Methadone – Thuốc giảm đau chủ vận opioid: Công dụng, chỉ định, lưu ý

Methadone là thuốc giảm đau chủ vận opioid, được sử dụng để điều trị đau từ mức độ vừa đến nặng và quản lý đau mạn tính. Thuốc này cũng được dùng cho việc kiểm soát đau mạn tính do ung thư và giải độc, điều trị duy trì cho người bệnh phụ thuộc opioid.

Tổng quan về Methadone

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Methadone hydrochloride (methadon hydrochlorid)

Loại thuốc

• Thuốc giảm đau chủ vận opioid.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén: 5 mg, 10 mg.
• Viên nén hòa tan: 40 mg.
• Dung dịch tiêm: 10 mg/ml.
• Dung dịch uống: 5 mg/5 ml, 10 mg/5 ml, dung dịch đậm đặc 10 mg/ml.

Chỉ định Methadone

• Methadone hydrochloride được chỉ định để điều trị các trường hợp đau từ mức độ vừa đến nặng mà không đáp ứng với các loại thuốc giảm đau không opioid, cũng như trong quản lý đau mạn tính ở những bệnh nhân đã hoặc chưa từng sử dụng thuốc giảm đau opioid.
• Thuốc cũng được dùng cho các tình trạng đau mà những loại opiat khác không mang lại hiệu quả mong muốn hoặc gây ra tác dụng phụ bất lợi.
• Methadone còn được sử dụng trong việc kiểm soát đau mạn tính do ung thư.
• Ngoài ra, thuốc còn được chỉ định để giải độc và điều trị duy trì cho người bệnh phụ thuộc opioid.

Dược lực học

• Methadone, một dẫn chất tổng hợp thuộc nhóm diphenylheptan, là một chất chủ vận trên thụ thể µ-opioid.
• Thuộc nhóm thuốc giảm đau opioid, Methadone gắn kết với các thụ thể opioid trong hệ thần kinh trung ương.
• Cơ chế tác dụng của thuốc bao gồm ức chế con đường dẫn truyền cảm giác đau, thay đổi cách cơ thể cảm nhận và phản ứng với đau, đồng thời gây ức chế thần kinh trung ương.

Dược động học

Hấp thu

• Methadone được hấp thu tốt khi dùng qua đường tiêu hóa.
• Tác dụng của thuốc bắt đầu xuất hiện sau 30-60 phút khi uống.
• Sinh khả dụng đường uống của Methadone đạt 80%.
• Sau khi tiêm bắp hoặc tiêm dưới da một liều Methadone duy nhất, tác dụng khởi phát trong vòng 10-20 phút.

Phân bố

• Methadone có đặc tính ái lipid cao và được phân bố rộng rãi khắp các mô trong cơ thể.
• Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương của thuốc là cao, đạt 85-90%.

Chuyển hóa

• Methadone trải qua quá trình chuyển hóa tại gan và ruột.
• Enzym CYP3A4 đóng vai trò chính trong quá trình này, tuy nhiên, các isoenzym khác như CYP2B6, CYP1A2 và CYP2D6 cũng tham gia vào chuyển hóa thuốc.

Thải trừ

• Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều đơn, thời gian bán thải của Methadone dao động từ 8 đến 59 giờ.
• Methadone và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết ra khỏi cơ thể qua nước tiểu và phân với các mức độ khác nhau.

Tương tác thuốc Methadone

Tương tác thuốc

• Tương tác với các thuốc khác
• Cần tránh dùng đồng thời methadone với ethyl alcohol, azelastin, các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương, conivaptan, các dược chất có nguy cơ cao gây kéo dài khoảng QT, itraconazol, mifepriston và posaconazol.
• Methadone có khả năng làm tăng nồng độ hoặc hiệu quả của các thuốc sau đây: alvimopan, aripiprazol, azelastin, các thuốc được chuyển hóa bởi CYP2D6, desmopressin, fesoterodin, các thuốc có nguy cơ cao và vừa gây kéo dài khoảng QT, metyrosin, nebivovol, paraldehyd, thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc, lợi tiểu nhóm thiazid, zidovudin và zolpidem.
• Ngược lại, nồng độ hoặc tác dụng của methadone có thể bị gia tăng bởi các thuốc như: amphetamin, các thuốc hướng thần (phenothiazin), boceprevir, các chất ức chế CYP2B6 và CYP3A4, fluconazol, hydroxyzin, interferon-alpha, ivacaptor, ketoconazol, thuốc ức chế MAO, quazepam, thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc, succinyl cholin và voriconazol.
• Methadone có thể làm giảm nồng độ hoặc hiệu quả điều trị của một số thuốc bao gồm: codein, didanosin, pegvisomant và tramadol.
• Các thuốc có khả năng làm giảm nồng độ hoặc tác dụng của methadone bao gồm: Amoni clorid, bocepvir, carbamazepin, các chất cảm ứng CYP3A4, deferasirox, etravirin, fosphenytoin, các chất đối kháng hoặc đối kháng hỗn hợp opioid, phenytoin, thuốc ức chế protease, thuốc ức chế enzym sao chép ngược không nucleosid, dẫn chất rifamycin, telaprevir và tocilizumab.
• Tương tác với thực phẩm
• Sử dụng rượu có thể làm tăng diện tích dưới đường cong (AUC) của methadone, qua đó làm gia tăng các tác dụng bất lợi của thuốc.
• Dùng thảo dược Hypericum perforatum (cây ban âu) cùng với methadone có thể dẫn đến hội chứng cai.
• Tương kỵ thuốc
• Có nguy cơ hình thành kết tủa nếu sirô methadone được pha với dung dịch hydroxybenzoat ester, với nồng độ 1 mg/ml theo công thức DTF.

Chống chỉ định thuốc Methadone

Chống chỉ định

• Thuốc methadone không được sử dụng cho những bệnh nhân có tiền sử quá mẫn cảm với dược chất này hoặc bất kỳ thành phần nào khác của thuốc.
• Chống chỉ định trong trường hợp suy hô hấp nặng (đặc biệt khi không có sẵn phương tiện cấp cứu và hỗ trợ thông khí).
• Không dùng cho bệnh nhân đang trải qua cơn hen phế quản cấp tính nặng.
• Không sử dụng khi đã biết hoặc nghi ngờ có tình trạng tắc nghẽn đường ruột.

Liều lượng & cách dùng Methadone

Liều dùng

Người lớn

Điều trị giảm đau

• Để đảm bảo an toàn, việc sử dụng thuốc nên bắt đầu với liều thấp nhất và tăng dần theo từng bước.
• Đối với những người chưa từng dùng opioid, liều ban đầu tiêm tĩnh mạch hoặc uống là 0,25-10 mg, mỗi 8-12 giờ; liều lượng có thể được điều chỉnh tăng chậm để tránh nguy cơ quá liều.
• Sau vài ngày điều trị đầu tiên, có thể giảm liều methadone và/hoặc kéo dài khoảng cách giữa các liều dựa trên việc đánh giá hiệu quả giảm đau, mức độ an thần và các phản ứng bất lợi (ADR) khác.
• Tỷ lệ liều tương đương giữa dạng tiêm và dạng uống là 1/2.

Điều trị đau cấp tính mức độ trung bình và nặng

• Liều uống khởi đầu là 2,5-10 mg mỗi lần, cách nhau 8-12 giờ; tần suất dùng thuốc có thể được tăng lên trong giai đoạn đầu điều trị để đạt được hiệu quả giảm đau mong muốn. Khoảng cách giữa các liều dao động từ 4-12 giờ.
• Liều tiêm tĩnh mạch là 2,5 mg mỗi lần, cách nhau 8-12 giờ, với việc điều chỉnh liều chậm; có thể chuyển đổi sang dạng uống hoặc tiêm.

Điều trị đau mạn tính

• Đối với việc chỉnh liều từng bước (áp dụng cho bệnh nhân đau mạn tính không do ung thư và không cần giám sát thường xuyên), liều uống ban đầu cho người chưa từng dùng opioid là 2,5 mg mỗi lần, cách nhau 8 giờ; khoảng cách giữa các liều có thể được kéo dài đến 12 giờ (trong 4-5 ngày đầu điều trị), và khoảng cách giữa các lần tăng liều 2,5 mg có thể lên tới 5-7 ngày.
• Trong trường hợp cần chỉnh liều nhanh (dành cho bệnh nhân đau do ung thư và có thể được theo dõi thường xuyên), liều khởi đầu là 2,5 mg mỗi lần, cách nhau 6-8 giờ; khoảng cách này có thể được điều chỉnh thành 8-12 giờ trong 4-5 ngày đầu, và khoảng cách giữa các lần điều chỉnh liều có thể đạt tới 4 ngày.

Liều dùng ở những người bệnh đã dùng thuốc dạng opioid

• Cần có một giai đoạn chuyển tiếp tối thiểu 3 ngày khi chuyển từ một opioid khác sang methadone; trong thời gian này, liều opioid cũ sẽ được giảm dần trong khi liều methadone được tăng chậm.
• Quá trình chuyển đổi từ morphin uống sang methadone là một quá trình phức tạp, không chỉ đơn thuần là một công thức. Thông thường, liều methadone khởi đầu không nên vượt quá 30-40 mg/ngày. Có một số phương pháp tính toán để chuyển đổi từ morphin sang methadone; phương pháp khuyến nghị được trình bày trong bảng dưới đây:

| Liều morphin uống/ngày | Liều methadone tiêm tĩnh mạch/ngày (% tổng liều morphin/ngày) | Liều methadone uống/ngày (% tổng liều morphin/ngày) |

| :——————— | :—————————————————— | :———————————————— |

| < 100 mg/ngày | 10-15% | 20-30% |

| 100-300 mg/ngày | 5-10% | 10-20% |

| 300-600 mg/ngày | 4-6% | 8-12% |

| 600-1000 mg/ngày | 3-5% | 5-10% |

| > 1000 mg/ngày | < 3% | < 5% |

• Tổng liều methadone ước tính hàng ngày cần được chia thành nhiều lần dùng.

Điều trị cai nghiện opiat

• Methadone dạng uống được ưu tiên sử dụng. Liều khởi đầu phụ thuộc vào mức độ dung nạp opioid của bệnh nhân, thông thường là một liều duy nhất 20-30 mg methadone (không vượt quá 30 mg và phải dùng sau liều opioid cuối cùng khác ít nhất 10 giờ).
• Liều lượng nên được điều chỉnh từ từ lên 40-60 mg trong khoảng 1-2 tuần. Khi bệnh nhân đã ổn định (không còn triệu chứng cai thuốc) trong 2-3 ngày, có thể giảm dần liều methadone hàng ngày hoặc dùng cách ngày.
• Đối với điều trị giải độc ngắn hạn, methadone có thể được dùng hàng ngày với sự giám sát chặt chẽ để giảm liều trong thời gian không quá 30 ngày. Điều trị giải độc dài hạn sử dụng methadone trong một phác đồ nhằm đạt được tình trạng không còn thuốc trong vòng 180 ngày hoặc ít hơn.
• Khởi đầu: Điều chỉnh liều methadone lên khoảng 40 mg/ngày, chia thành nhiều lần trong 2-3 ngày đầu.
• Duy trì: Thông thường, liều được tăng thêm 10 mg mỗi tuần, thường đạt 60-100 mg/ngày, uống một lần mỗi ngày.
• Ngừng điều trị: Giảm liều dần hàng ngày, với mức giảm khoảng 5-10% mỗi tuần.

Trẻ em

• Methadone không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ em ở bất kỳ độ tuổi nào. Tuy nhiên, thuốc đã được dùng cho trẻ em 3-7 tuổi để giảm đau sau phẫu thuật.
• Điều trị giảm đau: Liều uống ban đầu là 0,1-0,2 mg/kg/lần (liều tiêm tĩnh mạch là 0,1 mg/kg/lần), cách nhau 4-8 giờ cho 2-3 liều đầu tiên; sau đó, mỗi liều cách nhau 6-12 giờ. Khoảng cách giữa các liều có thể thay đổi từ 4-12 giờ, với việc giảm liều hoặc tần suất dùng thuốc từ khoảng ngày điều trị thứ 2-5. Liều tối đa là 10 mg.
• Điều trị hội chứng cai thuốc dạng opioid ở trẻ sơ sinh: Liều uống ban đầu là 0,05-0,1 mg/kg/lần, cách nhau 6 giờ; tăng liều 0,05 mg/kg/liều cho đến khi kiểm soát được hội chứng cai. Sau 24-48 giờ, khoảng cách giữa các liều có thể kéo dài lên đến 12-24 giờ. Để giảm liều, có thể bớt 5-10% liều cho mỗi khoảng 24-48 giờ.

Đối tượng khác

• Suy thận, Clcr < 10 ml/phút: Cần giảm liều xuống 50-75% so với liều thông thường.
• Suy gan: Tránh sử dụng thuốc ở những trường hợp suy gan nặng.

Cách dùng

• Thuốc có thể được dùng qua đường uống, tiêm dưới da, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch.
• Dung dịch đậm đặc 10 mg/ml dùng đường uống phải được pha loãng với ít nhất 30 ml nước trước khi sử dụng.
• Các liều uống dùng để giải độc và duy trì có thể được dùng cùng với nước hoa quả. Viên nén hòa tan trước khi uống không được ngậm hoặc nuốt cả viên mà phải được hòa tan hoàn toàn vào chất lỏng; chỉ uống khi viên đã tan hết. Có thể khuấy nếu còn cặn chưa tan.

Tác dụng phụ của Methadone

Thường gặp

• Chưa ghi nhận dữ liệu lâm sàng.

Ít gặp

• Chưa ghi nhận dữ liệu lâm sàng.

Hiếm gặp

• Chưa ghi nhận dữ liệu lâm sàng.

Không xác định tần suất

• Có thể dẫn đến sự phụ thuộc thuốc và gây ra các triệu chứng cai methadone.
• Kéo dài khoảng QT, trong một số trường hợp hiếm gặp có thể dẫn đến xoắn đỉnh; tăng nhịp tim, rối loạn nhịp tim, biến đổi trên điện tâm đồ, phù nề, tím tái, cảm giác nóng bừng, suy tim, huyết áp thấp, cảm giác đánh trống ngực, giãn mạch ngoại vi, viêm tĩnh mạch, hạ huyết áp khi đứng, trạng thái choáng váng, ngất xỉu.
• Trạng thái kích động, tình trạng lú lẫn, mất khả năng định hướng, cảm giác chóng mặt, buồn ngủ quá mức, khó chịu, hưng cảm, ảo giác, đau đầu, mất ngủ, buồn ngủ, co giật.
• Nổi mề đay, ban đỏ, ngứa ngáy, xuất huyết dưới da.
• Giảm lượng nước tiểu, vô kinh, giảm nồng độ kali trong máu, giảm nồng độ magnesi trong máu, suy giảm chức năng tình dục, hội chứng suy tuyến thượng thận.
• Đau vùng bụng, kém ăn, co thắt đường dẫn mật, táo bón, cảm giác buồn nôn, nôn mửa, nóng rát ở vùng dạ dày, viêm lưỡi, tăng trọng lượng cơ thể, khô miệng.
• Rối loạn cương dương, bí tiểu. Giảm số lượng tiểu cầu có thể hồi phục. Cơ bắp yếu.
• Đồng tử co lại, thị lực bị rối loạn.
• Suy giảm chức năng hô hấp, ngừng thở, phù phổi.
• Tử vong, ra mồ hôi nhiều, phụ thuộc về mặt thể chất và tâm lý.

Lưu ý khi dùng Methadone

Lưu ý chung

• Việc sử dụng methadone cần được thực hiện hết sức thận trọng.
• Có sự dung nạp chéo không hoàn toàn giữa methadone và các opioid khác.
• Bệnh nhân phải tuân thủ đúng liều lượng đã kê đơn và không được tự ý tăng liều khi chưa có sự đồng ý của bác sĩ.
• Các trường hợp dùng methadone liều cao (vượt quá 200 mg/ngày ở người trưởng thành) hoặc những người có nguy cơ kéo dài khoảng QT (như suy tim phì đại, giảm kali hoặc magnesi huyết, đang dùng lợi tiểu phối hợp) cũng như những bệnh nhân đang sử dụng đồng thời các thuốc gây kéo dài QT, cần được theo dõi khoảng QT trong suốt quá trình điều trị.
• Nguy cơ ức chế hô hấp tăng cao ở những bệnh nhân mắc bệnh hô hấp hoặc đang có tình trạng suy hô hấp; tác dụng ức chế hô hấp của thuốc kéo dài hơn so với tác dụng giảm đau.
• Cần thận trọng khi sử dụng thuốc cho bệnh nhân bị chấn thương sọ não, tăng áp lực nội sọ, hoặc các tổn thương sọ não khác; người bị giảm thể tích tuần hoàn hoặc sốc tuần hoàn; cũng như những người có bệnh lý về gan, thận, phổi hoặc tim mạch.
• Ngừng thuốc đột ngột ở bệnh nhân điều trị dài hạn có thể gây ra hội chứng cai thuốc hoặc co giật.
• Tránh dùng các sản phẩm methadone chứa natri benzoat cho trẻ sơ sinh.
• Cần giảm liều và thận trọng khi dùng thuốc cho những bệnh nhân suy kiệt, hoặc những người có tình trạng suy gan, suy thận, suy giáp nặng, bệnh Addison, tắc nghẽn đường tiết niệu hoặc phì đại tuyến tiền liệt.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Chỉ nên dùng methadone cho phụ nữ mang thai sau khi đã đánh giá kỹ lưỡng giữa lợi ích điều trị và các nguy cơ tiềm ẩn.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Người mẹ đang điều trị bằng methadone không nên cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Do methadone có thể gây ra tình trạng buồn ngủ và suy giảm nhận thức, bệnh nhân được khuyến cáo không nên lái xe hoặc vận hành máy móc nếu cảm thấy bị ảnh hưởng bởi thuốc.

Quá liều và cách xử lý

Dấu hiệu quá liều và độc tính

• Quá liều methadone được biểu hiện bởi suy hô hấp, phù phổi, buồn ngủ tiến triển đến sững sờ hoặc hôn mê, đồng tử co nhỏ tối đa, cơ xương mềm nhũn, da lạnh và ẩm, đôi khi kèm theo nhịp tim chậm và huyết áp thấp.

Biện pháp xử trí quá liều

• Trong trường hợp ngộ độc cấp tính do uống thuốc gần đây, có thể tiến hành hút và rửa dạ dày.
• Điều trị hỗ trợ triệu chứng cần được thực hiện theo chỉ định của bác sĩ.

Xử trí khi quên liều

• Nếu bệnh nhân quên một liều thuốc, hãy uống ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời điểm đó gần với liều tiếp theo, cần bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch trình dùng thuốc như kế hoạch; tuyệt đối không dùng gấp đôi liều quy định.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Methadone

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4907/smpc

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4907/smpc

Dược thư quốc gia Việt Nam 2015

Dược thư quốc gia Việt Nam 2015

Ngày cập nhật: 25/07/2021