Proguanil: Thuốc dự phòng, điều trị sốt rét và lưu ý sử dụng

Proguanil là thuốc chống sốt rét, được sử dụng kết hợp với cloroquin hoặc atovaquon để phòng ngừa và điều trị bệnh sốt rét. Thuốc hoạt động bằng cách ức chế enzym dihydrofolat-reductase của ký sinh trùng sốt rét, làm giảm quá trình tổng hợp acid folic và protein của ký sinh trùng. Proguanil thường được dùng dưới dạng muối hydroclorid qua đường uống, với liều lượng và cách dùng tùy thuộc vào đối tượng và mục đích sử dụng.

Tổng quan về Proguanil

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Proguanil

Loại thuốc

• Thuốc chống sốt rét.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén 100 mg dạng muối hydroclorid.
• Viên nén kết hợp 100 mg proguanil và 250 mg atovaquon.

Chỉ định Proguanil

• Proguanil được sử dụng kết hợp với cloroquin hoặc atovaquon nhằm mục đích phòng ngừa bệnh sốt rét.
• Để điều trị sốt rét do P. falciparum không có biến chứng, proguanil cũng được dùng cùng với atovaquon.
• Việc dùng proguanil thường chỉ được cân nhắc khi các thuốc chống sốt rét khác không thể sử dụng.

Dược lực học

• Proguanil, một dẫn chất biguanid, sở hữu hoạt tính kháng sốt rét yếu.
• Hoạt tính của thuốc chỉ thể hiện sau khi được chuyển hóa trong cơ thể thành cycloguanil.
• Cycloguanil hoạt động bằng cách ức chế enzym dihydrofolat-reductase của ký sinh trùng sốt rét, từ đó làm giảm quá trình tổng hợp acid folic – một thành phần thiết yếu cho việc tạo ra acid nucleic và protein của ký sinh trùng.
• Khi dùng đơn độc, cycloguanil cho thấy tác dụng chống lại thể tiền hồng cầu và hoạt tính diệt thể phân liệt trong máu chậm, điều này làm cho thuốc phù hợp cho việc phòng bệnh.
• Ngoài ra, thuốc còn có khả năng diệt bào tử, khiến các giao tử bào không còn khả năng lây nhiễm cho muỗi truyền bệnh, qua đó ngăn chặn sự lây lan của sốt rét.
• Tuy nhiên, giá trị của proguanil bị hạn chế đáng kể do tình trạng kháng thuốc phát triển nhanh chóng.
• Proguanil được dùng dưới dạng muối hydroclorid qua đường uống để phòng ngừa và điều trị sốt rét, thường phối hợp với cloroquin hoặc atovaquon.
• Nếu proguanil hoặc cycloguanil được sử dụng đơn lẻ, tác dụng diệt thể phân liệt trên các thể hồng cầu diễn ra quá chậm; do đó, thuốc thường được phối hợp với atovaquon để điều trị sốt rét không biến chứng do P. falciparum.
• Sự kháng chéo một phần cũng có thể xảy ra với các loại thuốc kháng folat khác, đặc biệt là pyrimethamin.

Dược động học

Dược động học

Hấp thu

• Proguanil được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa; tuy nhiên, sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc vẫn chưa được xác định rõ ràng.
• Khi dùng một liều duy nhất 200 mg proguanil hydroclorid, nồng độ cao nhất trong huyết tương là 150 – 200 nanogam/ml, xuất hiện sau 2 đến 4 giờ.
• So với nồng độ của thuốc gốc, nồng độ tương đương của chất chuyển hóa có hoạt tính cycloguanil đạt 24%, trong khi chất 4-clorophenylbiguanil (CPB) không hoạt tính đạt 6%.
• Cycloguanil, chất chuyển hóa, đạt nồng độ đỉnh tối đa 50 nanogam/ml trong huyết tương khoảng 6 giờ sau khi dùng proguanil.

Phân bố

• Nồng độ proguanil trong huyết tương chỉ bằng khoảng 20% so với nồng độ trong máu toàn phần do thuốc tập trung nhiều hơn vào hồng cầu; ngược lại, nồng độ của cycloguanil (chất chuyển hóa có hoạt tính) tương đương ở cả hai môi trường.
• Sự suy giảm nồng độ của proguanil và các chất chuyển hóa trong huyết tương và máu toàn phần diễn ra song song, với thời gian bán thải ở giai đoạn cuối khoảng 16 giờ.
• Khoảng 75% proguanil gắn kết với protein huyết tương.

Chuyển hóa

• Isoenzym của cytochrom P450 trong gan chịu trách nhiệm chuyển hóa proguanil thành cycloguanil.
• Mức độ chuyển hóa này có sự biến đổi đáng kể giữa các cá nhân.
• Tỷ lệ người chuyển hóa proguanil chậm thấp hơn ở người da trắng (khoảng 3%) so với người châu Á (20%) và người châu Phi (35% ở Kenya).
• Đối với những người chuyển hóa chậm, sự biến đổi trong quá trình chuyển hóa này có thể mang ý nghĩa lâm sàng quan trọng.
• Việc dự phòng sốt rét bằng proguanil có thể không hiệu quả ở nhóm đối tượng này do họ không thể đạt được nồng độ cycloguanil đủ để điều trị, ngay cả khi dùng thuốc với nhiều liều.
• Tuy nhiên, hiện chưa có nghiên cứu toàn diện nào xác nhận hoàn toàn vấn đề này.

Thải trừ

• Thời gian bán thải của cả proguanil và cycloguanil là khoảng 20 giờ.
• Khoảng 40–60% proguanil được bài tiết qua nước tiểu, với 60% ở dạng không đổi và 30% là cycloguanil đã chuyển hóa; phần còn lại của thuốc được thải qua phân.
• Thể tích phân bố của thuốc dao động từ 15,4 đến 49,3 lít/kg.
• Các thông số dược động học của proguanil ở bệnh nhi vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ.

Tương tác thuốc Proguanil

Tương tác thuốc

• Sử dụng proguanil cùng lúc với aurothioglucose có thể gây ra rối loạn tạo máu.
• Proguanil làm tăng hiệu lực chống đông máu của các thuốc như warfarin và dicoumarol.
• Cần hết sức cẩn trọng khi chỉ định thuốc chống đông cho bệnh nhân vừa ngưng sử dụng các sản phẩm có chứa proguanil.
• Nguy cơ loét miệng có thể gia tăng khi cloroquin được dùng đồng thời với proguanil.
• Khi efavirenz được sử dụng cùng lúc, nồng độ đỉnh trong máu của cycloguanil (chất chuyển hóa có hoạt tính của proguanil) bị giảm.

Chống chỉ định thuốc Proguanil

Chống chỉ định

• Không được dùng thuốc này cho những người có phản ứng quá mẫn với proguanil hoặc bất kỳ tá dược nào có trong công thức.

Liều lượng & cách dùng Proguanil

Người lớn

• Trong các khu vực nghi ngờ hoặc đã xác nhận chủng Plasmodium kháng thuốc, việc tham vấn ý kiến chuyên gia y tế là cần thiết để xác định phác đồ dự phòng phù hợp.
• Hiệu quả của việc dự phòng sốt rét ở những cá nhân đã có miễn dịch một phần vẫn còn là chủ đề tranh luận.
• Mặc dù vậy, nếu có nguy cơ nhiễm bệnh, việc sử dụng thuốc dự phòng là bắt buộc.

Phòng bệnh

• Việc sử dụng thuốc cần được khởi đầu ít nhất 24 giờ trước khi đặt chân đến khu vực dịch tễ.
• Trong suốt thời gian lưu trú tại vùng dịch, bệnh nhân phải dùng thuốc mỗi ngày, và sau khi rời khỏi khu vực có sốt rét, cần tiếp tục uống thuốc thêm tối thiểu 4 tuần (hoặc thêm 1 tuần nếu sử dụng đồng thời với atovaquon).
• Cách dùng: Có thể uống 200 mg/ngày sau bữa ăn, có hoặc không kết hợp với cloroquin. Một lựa chọn khác là uống proguanil hydroclorid 100 mg cùng với atovaquon 250 mg, dùng một lần mỗi ngày.

Điều trị (kết hợp atovaquon)

• Đối với điều trị sốt rét do P. falciparum không kèm biến chứng: Bệnh nhân cần uống một liều duy nhất proguanil 400 mg kết hợp với 1 g atovaquon mỗi ngày, liên tục trong 3 ngày.

Trẻ em

• Mặc dù có nhiều phác đồ khác nhau cho trẻ em, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) khuyến nghị liều proguanil khi kết hợp với cloroquin như sau:
• Dưới 1 tuổi: Uống 25 mg/ngày.
• 1 – 4 tuổi: Uống 50 mg/ngày.
• 5 – 8 tuổi: Uống 100 mg/ngày.
• 9 – 14 tuổi: Uống 150 mg/ngày.
• Trên 14 tuổi: Uống 200 mg/ngày.

Điều trị (kết hợp atovaquon)

• Khi điều trị kết hợp với atovaquon, liều dùng cho trẻ em được tính toán dựa trên liều người lớn theo tỷ lệ sau:
• Cân nặng 5 – 8 kg: Uống 1/8 liều người lớn.
• Cân nặng 9 – 10 kg: 3/16 liều người lớn.
• Cân nặng 11 – 20 kg: 1/4 liều người lớn.
• Cân nặng 21 – 30 kg: 1/2 liều người lớn.
• Cân nặng 31 – 40 kg: 3/4 liều người lớn.
• Cân nặng từ 40 kg trở lên: Dùng liều người lớn.

Đối tượng khác

Người bệnh suy thận

• Liều lượng thuốc được điều chỉnh dựa trên độ thanh thải creatinin như sau:
• Trên 60 ml/phút: 200 mg/ngày một lần.
• 20 – 59 ml/phút: 100 mg/ngày một lần.
• 10 – 19 ml/ phút: 50 mg/2 ngày một lần.
• Dưới 10 ml/phút: 50 mg/tuần một lần.

Người cao tuổi

• Hiện chưa có khuyến nghị cụ thể về liều lượng cho đối tượng này; việc sử dụng thuốc cần được cá nhân hóa và bệnh nhân phải được theo dõi chặt chẽ.

Cách dùng Proguanil

• Proguanil không được sử dụng đơn lẻ để điều trị bệnh sốt rét.
• Thuốc nên được uống cùng với nước, sau bữa ăn và vào cùng một thời điểm mỗi ngày.
• Đối với trẻ nhỏ, có thể nghiền nát viên thuốc và trộn với sữa, nước đường hoặc mật ong để dễ uống hơn.

Tác dụng phụ của Proguanil

Thường gặp

• Khi dùng proguanil với liều lượng khuyến cáo và chức năng thận của bệnh nhân bình thường, thuốc thường được dung nạp tốt và không gây ra các tác dụng phụ.
• Bệnh nhân có thể cảm thấy khó chịu nhẹ ở vùng thượng vị và có tình trạng viêm niêm mạc.

Ít gặp

• Chưa ghi nhận dữ liệu lâm sàng về các tác dụng phụ ở mức độ này.

Hiếm gặp

• Các triệu chứng hiếm gặp bao gồm viêm niêm mạc miệng, các phản ứng trên da, độc tính huyết học ở những bệnh nhân có tổn thương thận nghiêm trọng, và tình trạng rụng tóc.

Không xác định tần suất

• Các thay đổi về huyết học như thiếu máu bất sản, thiếu máu hồng cầu khổng lồ và giảm số lượng tiểu cầu.
• Các phản ứng quá mẫn, bao gồm nổi mày đay, phù mạch và viêm mạch máu.
• Rối loạn tiêu hóa như tiêu chảy hoặc táo bón.
• Loét miệng, viêm niêm mạc miệng, ứ mật.
• Các phản ứng trên da như bong tróc, phát ban, ngứa và rụng tóc.

Lưu ý khi dùng Proguanil

Lưu ý chung

• Đối với bệnh nhân suy giảm chức năng thận, việc điều chỉnh giảm liều proguanil là cần thiết.
• Không nên dùng proguanil đơn trị liệu ở những khu vực mà ký sinh trùng sốt rét đã phát triển tình trạng kháng thuốc.
• Khả năng kháng chéo giữa các loại thuốc điều trị sốt rét khác nhau có thể tồn tại.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Mặc dù proguanil đã được sử dụng rộng rãi trong nhiều năm, chưa có bằng chứng nào cho thấy thuốc gây dị tật bẩm sinh ở người. Các thuốc chống sốt rét, bao gồm proguanil, thường được khuyến cáo sử dụng trong thai kỳ do rủi ro từ bệnh sốt rét đối với thai nhi và người mẹ cao hơn nhiều so với rủi ro tiềm ẩn do thuốc gây ra.
• Nhiễm sốt rét khi mang thai làm tăng đáng kể nguy cơ biến chứng nghiêm trọng cho cả mẹ và thai nhi, bao gồm tử vong mẹ, thiếu máu, sẩy thai, thai chết lưu, sinh non, trẻ sơ sinh nhẹ cân, chậm phát triển trong tử cung, suy thai và sốt rét bẩm sinh. Vì những lý do này, proguanil có thể được chỉ định cho phụ nữ mang thai; tuy nhiên, cần bổ sung folat do proguanil có tính chất kháng folic, có thể làm giảm nồng độ acid folic và góp phần gây thiếu máu trong thai kỳ.
• Việc kết hợp proguanil và atovaquon không được khuyến nghị để phòng sốt rét ở phụ nữ có thai vì thiếu thông tin đầy đủ về mức độ an toàn của atovaquon trong giai đoạn này.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Cả proguanil và chất chuyển hóa của nó, cycloguanil, đều được bài tiết vào sữa mẹ với nồng độ tương đương trong huyết tương. Tuy nhiên, lượng thuốc này không đủ để bảo vệ trẻ sơ sinh bú mẹ khỏi bệnh sốt rét, do đó cần phải tiếp tục các biện pháp phòng ngừa sốt rét riêng cho trẻ. Vì proguanil an toàn và có thể được sử dụng để phòng sốt rét cho trẻ em ở mọi lứa tuổi, việc người mẹ dùng thuốc này trong thời kỳ cho con bú không gây ra rủi ro cho trẻ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Hiện tại, không có dữ liệu nào chỉ ra rằng proguanil gây buồn ngủ hoặc làm suy giảm khả năng tập trung, ảnh hưởng đến việc lái xe hay vận hành thiết bị.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều Proguanil và cách xử trí

Quá liều và các biểu hiện độc tính

• Trường hợp sử dụng thuốc quá liều, bệnh nhân có thể gặp các triệu chứng như cảm giác khó chịu ở vùng thượng vị, buồn nôn, nôn mửa và tình trạng kích ứng thận, có thể dẫn đến tiểu ra máu.

Biện pháp xử lý khi quá liều

• Hiện tại, chưa có thuốc giải độc chuyên biệt cho Proguanil. Phương pháp điều trị chủ yếu tập trung vào việc kiểm soát các triệu chứng.

Quên liều Proguanil và cách xử trí

• Nếu bệnh nhân bỏ lỡ một liều, hãy uống ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra gần với liều tiếp theo, cần bỏ qua liều đã quên và tiếp tục uống liều kế tiếp theo đúng lịch trình đã định.
• Tuyệt đối không được uống gấp đôi liều quy định để bù cho liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Proguanil

https://www.medicines.org.uk/emc/product/5493/smpc

https://www.medicines.org.uk/emc/product/5493/smpc

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Ngày cập nhật: 26/12/2021