Pyrimethamine – Thuốc trị nhiễm ký sinh trùng nghiêm trọng: cách dùng, lưu ý

Pyrimethamine là thuốc chống ký sinh trùng nhóm Diaminopyrimidine, được chỉ định điều trị bệnh Toxoplasma và sốt rét. Thuốc hoạt động bằng cách ức chế dihydrofolat reductase, một enzym thiết yếu cho quá trình tổng hợp acid folic của ký sinh trùng. Bài viết này sẽ cung cấp thông tin về công dụng, cách dùng, liều lượng và các lưu ý quan trọng khi sử dụng Pyrimethamine.

Tổng quan về Pyrimethamine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Pyrimethamine (Pyrimethamin)

Loại thuốc

• Thuốc chống ký sinh trùng (nhóm Diaminopyrimidine)

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén 25 mg
• Viên nén phối hợp: 25 mg Pyrimethamine và 500 mg Sulfadoxin, 12,5 mg Pyrimethamine và 100 mg Dapson

Chỉ định Pyrimethamine

• Pyrimethamine được chỉ định sử dụng trong các tình huống lâm sàng sau:
• Điều trị bệnh Toxoplasma, bao gồm các trường hợp nhiễm trùng mắt, nhiễm trùng bào thai được xác nhận sau khi mẹ mắc bệnh trong thai kỳ, và ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch do nhiễm Toxoplasma gondii.
• Để điều trị bệnh Toxoplasma, cần phối hợp Pyrimethamine với một Sulfonamid (ví dụ như Sulphadiazin) nhằm tăng cường tác dụng hiệp đồng.
• Trong các phác đồ điều trị này, việc bổ sung Acid folinic là bắt buộc.

Dược lực học

• Pyrimethamine là một thuốc tổng hợp kháng ký sinh trùng thuộc nhóm Diaminopyrimidin, có cấu trúc hóa học tương tự Trimethoprim.
• Thuốc có hiệu quả đối với các giai đoạn tiền hồng cầu của ký sinh trùng sốt rét và thể phân liệt trong máu với tác dụng chậm.
• Ngoài ra, thuốc cũng có khả năng diệt bào tử, đồng thời không ngăn cản sự hình thành giao tử bào nhưng lại làm mất khả năng lây truyền của chúng sang muỗi.
• Pyrimethamine chủ yếu hoạt động chống lại P. falciparum, trong khi chỉ có tác dụng hạn chế đối với P. vivax.
• Cơ chế tác dụng của Pyrimethamine là ức chế dihydrofolat reductase, một enzym thiết yếu cho quá trình tổng hợp acid folic của ký sinh trùng.

Dược động học

Hấp thu

• Pyrimethamine được hấp thu gần như hoàn toàn từ đường tiêu hóa.
• Nồng độ đỉnh trong huyết tương thường đạt được trong khoảng 2 đến 4 giờ sau khi dùng một liều duy nhất, với sự khác biệt đáng kể giữa các cá thể; nồng độ có thể dao động từ 260 đến 1411 ng/ml sau liều 25 mg uống hàng ngày.

Phân bố

• Thể tích phân bố của Pyrimethamine ước tính khoảng 2 L/kg.
• Ở bệnh nhân nhiễm HIV, phân tích dược động học quần thể cho thấy thể tích phân bố trung bình (đã điều chỉnh sinh khả dụng) là 246 ± 64L.
• Khoảng 80% đến 90% Pyrimethamine liên kết với protein huyết tương.
• Thuốc phân bố chủ yếu vào các cơ quan như thận, phổi, gan và lá lách.
• Pyrimethamine có khả năng đi qua hàng rào nhau thai và được bài tiết vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

• Pyrimethamine trải qua quá trình chuyển hóa chủ yếu tại gan.

Thải trừ

• Thuốc được chuyển hóa ở gan thành nhiều chất chuyển hóa chưa được xác định, đồng thời một phần (2% đến 30%) được thải trừ dưới dạng không đổi qua nước tiểu.
• Thời gian bán thải trung bình trong huyết tương khoảng 4 ngày.
• Pyrimethamine được bài tiết chậm qua nước tiểu, với thời gian bán thải trung bình là 85 giờ.

Tương tác thuốc Pyrimethamine

Tương tác thuốc

• Pyrimethamine có thể làm trầm trọng thêm sự suy giảm chuyển hóa folat ở bệnh nhân đang dùng các thuốc ức chế folat khác hoặc các tác nhân gây suy tủy. Các thuốc này bao gồm Cotrimoxazol, Trimethoprim, Proguanil, Zidovudin và các chất kìm tế bào như Methotrexat.
• Việc kết hợp Pyrimethamine với Daunorubicin và Cytosine arabinosid đã được ghi nhận liên quan đến các trường hợp bất sản tủy xương gây tử vong ở bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính.
• Khi Pyrimethamine được dùng đồng thời với sự kết hợp trimethoprim/sulphonamid, đã có báo cáo về các trường hợp thiếu máu hồng cầu khổng lồ.
• Co giật đã được quan sát thấy ở trẻ em mắc bệnh bạch cầu hệ thần kinh trung ương sau khi dùng Pyrimethamine cùng lúc với Methotrexat.
• Việc sử dụng Pyrimethamine kết hợp với các thuốc chống sốt rét khác đôi khi có thể gây ra các cơn co giật.
• Khả năng gây độc cho gan có thể tăng lên khi Pyrimethamine được sử dụng đồng thời với Lorazepam.
• Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng muối antacid và cao lanh (chất chống tiêu chảy) có thể làm giảm sự hấp thu của Pyrimethamine.
• Do Pyrimethamine có khả năng liên kết protein cao, nó có thể cạnh tranh vị trí liên kết protein với các hợp chất khác (ví dụ: quinin hoặc warfarin), từ đó có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị hoặc độc tính của các thuốc dùng kèm, tùy thuộc vào nồng độ thuốc tự do trong huyết tương.

Chống chỉ định thuốc Pyrimethamine

Chống chỉ định

• Thuốc không được sử dụng cho những bệnh nhân có tiền sử dị ứng hoặc quá mẫn với Pyrimethamine hay bất kỳ tá dược nào có trong sản phẩm.
• Bệnh nhân mắc thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ phát sinh từ sự thiếu hụt folat là đối tượng chống chỉ định với Pyrimethamine.
• Không nên sử dụng Pyrimethamine trong giai đoạn ba tháng đầu của thai kỳ và trong thời gian cho con bú.

Liều lượng & cách dùng Pyrimethamine

Liều lượng

Điều trị Toxoplasmosis (bao gồm cả nhiễm trùng mắt):

• Pyrimethamine phải được dùng kết hợp với sulphadiazine hoặc một kháng sinh phù hợp khác.
• Để giảm thiểu nguy cơ suy tủy xương khi điều trị Toxoplasmosis bằng Pyrimethamine, tất cả bệnh nhân cần được bổ sung Acid folinic (Canxi folinat).
• Thời gian điều trị Pyrimethamine khuyến nghị là từ 3 – 6 tuần, và không được ít hơn 6 tuần đối với bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Trong trường hợp cần bổ sung liệu pháp khác, mỗi đợt điều trị nên cách nhau 2 tuần.
• Hiện tại, chưa có nghiên cứu cụ thể về mối quan hệ liều-đáp ứng của Pyrimethamine trong điều trị Toxoplasmosis. Vì vậy, các hướng dẫn liều lượng dưới đây chỉ mang tính tham khảo.

Người lớn

• Đối với người lớn, liều Pyrimethamine khởi đầu là 100 mg trong 1 – 2 ngày đầu, sau đó duy trì 25 mg – 50 mg/ngày. Thuốc này được dùng đồng thời với sulphadiazine 2 – 4 g/ngày, chia thành nhiều liều.
• Trong trường hợp nhiễm toxoplasma ở thai nhi trong giai đoạn thai kỳ, liều Pyrimethamine là 50 mg mỗi 12 giờ trong 2 ngày đầu tiên, sau đó là 50 mg/ngày. Thuốc này được dùng kèm với sulfadiazine 75 mg/kg ở liều khởi đầu, sau đó là 50 mg/kg mỗi 12 giờ (với liều tối đa 4 g/ngày).
• Ở người lớn và thanh thiếu niên có tình trạng suy giảm miễn dịch, liệu pháp Pyrimethamine kết hợp sulfadiazine là phương án điều trị khởi đầu cho bệnh viêm não do Toxoplasma gondii. Liều lượng được xác định theo trọng lượng cơ thể và cần duy trì ít nhất 6 tuần:
• Với trọng lượng dưới 60 kg: Pyrimethamine 200 mg vào ngày đầu, tiếp theo là 50 mg/ngày, phối hợp cùng sulfadiazine 1 g uống mỗi 6 giờ.
• Đối với bệnh nhân từ 60 kg trở lên: Pyrimethamine 200 mg vào ngày đầu, sau đó 75 mg/ngày, dùng chung với sulfadiazine 1,5 g uống mỗi 6 giờ.

Trẻ em

• Trẻ em từ 6 tuổi trở lên: liều khởi đầu Pyrimethamine là 100 mg trong 1 – 2 ngày đầu, sau đó là 25 – 50 mg/ngày. Thuốc này được dùng kết hợp với sulphadiazine 2 – 4 g/ngày, chia thành nhiều liều.
• Đối với trẻ em từ 5 đến 6 tuổi: Pyrimethamine được dùng liều khởi đầu 2 mg/kg thể trọng (tối đa 50 mg), sau đó là 1 mg/kg thể trọng/ngày (tối đa 25 mg); phối hợp với sulphadiazine 150 mg/kg thể trọng (tối đa 2 g) mỗi ngày, chia thành 4 lần.
• Liều lượng dành cho trẻ em suy giảm miễn dịch hiện chưa được thiết lập.
• Không có đủ thông tin để đưa ra khuyến nghị liều dùng cụ thể cho trẻ em dưới 5 tuổi.

Người cao tuổi

• Chưa có dữ liệu rõ ràng về hiệu quả của Pyrimethamine ở người cao tuổi. Tuy nhiên, về mặt lý thuyết, người lớn tuổi có thể dễ bị thiếu hụt folat do việc sử dụng Pyrimethamine hàng ngày để điều trị toxoplasma, vì vậy cần phải bổ sung folat.

Cách dùng

• Viên nén Pyrimethamine được dùng qua đường uống.

Tác dụng phụ của Pyrimethamine

Rất thường gặp

• Thiếu máu
• Đau đầu
• Nôn mửa
• Buồn nôn
• Tiêu chảy
• Phát ban da

Thường gặp

• Giảm số lượng bạch cầu
• Giảm số lượng tiểu cầu
• Chóng mặt

Ít gặp

• Thay đổi sắc tố da
• Sốt

Rất hiếm gặp

• Suy giảm cả ba dòng tế bào máu
• Co giật
• Đau bụng
• Loét dạng bọng nước
• Viêm da

Lưu ý khi dùng Pyrimethamine

Lưu ý chung

• Trong giai đoạn mang thai hoặc khi gặp các tình trạng khác dễ dẫn đến thiếu hụt folat, việc bổ sung folat là cần thiết.
• Cần theo dõi công thức máu hàng tuần trong suốt quá trình điều trị và trong 2 tuần tiếp theo sau khi ngừng thuốc.
• Đối với bệnh nhân có hệ miễn dịch suy giảm, khuyến nghị theo dõi công thức máu toàn phần hai lần mỗi tuần.
• Nếu xuất hiện bất kỳ dấu hiệu nào của sự thiếu hụt folat, cần ngừng điều trị ngay lập tức và sử dụng canxi folinat liều cao.
• Việc sử dụng canxi folinat là quan trọng bởi acid folic không thể khắc phục được tình trạng thiếu folat gây ra bởi chất ức chế men khử dihydrofolat.
• Cần thận trọng khi chỉ định Pyrimethamine cho bệnh nhân có tiền sử động kinh; nên bắt đầu với liều thấp hơn để tránh nguy cơ độc tính cao của Pyrimethamine trên hệ thần kinh.
• Pyrimethamine nên được sử dụng hết sức cẩn trọng ở những người bệnh có chức năng gan hoặc thận bị suy giảm, hoặc những người có nguy cơ thiếu hụt acid folic (bao gồm người hấp thu kém, người nghiện rượu, phụ nữ mang thai, và những người đang dùng các loại thuốc ảnh hưởng đến nồng độ acid folic).
• Nếu bệnh nhân xuất hiện bất kỳ phản ứng nào trên da, đau họng, sốt hoặc khó thở, cần ngưng dùng thuốc ngay lập tức.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Không nên dùng Pyrimethamine trong ba tháng đầu của thai kỳ trừ khi lợi ích điều trị được xác định là vượt trội hơn so với rủi ro tiềm ẩn.
• Các nghiên cứu trên động vật đã chứng minh khả năng gây quái thai của Pyrimethamine.
• Tuy nhiên, chưa có bằng chứng nào cho thấy Pyrimethamine gây quái thai ở người.
• Chỉ định điều trị bằng Pyrimethamine và sulfadiazine trong thai kỳ khi có xác nhận nhiễm trùng nhau thai hoặc thai nhi, hoặc khi người mẹ đối mặt với nguy cơ biến chứng nghiêm trọng.
• Phụ nữ mang thai đang dùng Pyrimethamine cần được bổ sung đồng thời Acid folinic.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Pyrimethamine được bài tiết vào sữa mẹ, nhưng cho đến nay chưa ghi nhận tác dụng phụ nào ở trẻ bú mẹ.
• Ước tính khoảng 3 đến 4 mg thuốc có thể được trẻ bú mẹ hấp thụ trong 48 giờ đầu sau khi người mẹ dùng liều 75 mg.
• Do tiềm ẩn nguy cơ gây tác dụng phụ của Pyrimethamine cho trẻ bú mẹ, đặc biệt khi sử dụng kết hợp với một sulfonamid để điều trị toxoplasma, cần cân nhắc kỹ lưỡng tầm quan trọng của việc điều trị đối với người mẹ để đưa ra quyết định phù hợp về việc ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Hiện chưa có nghiên cứu cụ thể nào được thực hiện để đánh giá ảnh hưởng của thuốc đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.
• Một số bệnh nhân có thể trải qua cảm giác chóng mặt hoặc co giật, do đó cần hết sức thận trọng khi thực hiện các hoạt động này.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Việc uống một lượng lớn Pyrimethamine có thể dẫn đến ngộ độc cấp tính.
• Các triệu chứng ban đầu thường liên quan đến đường tiêu hóa, bao gồm đau bụng, buồn nôn, nôn mửa dữ dội và lặp lại, đôi khi kèm theo nôn ra máu.
• Độc tính trên hệ thần kinh trung ương có thể biểu hiện bằng tình trạng kích thích, co giật toàn thân kéo dài, sau đó có thể dẫn đến ức chế hô hấp, suy tuần hoàn và tử vong trong vài giờ.
• Sự xuất hiện nhanh chóng của các triệu chứng thần kinh (trong khoảng 30 phút đến 2 giờ sau khi uống) cho thấy Pyrimethamine quá liều có tác dụng trực tiếp lên hệ thần kinh trung ương.
• Liều gây tử vong của thuốc rất khác nhau.
• Đã có báo cáo về trường hợp tử vong với liều dùng một lần thấp nhất là 250 – 300 mg, nhưng cũng có trường hợp bệnh nhi phục hồi sau khi dùng liều 375 – 625 mg mà không tử vong.

Cách xử lý khi quá liều

• Hiện không có thuốc giải độc đặc hiệu cho ngộ độc cấp Pyrimethamine.
• Việc xử trí chủ yếu dựa vào các biện pháp điều trị triệu chứng và hỗ trợ tổng quát.
• Rửa dạ dày là cần thiết và sẽ mang lại hiệu quả tốt nếu được thực hiện sớm.
• Để kiểm soát tình trạng co giật, có thể tiêm barbiturat hoặc diazepam.
• Acid folinic cũng có thể được sử dụng để đối kháng các tác động lên hệ tạo máu, hiệu quả tối ưu nhất nếu được tiêm sớm trong vòng 2 giờ sau khi uống thuốc.

Quên liều và xử trí

• Nếu một liều thuốc bị bỏ lỡ, hãy uống ngay khi nhớ ra càng sớm càng tốt.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm đó đã gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và tiếp tục uống liều kế tiếp theo lịch trình đã định.
• Tuyệt đối không uống gấp đôi liều đã quy định.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Pyrimethamine

4) RxList: https://www.rxlist.com/daraprim-drug/patient-images-side-effects.htm

3) DailyMed: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=b82d019d-c235-4b38-a097-6fe3e6fc8461

2) EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/938#PRODUCTINFO

1) Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Ngày cập nhật: 30/6/2021