Telbivudine: Thuốc dùng trong điều trị viêm gan B mãn tính ở người lớn

Telbivudine là thuốc ức chế men sao chép ngược nucleoside, được chỉ định dùng cho người lớn mắc viêm gan B mãn tính. Telbivudine hoạt động bằng cách ức chế enzym HBV DNA polymerase, ngăn chặn quá trình sao chép của virus viêm gan B. Thuốc được sử dụng dưới dạng viên nén bao phim hoặc dung dịch uống, với liều lượng được khuyến nghị là 600 mg mỗi ngày một lần. Tuy nhiên, cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 50 ml/phút.

Tổng quan về Telbivudine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Telbivudine.

Loại thuốc

• Thuốc ức chế men sao chép ngược nucleoside / nucleotide (NRTIs).

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén bao phim telbivudine 600mg có dạng viên nén bao phim màu trắng đến hơi vàng, hình bầu dục, được in chìm với “LDT” ở một mặt.
• Dung dịch uống telbivudine là một chất lỏng trong suốt, không màu đến vàng nhạt, có hương vị chanh dây. Dung dịch uống chứa 100 mg telbivudine trên 5 ml. Do đó, 30 mL dung dịch uống cung cấp liều lượng 600 mg telbivudine.

Chỉ định Telbivudine

• Telbivudine được chỉ định dùng cho người lớn mắc viêm gan B mãn tính khi có các yếu tố sau: bệnh gan ở giai đoạn còn bù, dấu hiệu rõ ràng của sự nhân lên của virus, mức độ alanin aminotransferase (ALT) trong huyết thanh liên tục tăng cao, cùng với bằng chứng mô học của tình trạng viêm và/hoặc xơ hóa đang hoạt động.

Dược lực học

• Telbivudine là một dẫn xuất nucleoside tổng hợp của thymidine, có khả năng kháng lại enzym HBV DNA polymerase.
• Trong tế bào, thuốc trải qua quá trình phosphoryl hóa hiệu quả nhờ các kinase của tế bào để tạo thành dạng triphosphat có hoạt tính, với thời gian bán hủy nội bào là 14 giờ.
• Dạng hoạt động Telbivudine-5'-triphosphate này gây ức chế HBV DNA polymerase (enzym sao chép ngược) thông qua cơ chế cạnh tranh với cơ chất tự nhiên là thymidine 5'-triphosphate.
• Việc Telbivudine-5'-triphosphate được gắn vào chuỗi DNA của virus dẫn đến sự chấm dứt sớm chuỗi DNA, từ đó ngăn chặn quá trình sao chép của virus viêm gan B (HBV).

Dược động học

Hấp thu

• Ở những người khỏe mạnh, sau khi uống một liều duy nhất 600 mg telbivudine, nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) trung bình đạt 3,2 ± 1,1 μg/ml.
• Thời điểm đạt nồng độ đỉnh này trung bình là 3,0 giờ sau khi dùng thuốc.
• Việc dùng thuốc cùng thức ăn không làm thay đổi quá trình hấp thu telbivudine.

Phân bố

• Tỷ lệ gắn kết của telbivudine với protein huyết tương người trong điều kiện in vitro là thấp, chỉ khoảng 3,3%.

Chuyển hóa

• Khi 14C-telbivudine được dùng cho người, không phát hiện thấy bất kỳ chất chuyển hóa nào của thuốc.
• Telbivudine không tham gia vào vai trò cơ chất, chất ức chế hay chất cảm ứng đối với hệ thống enzym cytochrom P450 (CYP450).

Thải trừ

• Sau khi đạt nồng độ đỉnh, telbivudine trong huyết tương giảm dần theo hàm mũ, với thời gian bán thải cuối cùng (T1/2) trung bình là 41,8 ± 11,8 giờ.
• Phần lớn telbivudine được loại bỏ khỏi cơ thể qua nước tiểu dưới dạng nguyên vẹn.

Tương tác thuốc Telbivudine

• Do telbivudine được loại bỏ khỏi cơ thể chủ yếu qua thận, việc sử dụng đồng thời với các loại thuốc có khả năng ảnh hưởng đến chức năng thận (như aminoglycoside, thuốc lợi tiểu quai, các hợp chất platinum, vancomycin, amphotericin B) có thể làm thay đổi nồng độ telbivudine và/hoặc của thuốc dùng chung trong huyết tương.
• Vì vậy, cần thận trọng khi phối hợp telbivudine với các dược phẩm này.
• Một nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng việc kết hợp telbivudine 600 mg mỗi ngày với pegylated interferon alfa-2a 180 microgam tiêm dưới da mỗi tuần một lần làm tăng nguy cơ phát triển bệnh thần kinh ngoại biên.
• Do đó, chống chỉ định sử dụng telbivudine cùng với bất kỳ sản phẩm nào chứa interferon alfa.

Chống chỉ định thuốc Telbivudine

• Không được sử dụng cho bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm hoặc dị ứng với telbivudine hay bất kỳ thành phần tá dược nào khác của chế phẩm.
• Việc sử dụng đồng thời telbivudine cùng với pegylated interferon alfa-2a bị chống chỉ định do tiềm ẩn nguy cơ gia tăng bệnh lý thần kinh ngoại biên (tham khảo thêm tại mục Tương tác thuốc).

Liều lượng & cách dùng Telbivudine

Người lớn và Thanh thiếu niên (từ 16 tuổi trở lên)

• Liều dùng được khuyến nghị là 600 mg (tương đương một viên) mỗi ngày một lần.
• Đối với những bệnh nhân gặp khó khăn trong việc nuốt viên nén, có thể cân nhắc sử dụng dạng dung dịch uống.

Trẻ em

• Hiện tại, độ an toàn và hiệu quả của telbivudine ở nhóm bệnh nhân trẻ em vẫn chưa được xác định. Chưa có dữ liệu lâm sàng về đối tượng này.

Các đối tượng đặc biệt

Suy thận:

• Bệnh nhân có độ thanh thải creatinin ≥ 50 ml / phút không cần thay đổi liều telbivudine khuyến cáo.
• Tuy nhiên, cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 50 ml / phút, bao gồm cả các trường hợp mắc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) đang chạy thận nhân tạo.
• Khi dùng telbivudine dạng dung dịch uống, khuyến cáo giảm liều hàng ngày theo chi tiết tại Bảng 1 bên dưới.
• Trong trường hợp không thể dùng dung dịch uống, viên nén bao phim có thể được sử dụng thay thế, và liều lượng nên được điều chỉnh bằng cách kéo dài khoảng thời gian giữa các liều, như được trình bày trong Bảng 1.

Bảng 1 Điều chỉnh chế độ dùng thuốc Sebivo ở bệnh nhân suy thận

Độ thanh thải creatinin (ml / phút)

Telbivudine 20 mg / ml dung dịch uống

Telbivudine viên nén bao phim 600 mg**

≥ 50 600mg (30ml) 1 lần/ngày 600mg 1 lần/ngày

30-49 400mg (20ml) 1 lần/ngày 600mg 1 lần/48h

< 30 (không lọc máu) 200mg (10ml) 1 lần/ngày 600mg 1 lần/72h

ESRD* 120mg (6ml) 1 lần/ngày 600mg 1 lần/96h

• Bệnh thận giai đoạn cuối.

** Trong trường hợp không thể sử dụng dung dịch uống.

• Lưu ý: Độ an toàn và hiệu quả của các hướng dẫn điều chỉnh liều này chưa được tối ưu hóa và chưa được đánh giá đầy đủ trên lâm sàng. Do đó, việc theo dõi lâm sàng chặt chẽ được khuyến nghị cho nhóm bệnh nhân này.

Bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối:

• Đối với những bệnh nhân mắc ESRD, telbivudine nên được dùng sau buổi thẩm tách máu, với liều lượng tuân theo hướng dẫn trong Bảng 1.

Suy gan:

• Không yêu cầu điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan.

Tác dụng phụ của Telbivudine

Thường gặp

• Hệ thần kinh: Cảm giác choáng váng, đau đầu.
• Hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất: Triệu chứng ho.
• Hệ tiêu hóa: Tiêu chảy, nồng độ lipase trong máu tăng cao, cảm giác buồn nôn, đau vùng bụng.
• Da và mô dưới da: Xuất hiện ban đỏ.
• Toàn thân và tình trạng chung: Cảm thấy mệt mỏi.
• Các chỉ số xét nghiệm: Nồng độ creatine phosphokinase, alanin aminotransferase và amylase trong máu đều tăng.

Ít gặp

• Hệ thần kinh: Bệnh lý thần kinh ở ngoại biên, suy giảm chức năng thần kinh, tình trạng giảm nhận thức, cảm giác dị cảm, đau dây thần kinh tọa.
• Hệ cơ xương và mô liên kết: Các bệnh về cơ (bao gồm viêm cơ), đau ở các khớp, đau cơ bắp, đau các chi, đau vùng lưng, tình trạng co thắt cơ, đau cổ, đau sườn.
• Toàn thân và tình trạng chung: Cảm giác khó chịu.
• Các chỉ số xét nghiệm: Nồng độ aspartate aminotransferase tăng.

Hiếm gặp

• Chuyển hóa và dinh dưỡng: Tình trạng nhiễm toan lactic.
• Hệ cơ xương và mô liên kết: Hội chứng tiêu cơ vân.

Lưu ý khi dùng Telbivudine

Lưu ý chung khi dùng Telbivudine

• Các đợt bùng phát nghiêm trọng của viêm gan B mạn tính xảy ra khá thường xuyên, biểu hiện bằng sự tăng men ALT trong huyết thanh một cách tạm thời. Sự tăng men ALT thường gặp hơn ở người bệnh có kháng nguyên HBeAg dương tính so với người bệnh có HBeAg âm tính. Bệnh nhân xơ gan có thể đối mặt với nguy cơ cao hơn về tình trạng mất bù chức năng gan và các đợt viêm gan cấp tính tiếp theo. Vì vậy, việc giám sát sát sao là cần thiết cho nhóm bệnh nhân này.
• Các đợt bùng phát viêm gan cấp tính cũng đã được ghi nhận ở những người bệnh đã ngừng liệu pháp điều trị viêm gan B. Một số trường hợp bùng phát bệnh nghiêm trọng, thậm chí dẫn đến tử vong, đã được báo cáo sau khi ngưng thuốc. Vì vậy, cần theo dõi định kỳ chức năng gan, bao gồm cả đánh giá lâm sàng và xét nghiệm, trong ít nhất 6 tháng sau khi kết thúc phác đồ điều trị viêm gan B.
• Các trường hợp nhiễm toan lactic hiếm gặp đã được báo cáo sau khi thuốc được đưa ra thị trường. Những trường hợp này thường xuất hiện thứ phát sau các tình trạng bệnh lý nghiêm trọng khác (ví dụ như tiêu cơ vân) và/hoặc có liên quan đến các biến cố về cơ (ví dụ như bệnh cơ, viêm cơ). Khi nhiễm toan lactic là hậu quả của các bệnh lý khác, một số trường hợp còn đi kèm với viêm tụy, suy gan/gan nhiễm mỡ và suy thận. Đã có báo cáo về kết cục tử vong trong một số trường hợp nhiễm toan lactic thứ phát do tiêu cơ vân. Bệnh nhân cần được giám sát cẩn thận. Nên ngưng sử dụng telbivudine nếu xuất hiện tình trạng nhiễm toan chuyển hóa/lactic không rõ nguyên nhân. Các dấu hiệu tiêu hóa không đặc hiệu như buồn nôn, nôn và đau bụng có thể là triệu chứng khởi phát của nhiễm toan lactic.
• Các trường hợp bệnh cơ và đau cơ đã được ghi nhận khi dùng telbivudine, thường xuất hiện vài tuần đến vài tháng sau khi bắt đầu liệu trình. Sau khi thuốc lưu hành trên thị trường, đã có báo cáo về các trường hợp tiêu cơ vân liên quan đến việc sử dụng telbivudine. Cần ngừng sử dụng telbivudine ngay khi chẩn đoán bệnh cơ. Chưa có thông tin rõ ràng về việc liệu nguy cơ mắc bệnh cơ khi điều trị bằng telbivudine có tăng lên khi dùng chung với các thuốc khác gây bệnh cơ (như statin, fibrat hoặc ciclosporin) hay không. Các bác sĩ khi xem xét việc điều trị kết hợp telbivudine với các thuốc có nguy cơ gây bệnh cơ cần đánh giá cẩn thận lợi ích và rủi ro tiềm tàng, đồng thời theo dõi bệnh nhân chặt chẽ để phát hiện bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào của bệnh cơ.
• Bệnh thần kinh ngoại biên đã được báo cáo với tần suất không phổ biến ở bệnh nhân điều trị bằng telbivudine. Trong trường hợp nghi ngờ bệnh thần kinh ngoại biên, việc tiếp tục điều trị bằng telbivudine cần được cân nhắc lại. Một nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng đồng thời telbivudine và pegylated interferon alfa-2a làm tăng nguy cơ phát triển bệnh thần kinh ngoại biên. Không thể loại trừ khả năng tăng nguy cơ tương tự đối với các loại interferon alfa khác (dạng pegylated hoặc tiêu chuẩn). Ngoài ra, lợi ích của việc phối hợp telbivudine với interferon alfa (dạng pegylated hoặc tiêu chuẩn) vẫn chưa được chứng minh. Vì vậy, chống chỉ định dùng telbivudine cùng với interferon alfa dạng pegylated hoặc tiêu chuẩn.
• Telbivudine chủ yếu được đào thải qua thận; do đó, cần điều chỉnh khoảng cách liều cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 50 ml/phút, bao gồm cả những người đang chạy thận nhân tạo (xem phần Liều lượng).
• Với dữ liệu lâm sàng còn hạn chế (chỉ khoảng 3% bệnh nhân trong các nghiên cứu mắc xơ gan), cần hết sức thận trọng khi kê đơn telbivudine cho người bệnh xơ gan. Việc theo dõi sát sao cả về mặt lâm sàng và các chỉ số sinh hóa là cần thiết cho nhóm bệnh nhân này.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy telbivudine không gây quái thai và không ảnh hưởng xấu đến sự phát triển của phôi thai. Thuốc này đã được chứng minh là có thể đi qua hàng rào nhau thai trong các nghiên cứu trên chuột và thỏ mang thai. Các nghiên cứu độc tính phát triển không tìm thấy bằng chứng về tác động có hại lên thai nhi ở chuột và thỏ. Vì chưa có các thử nghiệm lâm sàng đầy đủ và có kiểm soát trên phụ nữ mang thai, telbivudine chỉ nên được dùng trong thai kỳ khi lợi ích dự kiến vượt trội so với rủi ro tiềm ẩn.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Khuyến cáo không sử dụng telbivudine cho phụ nữ đang nuôi con bằng sữa mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Telbivudine được cho là có ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Chưa ghi nhận dữ liệu lâm sàng về các trường hợp quá liều telbivudine có chủ ý; tuy nhiên, một người bệnh đã vô tình dùng quá liều mà không biểu hiện triệu chứng.
• Trong các nghiên cứu lâm sàng, liều thử nghiệm lên đến 1.800 mg/ngày, gấp ba lần liều khuyến cáo hàng ngày, đã được dung nạp tốt.
• Liều lượng telbivudine tối đa mà cơ thể có thể dung nạp vẫn chưa được xác định.

Cách xử lý khi quá liều

• Khi xảy ra quá liều, cần ngưng dùng telbivudine ngay lập tức và tiến hành các biện pháp điều trị hỗ trợ tổng quát phù hợp nếu cần thiết.
• Có thể xem xét việc thực hiện thẩm tách máu.
• Trong vòng 2 giờ sau khi dùng một liều telbivudine 200 mg duy nhất, một đợt thẩm tách máu kéo dài 4 giờ đã loại bỏ khoảng 23% lượng thuốc trong cơ thể.

Quên liều và xử trí

• Nếu bệnh nhân quên uống một liều, họ có thể dùng liều đã quên nếu thời điểm dùng cách liều kế tiếp theo lịch trình tối đa 4 giờ.
• Liều tiếp theo nên được dùng vào thời gian quy định như bình thường.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Telbivudine

Drugs.com: https://www.drugs.com/pro/tyzeka.html#s-34090-1

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/335

Ngày cập nhật: 30/9/2021