Pyridostigmine – Thuốc dùng điều trị bệnh nhược cơ: Công dụng, liều dùng

Pyridostigmine là thuốc kháng cholinesterase, được chỉ định để điều trị bệnh nhược cơ, xử lý quá liều thuốc giãn cơ và các trường hợp liệt ruột hoặc bí tiểu sau phẫu thuật. Thuốc hoạt động bằng cách ức chế sự thủy phân của acetylcholin, dẫn đến sự tích lũy acetylcholin tại các synap thần kinh phó giao cảm, từ đó kéo dài và tăng cường tác dụng của acetylcholin.

Tổng quan về Pyridostigmine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Pyridostigmine bromide (Pyridostigmin bromid)

Loại thuốc

• Thuốc kháng cholinesterase, thuốc chống nhược cơ

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén 60 mg.
• Viên nén giải phóng kéo dài 180 mg (60 mg được giải phóng ngay lập tức và 120 mg giải phóng sau 8 – 12 giờ).
• Ống tiêm 5 mg/ml (2 ml).
• Siro 60 mg/5 ml.

Chỉ định Pyridostigmine

• Điều trị bệnh nhược cơ.
• Xử lý quá liều thuốc giãn cơ loại khử cực.
• Các trường hợp liệt ruột hoặc bí tiểu sau phẫu thuật.
• Phòng ngừa nhiễm độc thần kinh do tiếp xúc với khí ga (Hội chứng Soman trong lĩnh vực quân sự).

Dược lực học

• Pyridostigmine bromide là một chất ức chế cholinesterase, do đó có tác dụng ngăn cản sự thủy phân của acetylcholin.
• Cơ chế tác dụng của thuốc là cạnh tranh với acetylcholin để gắn vào enzym cholinesterase, dẫn đến sự tích lũy acetylcholin tại các synap thần kinh phó giao cảm, từ đó kéo dài và tăng cường tác dụng của acetylcholin.
• Với bản chất là hợp chất amoni bậc bốn, pyridostigmine bromide ức chế thuận nghịch hoạt tính của enzym cholinesterase, mang lại hiệu quả tương tự như neostigmine, nhưng tác dụng của nó khởi phát chậm hơn và kéo dài hơn, vì vậy thuốc được ưu tiên sử dụng trong điều trị bệnh nhược cơ.
• Khoảng cách giữa các liều dùng của pyridostigmine dài hơn so với neostigmine, tạo thuận lợi hơn trong quản lý bệnh nhược cơ.
• Do đó, có thể kết hợp pyridostigmine với neostigmine trong điều trị bệnh nhược cơ, ví dụ như dùng pyridostigmine vào ban ngày và buổi tối, còn neostigmine vào buổi sáng.
• Thuốc này gây ra các phản ứng cholinergic toàn thân, bao gồm tăng trương lực cơ xương và cơ ruột, co đồng tử, co thắt tử cung, co thắt phế quản, giảm nhịp tim, và tăng tiết dịch từ các tuyến ngoại tiết.
• Pyridostigmine cũng có tác dụng giống cholin trực tiếp trên cơ xương.

Dược động học

Hấp thu

• Pyridostigmine được hấp thu kém qua đường tiêu hóa.
• Sinh khả dụng của pyridostigmine khi dùng đường uống chỉ đạt khoảng 10% đến 20%.
• Tá tràng là vị trí hấp thu pyridostigmine tốt nhất.
• Tác dụng của pyridostigmine bắt đầu xuất hiện sau 15 – 30 phút khi dùng đường uống hoặc tiêm bắp, và sau 2 – 5 phút khi tiêm tĩnh mạch.
• Thời gian tác dụng kéo dài từ 6 – 8 giờ đối với đường uống và 2 – 3 giờ đối với đường tiêm tĩnh mạch.

Phân bố

• Pyridostigmine phân bố chủ yếu trong dịch ngoại bào.
• Thuốc không thể đi vào hệ thần kinh trung ương.
• Pyridostigmine có khả năng đi qua nhau thai và làm giảm hoạt tính cholinesterase trong huyết tương của thai nhi sau khi người mẹ dùng thuốc liều cao.
• Thể tích phân bố của thuốc ước tính khoảng 19 ± 12 lít.

Chuyển hóa

• Pyridostigmine bị thủy phân bởi cholinesterase và cũng được chuyển hóa tại gan.

Thải trừ

• Khoảng 80% đến 90% lượng pyridostigmine được bài tiết qua thận dưới dạng không đổi; cả thuốc nguyên vẹn và các chất chuyển hóa đều được đào thải qua nước tiểu.
• Đặc biệt, thời gian bán thải của thuốc có thể kéo dài ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận.
• Một lượng rất nhỏ thuốc được bài tiết qua sữa mẹ.

Tương tác thuốc Pyridostigmine

• Pyridostigmine khi dùng đường tiêm có khả năng đối kháng hiệu quả tác dụng của các thuốc giãn cơ không khử cực (như tubocurarin, metocurin, galamin hoặc pancuronium); sự tương tác này được ứng dụng trong điều trị để đảo ngược tình trạng giãn cơ sau phẫu thuật.
• Atropin có tác dụng đối kháng với các hiệu ứng muscarinic của pyridostigmine, và sự tương tác này được khai thác để kiểm soát các tác dụng muscarinic trong trường hợp ngộ độc pyridostigmine.
• Dexpanthenol có thể hỗ trợ tăng cường tác dụng của pyridostigmine thông qua việc thúc đẩy sản xuất acetylcholin.
• Các thuốc ức chế cholinesterase đôi khi có thể đảo ngược tình trạng chẹn thần kinh cơ do các kháng sinh nhóm aminoglycosid gây ra.
• Các thuốc sau đây có thể làm tăng cường cả tác dụng điều trị lẫn độc tính của pyridostigmine: thuốc chẹn beta, các chất tăng tiết cholin và succinylcholin.
• Pyridostigmine có thể làm tăng cường mức độ tác dụng của các thuốc corticoid toàn thân và bạch quả, đồng thời có thể làm giảm hiệu quả của methocarbamol khi dùng đồng thời.
• Tránh trộn pyridostigmine và atropin trong cùng một bơm tiêm do tương kỵ thuốc.

Chống chỉ định thuốc Pyridostigmine

• Chống chỉ định cho người bệnh quá mẫn cảm với các thuốc kháng cholinesterase hoặc với bất kỳ thành phần nào khác có trong thuốc.
• Không sử dụng cho bệnh nhân bị tắc nghẽn đường ruột hoặc tắc nghẽn đường tiết niệu có nguyên nhân cơ học.

Liều lượng & cách dùng Pyridostigmine

Cách dùng thuốc Pyridostigmine

• Pyridostigmine bromide có thể được dùng bằng đường uống, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch với tốc độ rất chậm.

Liều lượng

• Lượng thuốc có thể thay đổi từng ngày, phụ thuộc vào tình trạng thể chất và tinh thần của bệnh nhân.
• Việc điều chỉnh liều là cần thiết để đảm bảo nồng độ thuốc trong máu đạt mức hiệu quả tối ưu vào những thời điểm bệnh nhân cần gắng sức nhiều (ví dụ, 30 – 45 phút trước bữa ăn để hỗ trợ bệnh nhân gặp khó khăn khi nuốt).
• Uống Pyridostigmine kèm với sữa hoặc thức ăn giúp giảm thiểu các tác dụng phụ muscarinic.

Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi

• Điều trị chứng nhược cơ với dạng uống (siro và viên nén): Liều dùng có sự biến động lớn giữa các cá thể, thường dao động từ 60 – 1500 mg/ngày, chia thành 5 – 6 lần dùng. Liều phổ biến là 600 mg/ngày. Khởi đầu với 30 – 60 mg, dùng mỗi 3 – 4 giờ một lần. Sau đó, liều duy trì thường là 60 – 1200 mg/ngày (với liều 600 mg là phổ biến).
• Điều trị bệnh nhược cơ nặng với dạng uống, tác dụng kéo dài (viên nén giải phóng hoạt chất từ từ): 180 – 540 mg/lần; dùng 1 hoặc 2 lần/ngày, đảm bảo khoảng cách giữa các liều ít nhất 6 giờ.
• Với dạng tiêm (tiêm tĩnh mạch rất chậm hoặc tiêm bắp): Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 2 mg/lần, mỗi 2 – 4 giờ/lần (tương đương khoảng 1/30 của liều uống thông thường) và cần theo dõi sát sao các phản ứng cường giao cảm.
• Điều trị liệt ruột và bí tiểu sau phẫu thuật với dạng uống: Liều thông thường khuyến nghị là 60 – 240 mg mỗi ngày.
• Để kích thích ruột khi bị liệt ruột sau phẫu thuật, có thể dùng dung dịch pyridostigmine 0,25% – 0,5% (tiêm dưới da, 1 – 3 ống/ngày; ống 1 ml; 0,1%): Liều tiêm là 0,1 – 0,25 mg/kg/liều, với liều 10 – 20 mg thường mang lại hiệu quả.
• Phòng ngừa hội chứng Soman – phơi nhiễm độc thần kinh do khí ga: Uống 30 mg mỗi 8 giờ, bắt đầu vài giờ trước khi có khả năng tiếp xúc với hơi ga. Ngừng sử dụng ngay khi có dấu hiệu nhiễm độc thần kinh, sau đó tiến hành điều trị bằng atropin và pralidoxim.

Trẻ em dưới 12 tuổi

• Điều trị chứng nhược cơ với dạng uống (siro và viên nén):
• Tổng liều hàng ngày thường là 7 mg/kg thể trọng (hoặc 200 mg/m2 diện tích cơ thể), chia thành 5 hoặc 6 lần.
• Liều khởi đầu có thể là 30 mg cho trẻ dưới 6 tuổi hoặc 60 mg cho trẻ từ 6 – 12 tuổi. Liều này sau đó được tăng dần 15 – 30 mg mỗi ngày cho đến khi đạt được hiệu quả mong muốn, nhưng tổng liều không được vượt quá 360 mg/ngày.
• Điều trị bệnh nhược cơ nặng với dạng tiêm (tiêm tĩnh mạch rất chậm hoặc tiêm bắp):
• Trẻ em: 50 – 150 microgam/kg thể trọng, tiêm bắp mỗi 4 – 6 giờ.
• Trẻ sơ sinh: Neostigmine thường được ưu tiên hơn, mặc dù pyridostigmine cũng đã được sử dụng. Liều là 50 – 150 microgam/kg tiêm bắp hoặc 5 – 10 mg uống mỗi 4 – 6 giờ. Việc điều trị hiếm khi cần kéo dài quá 8 tuần tuổi.
• Điều trị liệt ruột, bí tiểu sau phẫu thuật: Liều thông thường là 15 – 60 mg mỗi ngày.
• Để kích thích ruột khi bị liệt ruột sau phẫu thuật, có thể sử dụng dung dịch pyridostigmine 0,25% – 0,5% (tiêm dưới da, 1 – 3 ống/ngày; ống 1 ml; 0,1%): Liều tiêm khuyến nghị là 0,1 – 0,25 mg/kg.

Đối tượng khác

• Người cao tuổi: Cần thận trọng khi xác định liều cho người cao tuổi do các yếu tố như suy giảm chức năng gan, thận, tim, sự hiện diện của nhiều bệnh đồng mắc và việc sử dụng nhiều loại thuốc cùng lúc.
• Người suy giảm chức năng thận: Thuốc được bài tiết chủ yếu qua thận dưới dạng không đổi, vì vậy cần xem xét giảm liều ở những bệnh nhân mắc bệnh thận, và việc điều trị cần được điều chỉnh dựa trên đáp ứng lâm sàng của thuốc.

Tác dụng phụ của Pyridostigmine

• Phản ứng phụ được ghi nhận thường xuyên nhất là buồn nôn và nôn.
• Các tác dụng không mong muốn thường liên quan đến tình trạng quá liều và biểu hiện dưới hai dạng chính: các triệu chứng tương tự tác dụng muscarinic và các triệu chứng tương tự tác dụng nicotinic.
• Đặc biệt, ở bệnh nhân mắc bệnh nhược cơ, dấu hiệu chủ yếu của quá liều là sự gia tăng mức độ yếu cơ.

Thường gặp

• Tăng tiết mồ hôi, cảm giác chán ăn.
• Nhịp tim chậm, song đôi khi có thể xuất hiện các giai đoạn nhịp tim nhanh thoáng qua.
• Buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, tăng nhu động ruột, đau quặn bụng, tăng tiết nước bọt.
• Tăng tiết dịch phế quản, co thắt phế quản, viêm mũi.
• Yếu cơ, liệt nhẹ, co giật, co cứng cơ khu trú.
• Tiểu tiện không tự chủ.
• Đồng tử co lại, tăng tiết nước mắt, nhìn mờ, viêm kết mạc mắt.

Ít gặp

• Cảm giác chóng mặt.
• Biến động huyết áp (có thể tăng hoặc giảm).
• Tình trạng thao thức, khó ngủ.

Hiếm gặp

• Các vấn đề về da, rụng tóc.

Lưu ý khi dùng Pyridostigmine

Lưu ý chung

• Cần thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân mắc các tình trạng như động kinh, hen phế quản, nhịp tim chậm, tiền sử tắc mạch vành gần đây, cường đối giao cảm, cường tuyến giáp, rối loạn nhịp tim hoặc loét dạ dày.
• Bệnh nhân có ruột kết to hoặc giảm nhu động đường tiêu hóa nên tránh sử dụng liều cao.
• Ở một số cá nhân, pyridostigmine bromide thể hiện tác dụng kéo dài hơn so với neostigmine, điều này có thể dẫn đến các đợt tăng acetylcholin.
• Khi điều trị bệnh nhược cơ bằng pyridostigmine, cần lưu ý rằng phản ứng của các nhóm cơ khác nhau có thể không đồng nhất với cùng một liều thuốc kháng cholinesterase: một nhóm cơ có thể bị yếu đi trong khi nhóm khác lại tăng lực.
• Các cơ vùng cổ, cơ nhai và cơ nuốt thường là những cơ đầu tiên bị ảnh hưởng và yếu đi khi dùng thuốc quá liều.
• Việc đo dung tích sống là cần thiết mỗi khi tăng liều thuốc kháng cholinesterase nhằm đảm bảo chức năng hô hấp được duy trì tốt.
• Phải hết sức cẩn trọng khi dùng đồng thời các thuốc có tác dụng kháng tiết cholin hoặc tương tự atropin, vì chúng có thể che lấp các dấu hiệu của quá liều thuốc.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Tính an toàn của pyridostigmine đối với phụ nữ mang thai vẫn chưa được xác định rõ ràng.
• Các thuốc kháng cholinesterase, khi tiêm tĩnh mạch cho phụ nữ mang thai gần đến kỳ sinh, có khả năng gây kích thích tử cung và dẫn đến đẻ non.
• Tuy nhiên, đã có báo cáo về việc sử dụng pyridostigmine trong thai kỳ mà không gây ra dị tật bẩm sinh cho thai nhi.
• Tình trạng yếu cơ thoáng qua đã được ghi nhận ở khoảng 10 – 20% trẻ sơ sinh có mẹ đã dùng thuốc kháng cholinesterase để điều trị bệnh nhược cơ.
• Do đó, việc sử dụng pyridostigmine cho phụ nữ mang thai cần được cân nhắc kỹ lưỡng giữa lợi ích điều trị cho mẹ và nguy cơ tiềm ẩn cho cả mẹ và con.
• Trong trường hợp cần thiết phải dùng pyridostigmine cho mẹ bị nhược cơ, có thể cân nhắc dùng một liều 1 giờ trước khi chuyển dạ ở giai đoạn hai để hỗ trợ quá trình sinh nở, đồng thời cần theo dõi chặt chẽ trẻ sơ sinh trong và ngay sau khi sinh.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Pyridostigmine được bài tiết một phần qua sữa mẹ, vì vậy không khuyến cáo sử dụng thuốc này trong thời gian cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Pyridostigmine bromide có thể gây ra các rối loạn về co đồng tử và khả năng điều tiết của mắt, dẫn đến giảm thị lực. Điều này có thể ảnh hưởng đến khả năng phản ứng, do đó cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quên liều và cách xử trí

• Nếu một liều thuốc bị bỏ lỡ, hãy uống ngay khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm uống gần với liều kế tiếp, cần bỏ qua liều đã quên và tiếp tục uống liều theo lịch trình ban đầu.
• Tuyệt đối không được dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã quên.

Quá liều và cách xử trí

Triệu chứng quá liều và độc tính

• Hiện tượng quá liều Pyridostigmine biểu hiện bằng một cơn tăng tiết acetylcholine.
• Các tác dụng muscarinic bao gồm: Đau quặn bụng, tăng cường nhu động ruột, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, tăng tiết nước bọt và dịch phế quản, đổ mồ hôi và co đồng tử.
• Các tác dụng nicotinic có thể xuất hiện: Yếu cơ, co thắt cơ cục bộ và chuột rút.
• Các biểu hiện khác: Kích động, tình trạng thao thức, mất phản xạ, và nói líu nhíu.
• Trên hệ tim mạch: Chậm nhịp tim, hạ huyết áp và có thể dẫn đến ngừng tim.
• Các triệu chứng liên quan đến đường tiêu hóa thường là những dấu hiệu sớm nhất sau khi dùng thuốc, bao gồm: Chán ăn, buồn nôn, nôn, chuột rút ở bụng và tiêu chảy.

Xử lý khi quá liều Pyridostigmine

• Ngừng sử dụng thuốc ngay lập tức.
• Các tác dụng muscarinic nghiêm trọng nhất có thể được kiểm soát bằng atropin (liều 2 mg, tiêm tĩnh mạch, sau đó tiêm bắp mỗi 2 – 4 giờ tùy theo mức độ cần thiết để giảm khó thở); tuy nhiên, phải hết sức tránh tình trạng quá liều atropin.
• Các triệu chứng ảnh hưởng đến cơ xương sau khi quá liều pyridostigmine không được cải thiện khi điều trị bằng atropin.
• Bệnh nhân bị ngộ độc do thuốc kháng cholinesterase không nên sử dụng aminophylin, morphin, phenothiazin, thuốc an thần kinh, reserpin, succinylcholin, theophylin hoặc truyền một lượng lớn dịch.

Nguồn tham khảo

Drugbank: https://drugbank.vn/thuoc/Rimezig&VD-25772-16

Drugbank: https://drugbank.vn/thuoc/Rimezig&VD-25772-16

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/pyridostigmine.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/962#

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015