Lomustine: Liều dùng và công dụng điều trị ung thư

Lomustine là một loại thuốc chống ung thư thuộc nhóm tác nhân alkyl hóa, được sử dụng để điều trị các tình trạng như u não và bệnh Hodgkin. Với khả năng xuyên qua hàng rào máu não, Lomustine có thể ức chế sự tổng hợp DNA và RNA trong tế bào ung thư, giúp kiểm soát sự phát triển của bệnh. Bài viết này sẽ cung cấp thông tin chi tiết về công dụng, chỉ định, liều lượng và cách sử dụng của Lomustine, cũng như các tác dụng phụ và lưu ý khi dùng thuốc.

Tổng quan về Lomustine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Lomustine

Loại thuốc

• Chống ung thư, tác nhân alkyl hóa.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nang: 10mg, 40mg và 100mg.

Chỉ định Lomustine

• Lomustine được chỉ định để điều trị các tình trạng sau:
• U não (bao gồm u ác tính tế bào sao, u nguyên tủy bào và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh): Thuốc được sử dụng kết hợp với các tác nhân chống ung thư khác nhằm mục đích bổ trợ sau phẫu thuật.
• Bệnh Hodgkin: Được sử dụng như một phần của phác đồ điều trị bước 2 cho bệnh Hodgkin kháng trị hoặc tái phát. Tuy nhiên, hiện tại, các liệu pháp khác đang được ưu tiên sử dụng hơn.

Dược lực học

Lomustine, một dẫn xuất của nitrosourea, được phân loại là một tác nhân alkyl hóa được sử dụng trong điều trị ung thư. Do tính chất rất tan trong lipid, Lomustine dễ dàng được hấp thu qua đường uống và sau đó được chuyển hóa thành các hợp chất có hoạt tính sinh học. Chính các chất chuyển hóa này là những tác nhân gây ra hiệu ứng alkyl hóa. Tuy nhiên, cơ chế tác dụng đầy đủ của thuốc vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn. Bên cạnh khả năng alkyl hóa DNA, thuốc còn có thể gây ra quá trình carbamyl hóa DNA polymerase, dẫn đến sự biến đổi các protein và enzym trong tế bào. Kết quả cuối cùng của các tác động này là sự ức chế tổng hợp DNA và RNA. Các dẫn xuất nitrosourea không có tính đặc hiệu theo chu kỳ phân bào, nghĩa là chúng có thể tác động lên bất kỳ giai đoạn nào của chu kỳ tế bào, bao gồm cả pha nghỉ G0. Khi các tế bào ung thư phát triển khả năng kháng với một thuốc alkyl hóa cụ thể, khả năng kháng này thường chỉ là một phần đối với các thuốc alkyl hóa khác.

Dược động học

Hấp thu

• Lomustine được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa.
• Thuốc cũng cho thấy khả năng hấp thu sau khi bôi tại chỗ.
• Nồng độ đỉnh của các chất chuyển hóa trong huyết tương đạt được trong khoảng 1 đến 6 giờ sau khi uống một liều lomustine.
• Gần như toàn bộ liều lomustine được chuyển hóa trong vòng 1 giờ sau khi uống.

Phân bố

• Lomustine có sự phân bố rộng rãi trong cơ thể.
• Do tính tan cao trong lipid, cả lomustine và các chất chuyển hóa của nó đều có khả năng vượt qua hàng rào máu não và nhanh chóng đi vào các tế bào.
• Mặc dù lomustine dạng không đổi không được phát hiện trong dịch não tủy, nhưng các chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc lại xuất hiện với nồng độ đáng kể chỉ trong vòng 30 phút sau khi uống.
• Nồng độ các chất chuyển hóa trong dịch não tủy cao hơn 50% so với nồng độ trong huyết tương.
• Các chất chuyển hóa của lomustine có mặt trong sữa mẹ, nhưng với nồng độ thấp hơn so với huyết tương của người mẹ.

Chuyển hóa và thải trừ

• Thời gian bán thải của các chất chuyển hóa diễn ra theo hai pha: pha ban đầu là 6 giờ, tiếp theo là pha huyết tương thứ hai kéo dài 1 đến 2 ngày, và 15-20% các chất chuyển hóa vẫn còn trong cơ thể sau 5 ngày kể từ khi uống lomustine.
• Sự kéo dài nồng độ trong huyết tương là do sự kết hợp giữa liên kết protein và chu trình gan ruột của các chất chuyển hóa.
• Lomustine được đào thải chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa.
• Khoảng một nửa liều được tìm thấy trong nước tiểu trong vòng 24 giờ, và 75% trong vòng 4 ngày, dưới dạng các chất chuyển hóa.
• Khoảng 5% thuốc được bài tiết qua phân, và khoảng 10% được đào thải qua đường hô hấp.

Tương tác thuốc Lomustine

Tương tác Lomustine với các thuốc khác

• Việc sử dụng theophylline cùng với lomustine thường gây ra sự tăng nhanh về giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu.
• Không nên dùng lomustine đồng thời với BCG, clozapine, natalizumab, pimecrolimus, pimozide, tacrolimus (dạng bôi tại chỗ) hoặc các vắc xin sống.
• Lomustine có thể làm tăng nồng độ hoặc tác dụng của aripiprazole, clozapine, leflunomide, natalizumab, pimozide và các vắc xin sống.
• Ngược lại, lomustine làm giảm nồng độ hoặc tác dụng của BCG, test da coccidioidin, sipuleucel-T, vắc xin bất hoạt và vắc xin sống.
• Các thuốc như denosumab, pimecrolimus, roflumilast, tacrolimus (dạng bôi tại chỗ) và trastuzumab có khả năng tăng cường nồng độ hoặc tác dụng của lomustine.
• Echinacea và peginterferon alpha-2b được báo cáo là làm giảm nồng độ hoặc hiệu quả của lomustine.

Chống chỉ định thuốc Lomustine

• Chống chỉ định ở những bệnh nhân có tiền sử quá mẫn cảm với lomustine hoặc bất kỳ thành phần nào khác có trong chế phẩm thuốc.

Liều lượng & cách dùng Lomustine

• Liều lượng
• Đối với người lớn và thiếu niên, liều Lomustine thông thường được quy định như sau:
• Khi khởi trị với lomustine đơn trị liệu, khuyến nghị dùng 100 đến 130mg/m2 qua đường uống, mỗi 6 tuần một lần.
• Việc lặp lại liều lomustine chỉ nên được thực hiện khi chỉ số huyết học đã đạt mức cho phép (tiểu cầu trên 100000/mm3 và bạch cầu trên 4000/mm3).
• Đối với những bệnh nhân có chức năng tủy xương bị suy giảm, liều cần được điều chỉnh giảm xuống còn 100mg/m2, dùng mỗi 6 tuần một lần.
• Trong trường hợp phối hợp với các tác nhân hóa trị liệu khác có khả năng ức chế tủy xương, cần thiết phải giảm liều lomustine.
• Lomustine có thể được kết hợp với các loại thuốc khác trong nhiều phác đồ điều trị đa dạng, chẳng hạn như: Lomustine kết hợp với doxorubicin và vinblastin; Cyclophosphamid, methotrexat và lomustine; Methotrexat, doxorubicin, cyclophosphamid và lomustine; hoặc Procarbazin, vincristin và lomustine.
• Các bác sĩ điều trị cần tham khảo kỹ lưỡng hướng dẫn của từng phác đồ cụ thể để xác định chính xác liều lượng lomustine, liều của các thuốc hóa trị liệu khác, và thứ tự sử dụng thuốc.
• Việc điều chỉnh liều cho các chu kỳ điều trị tiếp theo sẽ dựa trên mức thấp nhất của số lượng tế bào máu như sau:
• Nếu số lượng bạch cầu trên 3000/mm3 và tiểu cầu trên 75000/mm3, không cần thay đổi liều.
• Với số lượng bạch cầu từ 2000 đến 2999/mm3 và tiểu cầu từ 25000 đến 74999/mm3, nên dùng 70% liều đã sử dụng trước đó.
• Trường hợp số lượng bạch cầu dưới 2000/mm3 và tiểu cầu dưới 25000/mm3, liều tiếp theo cần giảm xuống còn 50% so với liều trước.
• Chỉnh liều trong suy thận
• Theo hướng dẫn của Aronoff (2007):
• Khi độ thanh thải creatinin (Clcr) nằm trong khoảng 10 đến 50ml/phút, sử dụng 75% liều.
• Nếu Clcr dưới 10ml/phút, liều cần được điều chỉnh xuống còn 25 đến 50%.
• Đối với bệnh nhân đang lọc thận, không yêu cầu bổ sung thêm liều.
• Theo khuyến nghị của Kintzel:
• Trong trường hợp Clcr từ 46 đến 60ml/phút, có thể dùng liều thông thường.
• Nếu Clcr từ 31 đến 45ml/phút, cần giảm liều xuống 70%.
• Với Clcr dưới hoặc bằng 30 ml/phút, không nên sử dụng thuốc.
• Cách dùng Lomustine
• Viên nang được đóng gói trong vỉ hoặc bộ kit với các màu sắc khác biệt, mỗi màu tương ứng với một hàm lượng cụ thể.
• Dược sĩ hoặc bác sĩ có trách nhiệm lựa chọn viên thuốc có hàm lượng lomustine phù hợp với liều chỉ định và hướng dẫn bệnh nhân cách dùng chính xác.
• Thuốc lomustine được sử dụng qua đường uống.
• Không được phép nghiền nát hoặc làm vỡ viên nang.
• Cần đeo găng tay khi tiếp xúc với viên nang.
• Tránh để thuốc thoát ra từ viên nang bị vỡ tiếp xúc trực tiếp với cơ thể.
• Nên uống thuốc khi đói, kèm với một lượng nước thích hợp.
• Để giảm thiểu nguy cơ buồn nôn và nôn, bệnh nhân nên tránh ăn uống trong vòng 2 giờ sau khi dùng thuốc.

Tác dụng phụ của Lomustine

Thường gặp

• Buồn nôn và nôn mửa, thường khởi phát 3–6 giờ sau khi uống thuốc và kéo dài dưới 24 giờ.
• Ức chế tủy xương (phụ thuộc liều, khởi phát muộn và có tính tích lũy), biểu hiện bằng giảm bạch cầu (đạt mức thấp nhất sau 5–6 tuần, phục hồi trong 6–8 tuần) và giảm tiểu cầu (đạt mức thấp nhất sau 4 tuần, phục hồi trong 5–6 tuần).
• Nhiễm độc thận (quan sát thấy khi tổng liều tích lũy vượt quá 1200mg/m2).

Ít gặp

• Viêm da, cảm giác ngứa ngáy, hoặc đau nhức trên da.
• Rối loạn chức năng gan tạm thời, biểu hiện qua việc tăng nồng độ transaminase, phosphatase kiềm, bilirubin, cùng với các trường hợp nhiễm khuẩn.

Hiếm gặp

• Rụng tóc. Khi da tiếp xúc trực tiếp với thuốc, có thể xảy ra viêm da tiếp xúc, tăng sắc tố da tạm thời, đau, ngứa, giãn mao mạch, hoặc viêm da tróc vảy tương tự bệnh Nikolsky.
• Tăng xu hướng chảy máu.
• Rối loạn định hướng, trạng thái ngủ gà, mất khả năng phối hợp vận động (mất điều vận) và khó khăn trong phát âm (loạn vận ngôn).
• Tình trạng viêm họng.
• Teo dây thần kinh thị giác, suy giảm thị lực và mù lòa.
• Thâm nhiễm và xơ hóa phổi, thường xuất hiện sau ít nhất 6 tháng điều trị ở bệnh nhân có tổng liều tích lũy khoảng 1100mg/m2. Nguy cơ này tăng cao ở những người có dung tích sống (VC) hoặc khả năng khuếch tán CO (DLCO) trước điều trị dưới 70% so với mức bình thường.
• Teo thận, tăng nồng độ nitơ trong máu (azotemia), và suy thận (đặc biệt ở bệnh nhân sử dụng thuốc kéo dài với liều tích lũy cao).

Lưu ý khi dùng Lomustine

Lưu ý chung

• Vì lomustine có độc tính cao và chỉ số điều trị hẹp, việc dùng thuốc này phải được giám sát liên tục bởi bác sĩ chuyên khoa ung thư có kinh nghiệm trong hóa trị liệu.
• Cần hết sức thận trọng khi chỉ định thuốc cho bệnh nhân có rối loạn chức năng gan.
• Bệnh nhân cần được theo dõi định kỳ và thường xuyên các chỉ số huyết học như công thức máu toàn phần và số lượng tiểu cầu.
• Việc đánh giá định kỳ chức năng gan và thận cũng là bắt buộc.
• Chức năng hô hấp cần được kiểm tra trước khi bắt đầu điều trị và sau đó theo định kỳ.
• Đặc biệt thận trọng khi sử dụng lomustine cho bệnh nhân có tình trạng giảm tiểu cầu, bạch cầu hoặc hồng cầu.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Tuyệt đối không sử dụng cho phụ nữ đang trong thai kỳ.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Lomustine là một tác nhân alkyl hóa có độc tính cao, có thể gây hại cho thai nhi. Hơn nữa, một số chất chuyển hóa của thuốc đã được tìm thấy trong sữa mẹ, do đó, phụ nữ đang điều trị bằng lomustine không nên cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Hiện chưa có nghiên cứu nào được tiến hành để đánh giá tác động của thuốc lên khả năng điều khiển phương tiện giao thông hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Biểu hiện quá liều và độc tính

• Lomustine, một tác nhân hóa trị liệu, có khả năng gây ra độc tính thận mạn tính với mức độ đa dạng.
• Việc sử dụng thuốc vượt quá liều khuyến cáo có thể dẫn đến tình trạng suy giảm toàn bộ các dòng tế bào máu.

Xử trí khi dùng quá liều Lomustine

• Hiện không có chất giải độc đặc hiệu nào cho lomustine.
• Phương pháp xử trí tập trung vào việc điều trị các triệu chứng và cung cấp các biện trợ hỗ trợ cần thiết.

Quên liều và cách xử trí

• Trong trường hợp bỏ lỡ một liều thuốc, bệnh nhân nên uống ngay khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra đã gần với liều tiếp theo theo lịch trình, hãy bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng liều kế tiếp đúng theo kế hoạch ban đầu.
• Tuyệt đối không được uống gấp đôi liều đã được chỉ định.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Lomustine.

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/1401#PRODUCTINFO

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/1401#PRODUCTINFO

Dược thư Quốc gia Việt Nam

Dược thư Quốc gia Việt Nam

Ngày cập nhật: 15/10/2021.