Thuốc Warfarin: Công dụng, liều dùng và những lưu ý

Warfarin là thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K, được chỉ định để dự phòng và điều trị các bệnh lý tim mạch và huyết khối. Warfarin hoạt động bằng cách ức chế quá trình hình thành các yếu tố đông máu, giúp ngăn chặn sự hình thành cục máu đông. Thuốc này được sử dụng để dự phòng các biến chứng huyết khối tắc mạch do rung nhĩ, bệnh van tim, và các loại van tim nhân tạo, cũng như điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi.

Tổng quan về Warfarin

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Warfarin

Loại thuốc

• Thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén: 1 mg; 2 mg; 2,5 mg; 3 mg; 4 mg; 5 mg; 6 mg; 7,5 mg; 10 mg warfarin natri.
• Bột đông khô warfarin natri, lọ 5 mg, hòa với 2,7 ml nước cất pha tiêm để có dung dịch chứa warfarin natri 2 mg/ml.

Chỉ định Warfarin

• Thuốc được chỉ định cho các bệnh lý tim mạch dễ dẫn đến tắc nghẽn mạch: dự phòng các biến chứng huyết khối tắc mạch do rung nhĩ (cả dạng kéo dài và kịch phát), bệnh van hai lá (khi đi kèm rung nhĩ), và các loại van tim nhân tạo (đặc biệt là van cơ học hoặc thế hệ đầu).
• Trong nhồi máu cơ tim:
• Dự phòng các biến chứng huyết khối tắc mạch phát sinh từ nhồi máu cơ tim có biến chứng, bao gồm huyết khối trong buồng tim, suy giảm chức năng thất trái nặng, hoặc loạn vận động thất trái gây tắc mạch; thường được dùng tiếp nối sau liệu pháp heparin.
• Ngăn ngừa tái phát nhồi máu cơ tim ở những bệnh nhân không thể dung nạp aspirin.
• Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi, cũng như dự phòng tái phát các tình trạng này, tiếp nối sau liệu pháp heparin.
• Dự phòng huyết khối tĩnh mạch và thuyên tắc phổi trong các ca phẫu thuật khớp háng.
• Ngăn chặn sự hình thành cục máu đông bên trong ống thông (catheter).

Dược lực học

• Warfarin là một hoạt chất chống đông máu tổng hợp, thuộc nhóm coumarin.
• Thuốc tác động bằng cách ức chế quá trình hình thành các yếu tố đông máu có hoạt tính, bao gồm yếu tố II (prothrombin), yếu tố VII (proconvertin), yếu tố IX (yếu tố Chrismas hoặc thành phần thromboplastin huyết tương) và yếu tố X (yếu tố Stuart-Prower). Cơ chế này đạt được thông qua việc ngăn chặn sự tái sinh của vitamin K khử, một chất cần thiết cho quá trình gamma-carboxyl hóa một số gốc acid glutamic trong các protein tiền thân của các yếu tố đông máu kể trên.
• Khi không có vitamin K khử, quá trình carboxyl hóa các gốc acid glutamic trên các yếu tố đông máu II, VII, IX và X không thể diễn ra để hoạt hóa chúng, khiến các protein này không thể trở thành các yếu tố đông máu có chức năng.
• Warfarin cũng gây ức chế các protein chống đông máu là protein C và protein S.
• Khác với heparin, warfarin không có tác dụng chống đông máu tức thì.

Dược động học

Hấp thu

• Sau khi uống, warfarin được hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Nồng độ tối đa trong huyết tương (Tmax) trung bình đạt được sau 4 giờ.

Phân bố

• Thuốc gắn kết chủ yếu với albumin huyết tương, với tỷ lệ lên đến 99%. Warfarin có khả năng vượt qua hàng rào nhau thai; tuy nhiên, thuốc chưa được tìm thấy trong sữa mẹ.

Chuyển hóa

• Warfarin được chuyển hóa tại gan, chủ yếu bởi enzym CYP2C9, cùng với sự tham gia của các enzym CYP2C19, 2C8, 2C18, 1A2 và 3A4.

Thải trừ

• Khoảng 80% tổng liều thuốc được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa. 20% còn lại được thải trừ qua mật và ra ngoài theo phân.

Tương tác thuốc Warfarin

Tương tác với các thuốc khác

• Nguy cơ chảy máu gia tăng do tác dụng chống đông của warfarin được tăng cường bởi các thuốc sau: Aspirine liều cao, thuốc chống viêm không steroid pyrazol, miconazole (đường toàn thân và gel bôi miệng), acetaminophen, allopurinol, amiodaron, androgen steroid làm đồng hóa, atanazavir, azapropazon, bezafibrat, cefamandol, cloral hydrat, cloramphenicol, cimetidin, clofibrat, co-trimoxazol, danazol, dextropropoxyphen, dextrothyroxin, dipyridamol, erythromycin, feprazon, glucagon, latamoxef, metronidazole, miconazole, neomycin, oxyphenbutazon, phenformin, phenylbutazon, phenyramidol, quinidin, salicylat, sulfonamid (sulfaphenazol, sulfinpyrazon), tamoxifen, tolbutamid và triclofos, thuốc chống trầm cảm 3 vòng (amitriptylin/nortriptyline), urokinase, vitamin E, vaccine cúm.
• Hiệu quả của warfarin bị suy giảm, kéo theo nguy cơ đông máu, khi dùng đồng thời với các hoạt chất sau: Aminoglutethimid, barbiturat, carbamazepin, ethclorvynol, glutethimid, griseofulvin, dicloralphenazon, methaqualon, primidon, rifampicin, thuốc ngừa thai loại uống chứa oestrogen, spironolactone, sucralfat, vitamin K, darunavir, dicloxacilin, lopinavir, mercaptopurin, nafcillin, ritonavir, gingko biloba.
• Các hoạt chất sau đây có thể làm thay đổi (tăng hoặc giảm) tác dụng của warfarin: Phenytoin, ACTH, corticoid.

Tương tác với thực phẩm

• Việc tiêu thụ củ hành, tỏi hoặc rượu có thể làm suy yếu tác dụng chống đông máu của warfarin.

Tương kỵ thuốc

• Dung dịch tiêm warfarin natri không tương thích về mặt hóa học với các dược chất sau: adrenalin hydroclorid, amikacin sulfat, metaraminol tartrat, oxytocin, promazine hydroclorid, tetracyclin hydroclorid, vancomycin hydroclorid.

Chống chỉ định thuốc Warfarin

Không được sử dụng warfarin trong các điều kiện y tế dưới đây:

• Trong suốt thai kỳ.
• Bệnh nhân đang trong tình trạng xuất huyết hoặc có các rối loạn chức năng đông máu.
• Mới trải qua hoặc có kế hoạch phẫu thuật liên quan đến mắt, não hoặc tủy sống.
• Vừa trải qua chấn thương nặng hoặc đang trong giai đoạn chuẩn bị cho phẫu thuật.
• Có vết loét hoặc xuất huyết tại đường tiêu hóa, hô hấp hoặc sinh dục.
• Tình trạng xuất huyết trong mạch máu não.
• Bệnh phình động mạch (bao gồm phình động mạch não và bóc tách động mạch chủ).
• Mắc viêm màng ngoài tim hoặc có tràn dịch màng ngoài tim.
• Bị viêm nội tâm mạc do nhiễm khuẩn.
• Mắc sản giật, tiền sản giật hoặc có nguy cơ dọa sẩy thai.
• Đã thực hiện chọc dò tủy sống hoặc các thủ thuật chẩn đoán/điều trị khác mà có thể dẫn đến chảy máu khó kiểm soát.
• Thực hiện gây tê vùng lớn hoặc gây tê khối thắt lưng.
• Người bệnh bị tăng huyết áp nặng, chưa được kiểm soát hoặc tăng huyết áp ác tính.
• Những người cao tuổi, có tiền sử thường xuyên té ngã, nghiện rượu, mắc rối loạn tâm thần hoặc các bệnh nhân không hợp tác và không tuân thủ liệu trình điều trị.
• Người bị suy gan ở mức độ nặng.
• Khi không có đủ trang thiết bị xét nghiệm để theo dõi hiệu quả chống đông máu.
• Người có phản ứng quá mẫn với warfarin, các dẫn chất coumarin khác hoặc bất kỳ thành phần nào của chế phẩm thuốc.

Liều lượng & cách dùng Warfarin

Người lớn

• Việc xác định liều lượng phải được cá thể hóa cho từng bệnh nhân, dựa trên chỉ số INR (thời gian prothrombin).
• Liều duy trì tối ưu và thời gian điều trị cần được thiết lập tùy theo tình trạng bệnh đang được điều trị.
• Trong phần lớn các trường hợp, INR đích mong muốn là 2,5 (nằm trong khoảng từ 2 đến 3).
• Liều nạp thông thường là 5 mg; việc điều chỉnh liều lượng nên được thực hiện từng bước nhỏ (tăng hoặc giảm 1mg mỗi lần điều chỉnh) theo kết quả INR và cần theo dõi sát sao phản ứng của bệnh nhân.
• Không khuyến cáo sử dụng liều tải lớn (> 10 mg), vì có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết hoặc hoại tử.
• Đối với những người bệnh có nguy cơ chảy máu đặc biệt (như cân nặng dưới 50 kg, người cao tuổi, hoặc suy gan), liều nạp thông thường cần được giảm thấp hơn.
• Liều dùng warfarin không thay đổi tùy thuộc vào đường dùng thuốc.
• Thuốc có thể được dùng qua đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch.

Trẻ em

• Cần tránh sử dụng warfarin cho trẻ em dưới 1 tháng tuổi.
• Ở trẻ em dưới 3 tuổi, và đặc biệt là trước 12 tháng tuổi, liều dùng thường cao hơn và có sự biến thiên lớn giữa các cá thể so với trẻ lớn hơn.
• Liều nạp khuyến nghị dưới đây, nhằm đạt INR trong khoảng từ 2 đến 3, chỉ mang tính chất tham khảo:
• Liều nạp: 0,20 mg/kg/ngày, dùng trong 2 ngày đầu cho trẻ < 12 tháng tuổi, từ 12 tháng tuổi – 10 tuổi, và từ 11 tuổi – 18 tuổi.
• Liều duy trì: 0,32 mg/kg/ngày cho trẻ < 12 tháng tuổi; không có dữ liệu cho trẻ từ 12 tháng tuổi – 10 tuổi; 0,09 mg/kg/ngày cho trẻ từ 11 tuổi – 18 tuổi.
• Số lần dùng thuốc trong ngày (1 hoặc 2 lần mỗi ngày) và việc điều chỉnh liều hàng ngày dựa trên theo dõi INR được thực hiện tương tự như ở người lớn.
• Khi đã đạt được INR đích, khoảng thời gian giữa hai lần đo INR không được quá 15 ngày.
• Ở trẻ em, INR có thể biến đổi rất nhiều do các yếu tố như thay đổi chế độ ăn, tương tác thuốc, và nhiễm khuẩn gian phát.
• Đối với trẻ dưới 3 tuổi, cần đặc biệt lưu ý đến tính chất biến đổi cao của INR và những khó khăn khi sử dụng thuốc này (như nôn trớ, trào ngược, việc kiểm soát tuân thủ dùng thuốc, và nhu cầu lấy máu xét nghiệm nhiều lần).

Đối tượng khác

• Người cao tuổi: Liều nạp phải rất thấp. Liều duy trì ở người cao tuổi thường thấp hơn liều duy trì ở người trẻ tuổi, thông thường bằng 1/2 – 3/4 liều người trẻ tuổi.
• Suy gan: Cần xem xét giảm liều.
• Suy thận: Không yêu cầu điều chỉnh liều lượng.
• Bệnh nhân suy nhược: Cần xem xét giảm liều.
• Bệnh nhân Châu Á: Cần xem xét giảm liều.

Tác dụng phụ của Warfarin

Thường gặp

• Xuất huyết.

Ít gặp

• Tiêu chảy, ban đỏ trên da, rụng tóc.

Hiếm gặp

• Viêm mạch máu, hoại tử da cục bộ (có thể liên quan đến thiếu hụt bẩm sinh protein C hoặc S), tổn thương gan.

Lưu ý khi dùng Warfarin

Lưu ý chung

• Trước khi bắt đầu liệu pháp warfarin, cần đặc biệt chú ý đến mức độ nhận thức của bệnh nhân để đảm bảo việc tuân thủ nghiêm ngặt: uống thuốc đều đặn, đúng giờ, không quên liều; thực hiện xét nghiệm INR định kỳ; và cảnh giác với các thuốc khác có thể làm thay đổi cân bằng điều trị. Cần cung cấp sổ theo dõi cho người bệnh để ghi chép.
• Cần theo dõi sát sao trong những tháng đầu điều trị, đặc biệt là giai đoạn mới xuất viện về nhà, do nguy cơ chảy máu rất cao.
• Nếu xuất hiện tình trạng chảy máu trong quá trình điều trị, cần kiểm tra INR để loại trừ nguyên nhân quá liều.
• Phải hết sức thận trọng khi dùng thuốc cho người cao tuổi vì họ thường mắc nhiều bệnh lý kết hợp, dẫn đến việc dùng nhiều loại thuốc, dễ bị ngã, dễ quên hoặc nhầm lẫn liều. Nguy cơ quá liều, đặc biệt ở giai đoạn đầu điều trị, cần được theo dõi đặc biệt.
• Đối với các ca phẫu thuật hoặc thủ thuật, tùy thuộc vào nguy cơ huyết khối và nguy cơ xuất huyết của từng bệnh nhân, cần cân nhắc giữa việc tiếp tục dùng thuốc chống đông máu với INR duy trì trong khoảng điều trị thông thường (2 – 3) và kiểm soát cầm máu tại chỗ; hoặc tạm ngừng thuốc chống đông 3 – 4 ngày trước can thiệp, đồng thời theo dõi INR. Can thiệp khi INR < 1,5, sau đó dùng lại warfarin trong giai đoạn hậu phẫu và có thể bổ sung heparin khi INR < 2.
• Trong trường hợp phẫu thuật bụng cấp cứu, thậm chí phẫu thuật chỉnh hình, hoặc nếu INR vẫn cao hơn 2 vào tối trước khi can thiệp, có thể dùng một liều nhỏ vitamin K1 (1 mg, uống, tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch) để đạt INR < 1,8 vào ngày hôm sau. Đối với các trường hợp cấp cứu cần can thiệp nhanh chóng, nên sử dụng dung dịch đậm đặc các yếu tố phụ thuộc vitamin K (Kaskadil).
• Đối với một số bệnh nhân có nguy cơ huyết khối cao, ví dụ những người có tiền sử tai biến huyết khối trong vòng một tháng, cần ngừng warfarin, theo dõi INR và bắt đầu dùng heparin tĩnh mạch hoặc dưới da ngay khi INR < 2. Can thiệp có thể được thực hiện sau khi ngừng heparin. Sau can thiệp, cần nhanh chóng dùng lại heparin tĩnh mạch và duy trì cho đến khi warfarin đạt được INR > 2.
• Trong quá trình điều trị bằng warfarin, nên tránh tiêm bắp để giảm nguy cơ tụ máu.
• Đối với những bệnh nhân đã biết có thiếu hụt bẩm sinh protein C hoặc S, việc dùng warfarin luôn phải kèm theo hỗ trợ bằng heparin. Trong trường hợp thiếu hụt protein C nghiêm trọng (< 20%), cần truyền dung dịch đậm đặc protein C.
• Chế độ ăn cần cung cấp vitamin K một cách đều đặn để tránh làm xáo trộn cân bằng INR. Một số thực phẩm giàu vitamin K bao gồm cà chua, rau diếp, cải bắp và súp lơ.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Thuốc chống chỉ định tuyệt đối cho phụ nữ mang thai (được phân loại X theo bảng phân loại mức độ an toàn của thuốc dành cho phụ nữ có thai của FDA).

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Warfarin không bài tiết vào sữa mẹ, do đó có thể sử dụng cho phụ nữ đang cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Hiện chưa có nghiên cứu nào đánh giá ảnh hưởng của thuốc đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều Warfarin và biện pháp xử lý

Quá liều và độc tính

• Mức độ độc tính của warfarin có thể khác nhau tùy từng trường hợp; nguy cơ đáng lo ngại nhất khi sử dụng warfarin là khả năng gây xuất huyết tại bất kỳ vị trí nào trong cơ thể.

Cách xử lý khi quá liều

• Hiệu quả của các phương pháp khử độc dạ dày hiện chưa được chứng minh rõ ràng.
• Trong trường hợp có biểu hiện xuất huyết trong vòng 1 giờ sau khi dùng liều vượt quá 0,25 mg/kg hoặc cao hơn liều điều trị thông thường của bệnh nhân, nên xem xét việc sử dụng than hoạt tính (liều 50 g cho người lớn và 1 g/kg cho trẻ em).

Trường hợp xuất huyết đe dọa tính mạng:

• Cần ngưng ngay việc sử dụng warfarin; đồng thời truyền cô đặc phức hợp prothrombin (chứa các yếu tố II, VII, IX và X) với liều 30-50 đơn vị/kg, hoặc nếu không có sẵn, có thể thay thế bằng huyết tương tươi đông lạnh với liều 15 ml/kg.

Trường hợp xuất huyết không đe dọa tính mạng:

• Nếu tình trạng xuất huyết không đe dọa tính mạng và có thể tạm thời dừng liệu pháp chống đông, hãy tiêm tĩnh mạch chậm phytomenadione (vitamin K1) với liều 10 – 20 mg cho người lớn (hoặc 250 microgam/kg cho trẻ em).
• Trong trường hợp cần đảo ngược tác dụng chống đông nhanh chóng, ví dụ như trước phẫu thuật thay van, cần sử dụng cô đặc phức hợp prothrombin (chứa các yếu tố II, VII, IX và X) ở liều 30 – 50 đơn vị/kg, hoặc nếu không có, dùng huyết tương tươi đông lạnh với liều 15 ml/kg.
• Cần theo dõi chỉ số INR để quyết định thời điểm thích hợp để khởi động lại phác đồ điều trị thông thường.
• Việc giám sát INR nên được thực hiện trong ít nhất 48 giờ sau khi xảy ra quá liều.

Đối với bệnh nhân điều trị warfarin lâu dài mà không bị xuất huyết nặng:

• Nếu INR lớn hơn 8 mà không kèm theo chảy máu hoặc chỉ chảy máu nhẹ, cần ngừng warfarin và dùng vitamin K1 liều 0,5 – 1 mg cho người lớn (hoặc 0,015 – 0,030 mg/kg cho trẻ em) bằng cách tiêm tĩnh mạch chậm, hoặc 5 mg qua đường uống; lặp lại liều nếu INR vẫn còn quá cao sau 24 giờ. Cần lưu ý rằng liều vitamin K1 quá cao có thể đảo ngược hoàn toàn tác dụng của warfarin, gây khó khăn cho việc thiết lập lại liệu pháp chống đông sau này.
• Với INR từ 6 đến 8, không có chảy máu hoặc chảy máu nhẹ, hãy ngừng warfarin và bắt đầu lại khi INR xuống dưới 5.
• Nếu INR dưới 6 nhưng cao hơn 0,5 đơn vị so với mức mục tiêu, nên giảm liều hoặc ngừng warfarin, sau đó khởi động lại khi INR đạt dưới 5.

Đối với bệnh nhân không dùng thuốc chống đông máu dài hạn mà không bị xuất huyết nặng:

• Tiến hành đo INR ngay khi phát hiện và lặp lại sau mỗi 24 – 48 giờ sau khi uống thuốc, tùy thuộc vào liều khởi đầu và giá trị INR ban đầu.
• Trong trường hợp INR duy trì bình thường trong khoảng 24 – 48 giờ và không có dấu hiệu chảy máu, việc theo dõi thêm là không cần thiết.
• Chỉ định vitamin K1 nếu: không có chảy máu đang diễn tiến và bệnh nhân đã uống liều lớn hơn 0,25 mg/kg, hoặc thời gian prothrombin kéo dài đáng kể (INR > 4.0). Liều vitamin K1 đường uống cho người lớn là 10 – 20 mg (250 microgam/kg thể trọng cho trẻ em). Cần trì hoãn việc dùng vitamin K1 đường uống ít nhất 4 giờ sau khi đã dùng than hoạt tính. Sau đó, lặp lại xét nghiệm INR sau 24 giờ và cân nhắc bổ sung vitamin K1 nếu cần.

Quên liều và xử trí

• Khi một liều thuốc bị bỏ lỡ, bệnh nhân nên uống ngay khi nhớ ra càng sớm càng tốt.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra gần với liều tiếp theo, bệnh nhân cần bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng liều kế tiếp theo đúng lịch trình đã định.
• Tuyệt đối không được dùng gấp đôi liều để bù cho liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Warfarin

Micromedex: https://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/PFDefaultActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?navitem=topHome&isToolPage=true#

Go.drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB00682

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/2803/smpc#OVERDOSE

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/warfarin.html

Dược thư quốc gia Việt Nam 2015

Ngày cập nhật: 25/7/2021