Ospemifene: Công dụng trị teo âm hộ và âm đạo mãn kinh, liều dùng, tác dụng phụ

Thuốc Ospemifene là một loại thuốc đối chủ vận/đối vận estrogen, được chỉ định để điều trị tình trạng teo âm đạo và âm hộ mức độ trung bình đến nặng ở phụ nữ sau mãn kinh. Ospemifene hoạt động bằng cách gắn kết với các thụ thể estrogen, tạo ra các tác dụng dược lý giúp giảm triệu chứng khô âm đạo và khó chịu.

Tổng quan về Ospemifene

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Ospemifene

Loại thuốc

• Thuốc đối chủ vận/đối vận estrogen.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén bao phim: 60 mg.

Chỉ định Ospemifene

• Ospemifene được chỉ định để điều trị tình trạng teo âm đạo và âm hộ mức độ trung bình đến nặng (VVA) ở những phụ nữ đã mãn kinh không thể sử dụng liệu pháp estrogen đặt tại âm đạo.

Dược lực học

Nhóm dược lý

• Hormone sinh dục và các tác nhân điều hòa hệ sinh dục, cụ thể là chất điều hòa chọn lọc thụ thể estrogen.

Mã ATC

• G03XC05.

Cơ chế tác dụng

• Sau giai đoạn mãn kinh, nồng độ estrogen giảm, dẫn đến tình trạng VVA. Điều này biểu hiện qua việc giảm sự trưởng thành của tế bào biểu mô âm đạo, hệ thống mạch máu của mô âm đạo bị suy giảm và khả năng bôi trơn tự nhiên cũng sụt giảm.
• Đồng thời, lượng glycogen trong tế bào biểu mô âm đạo cũng sụt giảm, gây ảnh hưởng đến khả năng phát triển của vi khuẩn Lactobacillus và làm tăng độ pH của âm đạo.
• Các biến đổi trên dẫn tới nhiều triệu chứng như khô âm đạo, tình trạng mẩn đỏ, xuất huyết lấm tấm, giảm lưu lượng máu và tăng tính dễ tổn thương của niêm mạc. Thêm vào đó, chúng còn có thể gây ra các triệu chứng mạn tính liên quan đến VVA, với khô âm đạo và chứng khó thở là những biểu hiện thường gặp nhất.
• Cả Ospemifene và chất chuyển hóa chính của nó đều gắn kết với các thụ thể estrogen, tạo ra các tác dụng dược lý. Sự gắn kết này có thể kích hoạt (tác dụng chủ vận) hoặc ức chế (tác dụng đối kháng) các con đường tín hiệu estrogen khác nhau.
• Trong âm đạo, Ospemifene và chất chuyển hóa chính hoạt động tương tự estrogen, thúc đẩy sự trưởng thành của tế bào và lớp niêm mạc biểu mô âm đạo.
• Đối với tuyến vú, chúng chủ yếu thể hiện tác dụng đối kháng estrogen.
• Trong mô xương, ospemifene có hoạt tính tương tự chất chủ vận.
• Trong tử cung, cả ospemifene và chất chuyển hóa chính của nó đều có tác dụng chủ vận/đối kháng yếu.

Dược động học

Hấp thu

• Khi uống cùng bữa ăn, ospemifene được hấp thu nhanh chóng, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) sau khoảng 3 đến 4 giờ.
• Sinh khả dụng tuyệt đối của ospemifene hiện vẫn chưa được xác định.
• Sau khi dùng liều lặp lại 60 mg ospemifene mỗi ngày một lần, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) đạt 785 ng/mL và diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian từ 0 đến 24 giờ (AUC0-24) là 5,448 ng.h/mL.
• Việc sử dụng ospemifene với bữa ăn giàu chất béo làm tăng Cmax lên 2,5 lần và AUC lên 1,9 lần, so với khi dùng thuốc lúc đói.
• Mức độ hấp thu ospemifene tăng khoảng 2 lần khi dùng với bữa ăn ít chất béo và tăng khoảng 3 lần khi dùng với bữa ăn giàu chất béo.
• Để tối ưu hóa hiệu quả, ospemifene cần được uống cùng thức ăn và vào một thời điểm cố định hàng ngày.

Phân bố

• Cả ospemifene và chất chuyển hóa chính 4-hydroxyospemifene đều liên kết mạnh (> 99%) với protein huyết thanh.
• Thể tích phân bố biểu kiến của thuốc được ước tính là 448 L.
• Mặc dù thuốc đã được xác nhận phân bố vào sữa chuột, nhưng chưa có thông tin về việc ospemifene có bài tiết vào sữa mẹ ở người hay không.

Chuyển hóa

• Ospemifene và chất chuyển hóa chính của nó là 4-hydroxyospemifene trải qua quá trình chuyển hóa qua nhiều con đường, với các enzym chủ yếu tham gia bao gồm UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1, UGT1A8, CYP2C9, CYP3A4 và CYP2C19.
• Trong tổng hoạt độ phóng xạ đo được trong huyết thanh, ospemifene đóng góp khoảng 20% và 4-hydroxyospemifene đóng góp khoảng 14%.
• Tổng thanh thải biểu kiến của cơ thể, khi tính toán bằng phương pháp dân số, là 9,16 l/giờ.

Thải trừ

• Ở phụ nữ sau mãn kinh, ospemifene có thời gian bán thải cuối cùng xấp xỉ 25 giờ.
• Khi dùng một liều [3-H]-ospemifene trong trạng thái nhịn ăn, khoảng 75% liều được đào thải qua phân và 7% qua nước tiểu.
• Một lượng nhỏ, dưới 0,2% liều ospemifene, được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi.
• Sau khi dùng một liều duy nhất 60 mg ospemifene trong bữa ăn, các dạng ospemifene, 4-hydroxyospemifene và 4'-hydroxyospemifene lần lượt chiếm 17,9%, 10,0% và 1,4% tổng liều được bài tiết qua phân.

Tương tác thuốc Ospemifene

Tương tác với các thuốc khác

Ảnh hưởng của các thuốc khác đối với ospemifene

• Fluconazole, một chất ức chế CYP3A trung bình, CYP2C9 trung bình và CYP2C19 mạnh, đã được chứng minh làm tăng diện tích dưới đường cong (AUC) của ospemifene lên 2,7 lần.
• Điều này ngụ ý rằng việc dùng chung ospemifene với bất kỳ thuốc ức chế CYP3A4 và CYP2C9 nào (như fluconazole) sẽ dẫn đến việc tăng nồng độ ospemifene trong huyết tương.
• Vì vậy, cần thận trọng khi chỉ định ospemifene cùng với fluconazole.
• Nếu bệnh nhân gặp phải tình trạng không dung nạp ospemifene, việc ngừng sử dụng fluconazole là cần thiết.
• Ketoconazole, một chất ức chế mạnh CYP3A4 và ức chế P-glycoprotein ở mức độ vừa phải, đã làm tăng AUC của ospemifene 1,4 lần.
• Mức tăng này không được coi là có ý nghĩa lâm sàng, do sự biến thiên tự nhiên trong dược động học của ospemifene.
• Từ đó, có thể suy luận rằng các chất ức chế CYP3A4 mạnh không gây ra những thay đổi đáng kể về mặt lâm sàng khi được dùng chung với ospemifene.
• Tuy nhiên, cần tránh dùng đồng thời ospemifene với các chất ức chế CYP3A4 mạnh hoặc trung bình ở những bệnh nhân đã xác định hoặc nghi ngờ có kiểu gen CYP2C9 chuyển hóa kém.
• Rifampicin, một chất cảm ứng mạnh CYP3A và CYP2C9, đã được chứng minh là làm giảm AUC của ospemifene tới 58%.
• Vì vậy, việc dùng chung ospemifene với các chất cảm ứng enzym mạnh khác như carbamazepine, phenytoin, St John's wort và rifabutin có thể dẫn đến giảm nồng độ ospemifene trong huyết tương, từ đó có khả năng làm giảm hiệu quả điều trị của thuốc.
• Quá trình glucuronid hóa của ospemifene và/hoặc 4-hydroxyospemifene có thể bị ảnh hưởng nếu có sự ức chế UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1, hoặc UGT1A8.
• Ở các cá thể khỏe mạnh, việc dùng đồng thời omeprazole, một loại thuốc làm tăng pH dạ dày, không ảnh hưởng đến sự hấp thu của ospemifene.

Ảnh hưởng của ospemifene đối với các thuốc khác

• Ospemifene không gây ra những thay đổi đáng kể về nồng độ của các chất nền của enzyme CYP2C9 (warfarin), CYP3A4 (midazolam), CYP2C19, CYP3A4 (omeprazole) và CYP2B6 (bupropion), cho thấy ospemifene không có tác động đáng kể đến hoạt tính của các enzyme này.
• Cả ospemifene và chất chuyển hóa chính của nó là 4-hydroxyospemifene đều có khả năng ức chế các chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT).
• Vì vậy, ospemifene có thể dẫn đến việc tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc là chất nền của OCT1, chẳng hạn như metformin, acyclovir, ganciclovir, và oxaliplatin.
• Trong các nghiên cứu in vitro, ospemifene và 4-hydroxyospemifene đã được chứng minh là ức chế quá trình glucuronide hóa thông qua UGT1A3 và UGT1A9.
• Khi ospemifene được dùng đồng thời, dược động học của các loại thuốc chủ yếu được chuyển hóa bởi UGT1A3 và UGT1A9 có thể bị thay đổi.
• Sự an toàn của việc dùng ospemifene kết hợp với oestrogen hoặc các chất điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (SERMS) khác, bao gồm tamoxifen, toremifene, bazedoxifene và raloxifene, vẫn chưa được đánh giá; do đó, việc sử dụng đồng thời không được khuyến nghị.
• Với bản chất thân dầu và đặc điểm hấp thu của ospemifene, không thể loại trừ khả năng tương tác với orlistat; vì vậy, cần thận trọng khi phối hợp hai loại thuốc này.

Chống chỉ định thuốc Ospemifene

• Chống chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm hoặc dị ứng với hoạt chất ospemifene.
• Những người từng trải qua các biến cố huyết khối tĩnh mạch (VTE), ví dụ như huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi, hoặc huyết khối tĩnh mạch võng mạc.
• Tình trạng chảy máu âm đạo mà không xác định được nguyên nhân.
• Người bệnh bị nghi ngờ mắc ung thư vú hoặc đang trong quá trình điều trị tích cực ung thư vú (kể cả liệu pháp bổ trợ).
• Có dấu hiệu nghi ngờ hoặc đã được chẩn đoán mắc các loại ung thư ác tính phụ thuộc vào hormone sinh dục (chẳng hạn như ung thư nội mạc tử cung).
• Bệnh nhân có các biểu hiện hoặc dấu hiệu của tình trạng tăng sản nội mạc tử cung.

Liều lượng & cách dùng Ospemifene

Liều dùng Ospemifene

Người lớn

• Liều lượng được khuyến nghị là 60 mg dùng 1 lần/ngày.

Trẻ em

• Thuốc này không được chỉ định cho đối tượng trẻ em.

Đối tượng khác

Người cao tuổi (> 65 tuổi)

• Bệnh nhân trên 65 tuổi không yêu cầu điều chỉnh liều.

Suy thận

• Đối với những người bệnh suy thận ở mức độ nhẹ, trung bình hay nặng, không cần thay đổi liều dùng.

Suy gan

• Bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình không cần điều chỉnh liều. Tuy nhiên, Ospemifene chưa có nghiên cứu trên người bệnh suy gan nặng, vì vậy không nên dùng cho đối tượng này.

Cách dùng Ospemifene

• Nên nuốt nguyên viên thuốc cùng với bữa ăn. Việc dùng thuốc vào một giờ cố định mỗi ngày sẽ giúp duy trì hiệu quả điều trị.

Tác dụng phụ của Ospemifene

Thường gặp

• Nhiễm nấm Candida ở âm đạo
• Đau đầu
• Cảm giác nóng bừng
• Phát ban (ban đỏ, phát ban trên diện rộng toàn thân)
• Co thắt cơ
• Tăng tiết dịch từ âm đạo
• Chảy máu âm đạo

Ít gặp

• Phản ứng mẫn cảm với hoạt chất
• Sưng phù lưỡi
• Tăng sinh niêm mạc tử cung
• Ngứa da
• Mày đay

Hiếm gặp

• Chưa ghi nhận dữ liệu lâm sàng.

Lưu ý khi dùng Ospemifene

Lưu ý chung

• Việc điều trị teo âm hộ và âm đạo bằng ospemifene chỉ nên được cân nhắc khi các triệu chứng như đau khi giao hợp và khô âm đạo gây ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
• Hàng năm, cần tiến hành đánh giá toàn diện về lợi ích và rủi ro của việc điều trị, bao gồm cả các triệu chứng mãn kinh khác, tác động lên mô tử cung và vú, cùng với nguy cơ huyết khối và biến cố mạch máu não.
• Chỉ nên duy trì việc sử dụng ospemifene khi lợi ích lâm sàng vượt trội so với các nguy cơ tiềm ẩn.

Tăng sinh nội mạc tử cung

• Các nghiên cứu đã ghi nhận mức tăng độ dày nội mạc tử cung trung bình là 0,8 mm sau 12 tháng điều trị bằng ospemifene, tuy nhiên, không có sự gia tăng về tỷ lệ xuất huyết hoặc ra máu âm đạo so với nhóm dùng giả dược.
• Trong trường hợp bệnh nhân gặp tình trạng xuất huyết âm đạo trong quá trình điều trị hoặc tình trạng này kéo dài sau khi ngưng thuốc, cần thực hiện các xét nghiệm cần thiết (bao gồm sinh thiết nội mạc tử cung nếu được chỉ định) để loại trừ khả năng ung thư nội mạc tử cung.

Biến cố huyết khối tĩnh mạch (VTE)

• Các thuốc điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (SERMs) khác đã được chứng minh làm tăng nguy cơ xảy ra biến cố huyết khối tĩnh mạch (VTE), bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi.
• Không thể loại trừ hoàn toàn khả năng ospemifene cũng gây ra nguy cơ VTE.
• Các yếu tố làm tăng khả năng mắc VTE bao gồm tuổi tác cao, tiền sử gia đình có VTE, tình trạng béo phì nghiêm trọng (BMI > 30 kg/m2) và bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE).
• Nguy cơ VTE cũng tăng tạm thời trong các trường hợp bất động kéo dài, chấn thương hoặc phẫu thuật lớn.
• Cần ngưng dùng ospemifene ít nhất 4 đến 6 tuần trước các giai đoạn bất động kéo dài (ví dụ như trong quá trình hồi phục sau phẫu thuật) và trong suốt thời gian này.
• Việc điều trị chỉ nên được nối lại khi bệnh nhân đã có khả năng vận động trở lại.
• Trong trường hợp VTE xuất hiện sau khi bắt đầu liệu pháp, cần ngừng thuốc ngay lập tức.
• Bệnh nhân cần liên hệ ngay với bác sĩ nếu xuất hiện các dấu hiệu của huyết khối tắc mạch, chẳng hạn như sưng hoặc đau ở chân, đau ngực đột ngột hoặc khó thở.

Biến cố mạch máu não

• Các SERM khác có thể làm tăng nguy cơ tai biến mạch máu não.
• Đối với ospemifene, nguy cơ tai biến mạch máu não cũng không thể bị loại trừ.
• Cần thận trọng khi chỉ định ospemifene cho phụ nữ sau mãn kinh có tiền sử đột quỵ hoặc các yếu tố nguy cơ đột quỵ quan trọng khác.

Tiền sử mắc bệnh lý phụ khoa ngoài dấu hiệu teo âm đạo

• Rất ít dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng về việc sử dụng ospemifene ở những bệnh nhân có các bệnh lý phụ khoa khác ngoài teo âm đạo.
• Do đó, khuyến nghị nên thăm khám và điều trị các bệnh lý phụ khoa khác của bệnh nhân trước khi bắt đầu liệu pháp ospemifene.

Ung thư vú

• Ospemifene chưa được nghiên cứu ở phụ nữ có tiền sử ung thư vú hoặc những người đang sử dụng đồng thời các phương pháp điều trị ung thư vú ở giai đoạn sớm hoặc muộn.
• Vì vậy, ospemifene chỉ nên được dùng để điều trị VVA sau khi quá trình điều trị ung thư vú đã kết thúc.

Nóng bừng

• Thuốc này có thể làm tăng tần suất các cơn nóng bừng và không hiệu quả trong việc làm giảm các cơn bốc hỏa do thiếu hụt estrogen.
• Ở một số bệnh nhân ban đầu không có triệu chứng, các cơn bốc hỏa có thể xuất hiện khi bắt đầu điều trị.

Dùng đồng thời với fluconazole

• Cần thận trọng khi phối hợp ospemifene với fluconazole.
• Nếu cần điều trị fluconazole kéo dài, việc ngưng ospemifene nên được xem xét do khả năng dung nạp có thể bị suy giảm.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Phân loại thai kỳ của FDA: X.
• Ospemifene chỉ được chỉ định cho phụ nữ sau mãn kinh và không được khuyến cáo cho phụ nữ trong độ tuổi sinh sản.
• Nếu bệnh nhân có thai trong quá trình điều trị bằng ospemifene, cần ngưng thuốc ngay lập tức.
• Hiện chưa có dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng ospemifene trên phụ nữ mang thai.
• Tuy nhiên, các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra khả năng gây độc tính lên hệ sinh sản.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Ospemifene không được phép sử dụng trong giai đoạn cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Ospemifene không gây ảnh hưởng hoặc chỉ ảnh hưởng rất ít đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều Ospemifene và Xử trí

Quá liều và Độc tính

• Các nghiên cứu chưa ghi nhận triệu chứng ngộ độc khi dùng ospemifene ở liều đơn 800 mg/ngày, hoặc khi lặp lại liều 240 mg/ngày trong 7 ngày, hay 200 mg/ngày trong 12 tuần.

Cách xử lý khi quá liều

• Hiện không có thuốc giải độc chuyên biệt cho ospemifene.
• Nếu xảy ra tình trạng quá liều, việc điều trị cần được tiến hành dựa trên các biểu hiện lâm sàng cụ thể của người bệnh.

Quên liều và Xử trí

• Nếu bệnh nhân quên uống một liều, họ nên dùng liều đó cùng với thức ăn ngay khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm dùng liều tiếp theo đã cận kề, hãy bỏ qua liều đã quên.
• Tuyệt đối không được dùng gấp đôi liều lượng đã được chỉ định.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Ospemifene

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/ospemifene.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/9417/smpc

Ngày cập nhật: 14/12/2021.