phút để da khô hoàn toàn trước khi thoa thuốc.
• Tránh để thuốc tiếp xúc với mắt, miệng hoặc các vết thương hở.

Thuốc uống

• Tretinoin chỉ nên được sử dụng dưới sự giám sát liên tục và chặt chẽ của bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tiền tủy bào.
• Thuốc được dùng qua đường uống, nên uống cùng bữa ăn.
• Không được nhai, nghiền nát hoặc hòa tan viên thuốc.
• Bệnh nhân cần uống đủ lượng nước, trừ khi có chỉ định y tế yêu cầu hạn chế nước.

Tác dụng phụ của Tretinoin

Rất thường gặp

Thuốc uống

• Hầu hết bệnh nhân dùng thuốc đều trải qua các phản ứng có hại liên quan đến Tretinoin, đặc biệt là mệt mỏi, sốt, đau đầu và yếu cơ. Những tác dụng phụ này hiếm khi kéo dài hoặc không hồi phục, do đó thường không yêu cầu phải ngừng điều trị.
• Phù ngoại biên, đau tức ngực, phù, loạn nhịp tim, cơn bốc hỏa, huyết áp hạ hoặc tăng, nhức đầu, sốt, mệt mỏi, đau, chóng mặt, lo âu, trầm cảm, mất ngủ, lú lẫn, khô da, khô niêm mạc, nổi mẩn, ngứa, rụng tóc, thay đổi da, tăng cholesterol huyết, tăng triglycerid huyết, buồn nôn, nôn, xuất huyết đường tiêu hóa, đau bụng, viêm niêm mạc, tiêu chảy, tăng/sụt cân, chán ăn, táo bón, khó tiêu, chướng bụng, chảy máu, tăng bạch cầu, xuất huyết nội mạch rải rác, tăng men gan, viêm tĩnh mạch, đau nhức xương, loạn cảm, đau cơ, rối loạn thị giác, ù tai, viêm tai, suy thận, rối loạn đường hô hấp trên, khó thở, suy hô hấp, tràn dịch màng phổi, thở khò khè, viêm phổi, có tiếng ran, rét run, nhiễm khuẩn, hội chứng tăng bạch cầu cấp do biệt hóa tiền tủy bào bởi acid retinoic.

Thường gặp

Thuốc bôi

• Khô da, ban đỏ, vảy da, ngứa, tăng hoặc giảm sắc tố, nhạy cảm ánh sáng, bùng phát trứng cá ban đầu, bong da, nhói đau, cảm giác châm chích, bỏng rát, mụn nước, phù.

Thuốc uống

• Xuất huyết não, suy tim, phù mặt, nhợt nhạt, ngừng tim, bệnh cơ tim, tim giãn, tiếng thổi tim, thiếu máu tim, viêm cơ tim, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, bồn chồn, tăng áp lực nội sọ, hoang tưởng, khó phát âm, thân nhiệt hạ, mất phản xạ ánh sáng, co giật, nói chậm, rối loạn chức năng tủy sống, mất ý thức, viêm mô da, rối loạn cân bằng nước, nhiễm toan, gan lách to, loét, tiểu tiện đau, đi tiểu nhiều lần, tuyến tiền liệt to, viêm gan, đau mạng sườn, bước đi bất thường, múa vờn, viêm xương, đau khớp, liệt nửa người, phản xạ giảm, yếu cơ, run đầu chi, giảm thị lực, mất nhận thức thị giác, rối loạn trường nhìn, điếc, suy thận cấp, hoại tử ống thận, rối loạn đường hô hấp dưới, thâm nhiễm phổi, hen phế quản, phù thanh quản, tăng áp lực phổi, rối loạn bạch huyết.

Ít gặp

Thuốc uống

• Tắc động mạch, tắc tĩnh mạch, tăng bạch cầu ưa base, tăng tiểu cầu, ban đỏ nút, tăng calci huyết, tăng histamin huyết, điếc không hồi phục, viêm cơ, viêm mạch (da), viêm tụy, loét đường sinh dục, các tạng to lên, hội chứng u não giả (bao gồm đau đầu dữ dội, buồn nôn, nôn, phù gai mắt), nhồi máu thận, hội chứng Sweet.

Lưu ý khi dùng Tretinoin

Lưu ý chung

• Thuốc bôi
• Bệnh nhân cần được hướng dẫn chi tiết về phương pháp sử dụng thuốc và các biện pháp phòng ngừa liên quan.
• Trước khi bắt đầu liệu trình điều trị, cần kiểm tra phản ứng của da bệnh nhân bằng cách thoa thuốc vài lần lên một khu vực nhỏ của vùng da bị tổn thương.
• Tretinoin có thể gây ra phản ứng viêm nhẹ ngay cả trên da không bị tổn thương, dẫn đến sự dày lên của lớp gai và tình trạng á sừng.
• Việc sử dụng Tretinoin quá mức không cải thiện hiệu quả điều trị mà còn có thể làm tăng cường phản ứng viêm, dẫn đến bong tróc da và cảm giác khó chịu.
• Các sản phẩm Tretinoin với nồng độ cao có khả năng gây tổn thương nghiêm trọng lớp biểu bì và hình thành mụn nước.
• Bệnh nhân đang sử dụng Tretinoin trên mặt không nên rửa mặt quá 2 – 3 lần mỗi ngày và cần sử dụng xà phòng có độ pH trung tính, dịu nhẹ.
• Tránh thoa thuốc lên vùng mắt và quanh mắt, miệng, khóe mũi, các màng nhầy hoặc vết thương hở.
• Hạn chế tiêu thụ quá nhiều thực phẩm giàu vitamin A.
• Nên tránh tiếp xúc trực tiếp với ánh nắng mặt trời ở mức tối đa và không sử dụng liệu pháp tia cực tím.
• Cần thận trọng khi chỉ định thuốc cho bệnh nhân mắc bệnh chàm (eczema).
• Thuốc uống
• Trong suốt quá trình điều trị, cần tiến hành xét nghiệm máu toàn phần định kỳ, bao gồm công thức máu, các chỉ số đông máu, chức năng gan, nồng độ triglycerid và cholesterol; đồng thời theo dõi cân bằng dịch, chức năng hô hấp, nhịp thở và thân nhiệt.
• Cần giám sát sát sao các dấu hiệu tăng bạch cầu hoặc bất kỳ vấn đề nào liên quan đến hô hấp.
• Cần có các biện pháp phòng ngừa và chuẩn bị sẵn sàng can thiệp nếu bệnh nhân gặp phải tình trạng chảy máu hoặc nhiễm khuẩn trong suốt thời gian điều trị.
• Nên ngừng điều trị nếu bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng như đau bụng, tiêu chảy, chảy máu trực tràng hoặc thị lực suy giảm.
• Tránh sử dụng đồng thời với các sản phẩm khác có chứa vitamin A.
• Cần thận trọng khi dùng thuốc này ở những bệnh nhân đang sử dụng các loại thuốc chống tan sợi fibrin (như acid tranexamic, acid aminocaproic, aprotinin).

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Thuốc bôi
• Phụ nữ đang mang thai không được sử dụng thuốc bôi này để điều trị các vấn đề thẩm mỹ như nếp nhăn, vết nám hay sần da mặt.
• Thuốc uống
• Thuốc có khả năng đi qua hàng rào nhau thai và tiềm ẩn nguy cơ gây dị tật bẩm sinh nếu được dùng trong giai đoạn đầu của thai kỳ.
• Tất cả phụ nữ trong độ tuổi sinh sản (bao gồm cả những người có tiền sử vô sinh và đang trong giai đoạn tiền mãn kinh) phải tuân thủ nghiêm ngặt việc sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt thời gian điều trị và tiếp tục trong 1 tháng sau khi đã ngừng thuốc.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Thuốc bôi
• Cần hết sức cẩn trọng khi chỉ định Tretinoin cho các bà mẹ đang nuôi con bằng sữa mẹ.
• Thuốc uống
• Do nguy cơ xảy ra các phản ứng có hại (ADR) ở trẻ sơ sinh bú mẹ, cần ngừng cho con bú ngay khi bắt đầu liệu pháp Tretinoin đường uống.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Bệnh nhân đang điều trị bằng Tretinoin không nên lái xe hoặc vận hành máy móc nếu gặp phải triệu chứng đau đầu.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều Tretinoin và cách xử trí

Quá liều và độc tính

• Đối với dạng thuốc uống:
• Hiện có ít dữ liệu về các trường hợp ngộ độc cấp tính do Tretinoin.
• Mức liều tối đa được dung nạp ở người bệnh mắc khối u rắn hoặc loạn sản tủy là 195 mg/m2/ngày.
• Ở trẻ em, liều tối đa có thể dung nạp là 60 mg/m2/ngày.
• Các biểu hiện của quá liều bao gồm đau đầu thoáng qua, đỏ bừng mặt, đau bụng, cảm giác hoa mắt chóng mặt và mất điều hòa vận động.
• Phương pháp điều trị chủ yếu là hỗ trợ triệu chứng.
• Bệnh nhân cần được theo dõi và chăm sóc đặc biệt tại khoa huyết học.
• Tất cả các triệu chứng nêu trên thường có tính chất thoáng qua, tự hết và không để lại di chứng lâu dài.

Xử lý khi quá liều

• Hiện không có liệu pháp điều trị đặc hiệu nào cho trường hợp quá liều; bệnh nhân bắt buộc phải được theo dõi và điều trị tại một đơn vị huyết học chuyên biệt.

Quên liều và xử trí

• Nếu một liều thuốc bị bỏ lỡ, người bệnh nên uống ngay khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm đó đã gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng liều tiếp theo đúng theo lịch trình.
• Tuyệt đối không được uống gấp đôi liều đã được chỉ định.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Tretinoin

3) go.drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB00755

2) EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/2535/smpc#gref

1) Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Ngày cập nhật: 25/7/2021