Neostigmine: Thuốc kháng cholinesterase điều trị nhược cơ

Neostigmine là thuốc kháng cholinesterase, thường được sử dụng để điều trị bệnh nhược cơ, xử trí liệt ruột và bí tiểu sau phẫu thuật, cũng như hóa giải tác dụng của các thuốc giãn cơ kiểu cura. Với khả năng ức chế cholinesterase, Neostigmine tăng cường và kéo dài tác dụng của acetylcholin, dẫn đến tăng trương lực cơ và cải thiện tình trạng suy giảm cơ. Bài viết này sẽ cung cấp thông tin chi tiết về công dụng, chỉ định, liều lượng và cách dùng của Neostigmine, cũng như các tác dụng phụ và lưu ý khi sử dụng thuốc này.

Tổng quan về Neostigmine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Neostigmine (Neostigmin)

Loại thuốc

• Thuốc kháng cholinesterase, thuốc tác dụng giống thần kinh đối giao cảm.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén (neostigmine bromid): 15 mg
• Ống tiêm (neostigmine methylsulfat): 0,25 mg/1 ml; 0,5 mg/1 ml; 1 mg/ml; 2,5 mg/ml; 5 mg/10 ml; 10 mg/10 ml.

Chỉ định Neostigmine

• Điều trị bệnh nhược cơ.
• Xử trí tình trạng liệt ruột và bí tiểu phát sinh sau phẫu thuật, nhưng chỉ sau khi đã loại bỏ nguyên nhân tắc nghẽn cơ học.
• Hóa giải tác dụng khi bệnh nhân dùng quá liều các thuốc giãn cơ kiểu cura (là các thuốc giãn cơ không khử cực như tubocurarin, metocurin, galamin hoặc pancuronium).

Dược lực học

• Neostigmine hoạt động như một chất ức chế cholinesterase. Thuốc này cạnh tranh thuận nghịch với acetylcholin để gắn vào enzym acetylcholinesterase, làm giảm tốc độ thủy phân acetylcholin đáng kể so với khi acetylcholin gắn vào enzym. Kết quả là, nồng độ acetylcholin tăng lên tại các khớp thần kinh cholinergic, dẫn đến tăng cường và kéo dài tác dụng của nó.
• Tác dụng của neostigmine lan tỏa khắp hệ cholinergic, biểu hiện qua việc thu nhỏ đồng tử, tăng trương lực cơ ở ruột và cơ vân, co thắt phế quản và niệu quản, giảm nhịp tim, cùng với sự tăng tiết nước bọt và mồ hôi.
• Bên cạnh đó, thuốc còn có khả năng tác động trực tiếp lên cơ xương, tạo ra hiệu ứng tương tự acetylcholin.
• Với cấu trúc chứa nhóm amoni bậc 4, neostigmine ở liều điều trị thông thường không thể vượt qua hàng rào máu não, do đó không tác động lên hệ thần kinh trung ương (TKTW).
• Tuy nhiên, khi dùng ở liều rất cao, thuốc có thể gây kích thích TKTW, sau đó là ức chế. Điều này, kết hợp với hiện tượng phong bế thần kinh – cơ khử cực, có thể dẫn đến suy hô hấp, liệt và tử vong.
• Neostigmine có khả năng làm giảm hiệu ứng giống cura trên cơ xương và hạn chế tác dụng ức chế lên cơ hô hấp do cura gây ra.
• Thuốc này chỉ đối kháng hiệu quả với các tác nhân giãn cơ kiểu cura, tức là các thuốc giãn cơ tác dụng ngoại vi và không khử cực. Đối với những thuốc gây khử cực bền vững tại tấm vận động, chẳng hạn như suxamethonium, neostigmine không thể đảo ngược tác dụng.

Dược động học

Hấp thu

• Sự hấp thu của neostigmine qua đường tiêu hóa rất kém.
• Đối với bệnh nhân nhược cơ đang trong chế độ ăn kiêng, sau khi uống một liều duy nhất 30 mg, chỉ khoảng 1–2% lượng thuốc được hấp thu; nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong khoảng 1–2 giờ sau khi uống, hoặc 30 phút sau khi tiêm bắp.

Phân bố

• Neostigmine không vượt qua được hàng rào nhau thai và không bài tiết vào sữa mẹ khi dùng ở liều điều trị.
• Khoảng 15–25% neostigmine liên kết với protein huyết tương.
• Khi tiêm tĩnh mạch, thuốc bắt đầu có tác dụng trong 1–20 phút và duy trì hiệu quả trong 1–2 giờ; còn khi tiêm bắp, tác dụng khởi phát sau 20–30 phút và kéo dài trong 2,5–4 giờ.

Chuyển hóa

• Neostigmine bị thủy phân bởi enzyme acetylcholinesterase để tạo thành 3-hydroxyphenyltrimethyl-ammonium (3-OH PTM), một chất chuyển hóa đã được chứng minh có hoạt tính tương tự nhưng yếu hơn neostigmine ở động vật.
• Neostigmine cũng trải qua quá trình chuyển hóa tại gan.

Thải trừ

• Thời gian bán thải của thuốc ở những người có chức năng thận bình thường dao động từ 0,5–2 giờ, nhưng kéo dài hơn ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối.
• Khi được dùng dưới dạng muối methylsulfat để tiêm, neostigmine được thải trừ nhanh chóng và bài tiết qua nước tiểu dưới cả dạng không đổi và dạng đã chuyển hóa.

Tương tác thuốc Neostigmine

Tương tác với các thuốc khác

• Các thuốc có khả năng chẹn thần kinh cơ, bao gồm kháng sinh aminoglycosid, clindamycin, colistin, cyclopropan, và các thuốc gây mê đường hô hấp có chứa halogen, có thể làm giảm hiệu quả của neostigmine.
• Việc sử dụng đồng thời neostigmine với các thuốc gây mê đường hô hấp hydrocarbon như cloroform, cyclopropan, enfluran, halothan, methoxyflurane, và tricloroethylen có thể làm tăng nguy cơ độc tính.
• Neostigmine, đặc biệt là ở liều cao, có khả năng làm giảm hoạt tính chẹn thần kinh cơ của quinin.
• Neostigmine không đối kháng hiệu quả hoặc trở nên không hiệu quả khi dùng chung với một số thuốc chẹn thần kinh cơ.
• Neostigmine tiêm có tác dụng đối kháng hiệu quả các tác dụng của thuốc giãn cơ không khử cực (ví dụ: tubocurarine, metocurine, gallamine hoặc pancuronium).
• Corticosteroid có thể làm tăng cường tác dụng của neostigmine.
• Atropin đối kháng với các tác dụng muscarinic của neostigmine, và tương tác này được ứng dụng để loại bỏ các triệu chứng muscarinic trong trường hợp ngộ độc neostigmine.

Tương kỵ thuốc

• Không nên trộn neostigmine và atropin trong cùng một bơm tiêm do khả năng xảy ra phản ứng.

Chống chỉ định thuốc Neostigmine

• Chống chỉ định trong các trường hợp tắc ruột hoặc tắc đường tiết niệu do nguyên nhân cơ học, viêm màng bụng, hoặc phình đại tràng.
• Không sử dụng cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với neostigmine, với bromid (do ion bromid từ neostigmine bromid có thể gây phản ứng dị ứng), hoặc với bất kỳ thành phần nào khác của thuốc.

Liều lượng & cách dùng Neostigmine

Liều dùng

• Liều lượng của thuốc được quy định như sau:

Người lớn

Bệnh nhược cơ:

• Chẩn đoán:
• Cần ngừng tất cả các thuốc kháng cholinesterase 8 giờ trước khi tiến hành xét nghiệm.
• Tiêm bắp neostigmine methylsulfat với liều 0,022 mg/kg.
• Atropin 0,011 mg/kg nên được tiêm tĩnh mạch ngay trước (hoặc tiêm bắp 30 phút trước) khi tiêm bắp neostigmine 0,022 mg/kg.
• Trong trường hợp xuất hiện phản ứng cholinergic, phải dừng thử nghiệm và tiêm tĩnh mạch 0,4 – 0,6 mg atropin.
• Nếu kết quả ban đầu không rõ ràng, có thể lặp lại xét nghiệm vào một ngày khác bằng cách tiêm bắp neostigmine 0,031 mg/kg, sau khi tiêm bắp atropin 0,016 mg/kg.
• Điều trị (triệu chứng):
• Liều dùng hàng ngày có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ cải thiện hoặc nặng lên của bệnh.
• Việc điều chỉnh liều cần dựa trên nhu cầu cá nhân, ví dụ, dùng liều cao hơn vào thời điểm bệnh nhân cảm thấy mệt mỏi nhất (chẳng hạn 30 phút trước khi ăn).
• Sử dụng dạng neostigmine bromid.
• Liều duy trì thông thường dao động từ 15 – 375 mg, với mức trung bình là 150 mg; một số bệnh nhân có thể cần 30 – 40 mg mỗi 2 – 4 giờ.
• Nếu cần tiêm, neostigmine methylsulfat có thể được dùng tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc dưới da với liều 0,5 – 2,5 mg.
• Khi sử dụng liều cao hơn, cần bổ sung atropin tĩnh mạch 0,6 – 1,2 mg.
• Nếu bệnh nhân đang sử dụng máy thở hoặc liệu pháp corticosteroid, cần xem xét giảm liều hoặc ngừng neostigmine bromid hoặc methylsulfat nếu có thể.

Giải độc (đảo ngược) tác dụng của thuốc chẹn thần kinh – cơ không khử cực kiểu cura sau phẫu thuật:

• Liều thông thường: Neostigmine methylsulfat 0,5 – 2,5 mg tiêm tĩnh mạch chậm, có tác dụng đối kháng với hầu hết các thuốc chẹn thần kinh cơ không khử cực ở liều trung bình trên người lớn.
• Tổng liều neostigmine methylsulfat thường không được vượt quá 5 mg.
• Để giảm thiểu tác dụng muscarin của neostigmine methylsulfat, cần tiêm tĩnh mạch 0,6 – 1,2 mg atropin sulfat hoặc 0,2 – 0,6 mg glycopyrolat (tương đương khoảng 0,2 mg glycopyrolat cho mỗi 1 mg neostigmine methylsulfat) cùng lúc hoặc vài phút trước khi tiêm neostigmine methylsulfat.
• Trong trường hợp nhịp tim chậm, thuốc kháng muscarin phải được tiêm tĩnh mạch trước neostigmine methylsulfat để nâng tần số tim lên khoảng 80 lần/phút.
• Sự hồi phục hoàn toàn thường diễn ra trong 3 – 5 phút, nhưng có thể chậm hơn nếu có tình trạng suy nhược nghiêm trọng hoặc giảm kali huyết.
• Chỉ nên ngừng hỗ trợ hô hấp khi chức năng hô hấp đã phục hồi đầy đủ.

Trướng bụng và bí tiểu sau phẫu thuật:

• Dự phòng: Neostigmine methylsulfat 0,25 mg tiêm dưới da hoặc tiêm bắp cho người lớn, mỗi 6 giờ, trong 2 – 3 ngày.
• Điều trị: 0,5 mg tiêm dưới da hoặc tiêm bắp sau khi đã loại trừ nguyên nhân tắc nghẽn cơ học.
• Nếu sau 1 giờ kể từ liều đầu tiên mà bệnh nhân vẫn không tiểu tiện được, cần tiến hành thông tiểu.
• Liều 0,5 mg/lần có thể được lặp lại mỗi 3 giờ, tối đa 5 liều, sau khi bàng quang đã được làm rỗng.

Trẻ em

Bệnh nhược cơ:

• Để chẩn đoán: Cần ngưng tất cả các thuốc kháng cholinesterase 8 giờ trước khi thực hiện xét nghiệm.
• Tiêm bắp neostigmine methylsulfat: 0,025 – 0,04 mg/kg.
• Trước đó 30 phút, nên tiêm dưới da hoặc tiêm bắp atropin 0,011 mg/kg, hoặc tiêm tĩnh mạch atropin ngay trước khi tiêm neostigmine.
• Điều trị (triệu chứng): Tổng liều 2 mg/kg/ngày, chia thành nhiều liều nhỏ, dùng mỗi 3 – 4 giờ.
• Nếu cần tiêm, neostigmine methylsulfat có thể dùng tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc dưới da với liều 0,5 – 2,5 mg.
• Khi dùng liều cao hơn, cần bổ sung atropin tĩnh mạch 0,6 – 1,2 mg.

Giải độc (đảo ngược) tác dụng của thuốc chẹn thần kinh – cơ không khử cực kiểu cura sau phẫu thuật:

• Trẻ nhỏ: 0,025 – 0,1 mg/kg neostigmine methylsulfat tiêm tĩnh mạch, kết hợp với atropin sulfat hoặc glycopyrolat.
• Trẻ em: 0,025 – 0,08 mg/kg neostigmine methylsulfat, kết hợp với atropin sulfat hoặc glycopyrolat.

Đối tượng khác

Người suy thận:

• Cần điều chỉnh liều dựa trên độ thanh thải creatinin (CrCl) như sau:
• Với CrCl từ 10 – 50 ml/phút: Sử dụng 50% liều thông thường.
• Với CrCl < 10 ml/phút: Sử dụng 5% liều thông thường.

Cách dùng

• Neostigmine bromid được dùng bằng đường uống; neostigmine methylsulfat có thể tiêm bắp, tĩnh mạch hoặc dưới da.
• Liều uống neostigmine bromid thường cao gấp khoảng 30 lần so với liều tiêm của neostigmine methylsulfat.

Tác dụng phụ của Neostigmine

Thường gặp

• Tiết nhiều nước bọt, tăng tiết mồ hôi, buồn nôn, nôn mửa, nhịp tim chậm và huyết áp thấp, co thắt đường thở, khó thở, đồng tử co lại, chảy nhiều nước mắt, co giật, cảm giác chóng mặt, buồn ngủ, đau đầu, giảm khả năng tập trung.

Ít gặp

• Tiêu chảy, đau quặn bụng, khó nuốt, chướng bụng, chuột rút, đau khớp, yếu cơ, phát ban đỏ, nổi mề đay (đặc biệt với dạng muối bromid).

Hiếm gặp

• Blốc nhĩ thất, phản ứng tại vị trí tiêm.

Lưu ý khi dùng Neostigmine

Lưu ý chung

• Neostigmine tiềm ẩn nguy cơ gây co thắt phế quản và khởi phát cơn hen. Việc sử dụng neostigmine để đảo ngược tác dụng của thuốc giãn cơ curare cần được thực hiện bởi các chuyên gia gây mê có kinh nghiệm.
• Cần đặc biệt cẩn trọng khi chỉ định neostigmine cho bệnh nhân vừa trải qua phẫu thuật đường ruột hoặc bàng quang, cũng như những người mắc bệnh tim mạch, có dấu hiệu tăng hoạt động phó giao cảm, động kinh, cường giáp, bệnh Parkinson, hen phế quản hoặc loét dạ dày.
• Đối với việc sử dụng neostigmine đường toàn thân, cần lưu ý đến bệnh nhân nhược cơ, suy giảm chức năng gan, suy giảm chức năng thận, những người trong giai đoạn hậu phẫu, và bệnh nhân nhiễm trùng đường tiết niệu.
• Trong trường hợp tiêm neostigmine, cần chuẩn bị sẵn atropin để đối phó với các tác dụng cường muscarinic quá mức và epinephrin để xử lý các phản ứng quá mẫn.
• Trong quá trình chẩn đoán hoặc điều trị nhược cơ bằng neostigmine, việc điều chỉnh liều thuốc ức chế cholinesterase là cần thiết nhằm duy trì chức năng hô hấp hiệu quả. Đồng thời, các thiết bị hỗ trợ hô hấp và tim mạch phải luôn sẵn sàng trong suốt quá trình kiểm tra và điều chỉnh liều.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Hiện chưa có bằng chứng rõ ràng cho thấy các chất ức chế cholinesterase gây hại cho thai nhi. Tuy nhiên, đã có báo cáo về một số trường hợp trẻ sơ sinh biểu hiện yếu cơ tạm thời khi mẹ sử dụng neostigmine trong thai kỳ. Do đó, việc sử dụng neostigmine ở phụ nữ có thai cần được đánh giá cẩn thận, đảm bảo rằng lợi ích điều trị vượt trội so với những rủi ro tiềm ẩn. Khi tiêm tĩnh mạch cho phụ nữ mang thai gần thời điểm sinh nở, các thuốc kháng cholinesterase có thể kích thích co bóp tử cung, dẫn đến sinh non.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Neostigmine được bài tiết vào sữa mẹ với nồng độ không đáng kể, cho phép sử dụng thuốc trong thời gian cho con bú, nhưng cần theo dõi sát sao trẻ sơ sinh.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Ảnh hưởng của neostigmine đến khả năng điều khiển phương tiện giao thông và vận hành máy móc chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng. Do đó, người bệnh cần thận trọng khi thực hiện các hoạt động này.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều Neostigmine và xử trí

Quá liều và độc tính

• Tác dụng trên hệ thần kinh trung ương (TKTW): Các biểu hiện bao gồm tình trạng lú lẫn, mất khả năng phối hợp vận động (thất điều), nói lắp bắp, cảm giác lo lắng, sợ hãi, mất phản xạ, nhịp thở kiểu Cheyne-Stokes, co giật toàn thân, hôn mê và suy hô hấp do liệt trung tâm hô hấp.
• Tác dụng trên hệ vận mạch và trung tâm tim mạch: Ảnh hưởng đến hành não, dẫn đến tình trạng hạ huyết áp.
• Triệu chứng muscarinic: Bao gồm nhìn mờ, tăng tiết nước mắt, đổ mồ hôi nhiều, tiêu chảy nghiêm trọng, tăng tiết dịch phế quản hoặc nước bọt quá mức, nôn mửa dữ dội, thở nông, khó thở, thở khò khè, cảm giác nặng ngực, nhịp tim chậm hoặc nhanh, cùng với chuột rút hoặc co giật cơ.
• Triệu chứng nicotinic: Gồm tăng mức độ yếu cơ hoặc liệt cơ, đặc biệt rõ rệt ở vùng cánh tay, cổ, vai và lưỡi, kèm theo chuột rút hoặc co giật cơ.
• Trường hợp quá liều có thể dẫn đến tử vong do suy hô hấp, kết hợp các triệu chứng muscarinic, nicotinic và tác động lên TKTW, hoặc do ngừng tim.

Cách xử lý khi quá liều

• Khi điều trị quá liều neostigmine, việc duy trì chức năng hô hấp đầy đủ thông qua các biện pháp thích hợp là ưu tiên hàng đầu; có thể cần bổ sung oxygen. Nếu thuốc được uống trong vòng chưa đầy 1 giờ, có thể tiến hành rửa dạ dày và cho bệnh nhân uống than hoạt tính để giảm hấp thu.
• Atropin có thể được sử dụng: tiêm tĩnh mạch với liều 1 – 4 mg, hoặc tiêm bắp 2 mg, lặp lại mỗi 5 – 30 phút cho đến khi các triệu chứng muscarinic biến mất, nhưng cần tránh dùng quá liều atropin. Cần lưu ý rằng atropin không có tác dụng làm giảm các triệu chứng nicotinic như yếu cơ hoặc liệt; trong trường hợp co giật cơ, có thể dùng một liều nhỏ chất chẹn thần kinh cơ cạnh tranh.
• Ngoài ra, cần áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ khác.

Quên liều và xử trí

• Nếu bệnh nhân bỏ lỡ một liều, hãy dùng ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời điểm đó gần với liều kế tiếp, bệnh nhân nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng liều kế tiếp theo lịch trình đã định. Tuyệt đối không được dùng gấp đôi liều quy định để bù cho liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Neostigmine

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/6268/smpc

Drugs.com: https://www.drugs.com/ppa/neostigmine.html

Drugs.com: https://www.drugs.com/pro/neostigmine-methylsulfate-injection.html#s-34067-9

Dược thư quốc gia Việt Nam 2015

Ngày cập nhật: 22/7/2021