Leflunomide: Công dụng và một số lưu ý quan trọng

Leflunomide là thuốc điều hòa miễn dịch kháng viêm khớp, được chỉ định để điều trị viêm khớp dạng thấp và viêm khớp vảy nến. Với khả năng ức chế miễn dịch và chống viêm, Leflunomide giúp giảm nhẹ các biểu hiện bệnh và hạn chế tiến triển tổn thương khớp. Bài viết này sẽ cung cấp thông tin về công dụng, cách dùng, tương tác thuốc và lưu ý khi sử dụng Leflunomide.

Tổng quan về Leflunomide

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Leflunomide (Leflunomid)

Loại thuốc

• Thuốc điều hòa miễn dịch kháng viêm khớp làm thay đổi bệnh do tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén bao phim: 10 mg, 20 mg, 100 mg

Chỉ định Leflunomide

• Leflunomide được chỉ định cho người lớn bị viêm khớp dạng thấp thể hoạt động nhằm giảm nhẹ các biểu hiện bệnh, hạn chế tiến triển tổn thương khớp và nâng cao khả năng vận động.
• Thuốc cũng được dùng để điều trị viêm khớp vảy nến đang hoạt động.
• Ngoài ra, Leflunomide có thể được chỉ định trong các trường hợp nhiễm Cytomegalovirus đã kháng với các phương pháp điều trị kháng virus thông thường.
• Một chỉ định khác là trong ghép tạng đặc.

Dược lực học

• Leflunomide là một dược chất có khả năng điều hòa miễn dịch, đồng thời sở hữu hoạt tính kháng viêm và ức chế hệ miễn dịch.
• Sau khi uống, Leflunomide được xem là một "tiền thuốc" vì nó nhanh chóng và gần như hoàn toàn biến đổi thành chất chuyển hóa có hoạt tính, teriflunomid (A-771726).
• Mọi hiệu quả điều trị của thuốc đều xuất phát từ tác động của chất A-771726 này.
• Mặc dù cơ chế hoạt động chính xác của Leflunomide đối với viêm khớp dạng thấp vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn, nhưng có vẻ như thuốc chủ yếu tác động thông qua việc điều hòa các tế bào lympho tự miễn, vốn đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh này.
• Tác dụng kháng viêm của Leflunomide đạt được nhờ khả năng ức chế enzym cyclooxygenase-2 (COX-2), đồng thời không gây ảnh hưởng đến khả năng thực bào của bạch cầu hạt.
• Các nghiên cứu trong ống nghiệm (in vitro) đã chỉ ra rằng Leflunomide có hoạt tính chống lại virus cytomegalovirus (CMV).
• Hiệu quả của Leflunomide trong việc ngăn ngừa thải ghép cấp và mạn tính ở những bệnh nhân đã được ghép tạng đặc vẫn đang tiếp tục được nghiên cứu.

Dược động học

Hấp thu

• Vì Leflunomide không thể được định lượng trong cơ thể, các đặc tính dược động học của thuốc được đánh giá thông qua chất chuyển hóa có thể phát hiện được là A-771726.
• Ngay sau khi dùng đường uống, Leflunomide được biến đổi nhanh chóng thành A-771726 tại niêm mạc đường tiêu hóa và gan.
• Nồng độ cao nhất của A-771726 trong huyết tương thường xuất hiện trong khoảng từ 6 đến 12 giờ sau khi uống.
• Sự hiện diện của thức ăn giàu chất béo không tác động đến mức độ hấp thu của thuốc.

Phân bố

• Khi đạt trạng thái ổn định, thể tích phân bố của A-771726 là 0,13 lít/kg.
• Trên những cá thể khỏe mạnh, hơn 99% lượng A-771726 liên kết với protein huyết tương, chủ yếu là albumin.

Chuyển hóa

• Sau khi hấp thu qua đường uống, Leflunomide trải qua quá trình chuyển hóa cực kỳ nhanh chóng tại niêm mạc đường tiêu hóa và gan, tạo ra A-771726 (chiếm 90%), Acid Cyanoacetic, cùng với một số chất chuyển hóa phụ khác.
• Hiện tại, enzym cụ thể chịu trách nhiệm chuyển hóa Leflunomide vẫn chưa được nhận diện.
• Thời gian bán thải của A-771726 trong huyết tương kéo dài từ 14 đến 18 ngày, với biên độ dao động từ 5 đến 40 ngày.

Thải trừ

• Khi A-771726 được tiêm vào tĩnh mạch, độ thanh thải của chất này là 31 ml/giờ.
• Phần thuốc được bài xuất qua nước tiểu chủ yếu ở dạng các chất liên hợp glucuronid.
• Ngoài ra, A-771726 còn được bài tiết qua đường tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa và được thải trực tiếp qua đường mật.
• Nồng độ A-771726 trong cơ thể cần tới 2 năm sau khi ngưng sử dụng Leflunomide để giảm xuống dưới ngưỡng phát hiện.
• Không có sự khác biệt đáng kể về đặc tính dược động học của thuốc giữa các giới tính hoặc nhóm tuổi.

Tương tác thuốc Leflunomide

• Vắc xin sống: Không được tiêm vắc xin sống cho những người đang sử dụng Leflunomide.
• Rifampin: Rifampin làm tăng nồng độ chất chuyển hóa A-771726 lên 40%. Do đó, cần hết sức thận trọng khi sử dụng đồng thời hai loại thuốc này.
• Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs): Mặc dù không quan sát thấy sự thay đổi về hiệu quả khi Leflunomide được dùng chung với các NSAID, nhưng khả năng tương tác vẫn không thể loại trừ. Điều này là do A-771726 có thể ức chế enzym CYP2C9 và ảnh hưởng đến sự gắn kết protein của một số NSAID. Trong các thử nghiệm in vitro, A-771726 đã được chứng minh làm tăng tỷ lệ Diclofenac và Ibuprofen ở dạng tự do từ 13% đến 50%.
• Methotrexat: Dược động học của Methotrexat và Leflunomide không thay đổi khi chúng được dùng đồng thời. Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân có men gan tăng cao hơn, và nguy cơ bị giảm ba dòng tế bào máu ngoại vi (như giảm bạch cầu hạt hoặc giảm tiểu cầu) cũng tăng lên khi Leflunomide được sử dụng đồng thời hoặc ngay sau Methotrexat.
• Các thuốc không nên dùng đồng thời với Leflunomide: Bao gồm vắc xin BCG, Natalizumab, Pimecrolimus và Tacrolimus (dạng dùng tại chỗ).
• Leflunomide làm tăng nồng độ/tác dụng của các thuốc sau: Carvedilol, các cơ chất của CYP2C9, Natalizumab, Tolbutamid, các loại vắc xin sống và các thuốc kháng vitamin K.
• Leflunomide làm giảm nồng độ/tác dụng của các thuốc sau: Vắc xin BCG, sipuleucel-T và các vắc xin bất hoạt.
• Các thuốc làm tăng nồng độ/tác dụng của Leflunomide: Denosumab, các thuốc ức chế miễn dịch, Pimecrolimus, Roflumilast, Tacrolimus (dạng dùng tại chỗ), Tolbutamid và Trastuzumab.
• Các thuốc làm giảm nồng độ/tác dụng của Leflunomide: Thuốc gắn kết với acid mật, than hoạt tính, Echinacea và Cholestyramin.

Chống chỉ định thuốc Leflunomide

• Người bệnh có tiền sử dị ứng với Leflunomide hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào có trong chế phẩm thuốc.
• Bệnh nhân từng trải qua các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng (như hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc, ban đỏ đa dạng) với hoạt chất, chất chuyển hóa có hoạt tính chính là Teriflunomide hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
• Bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan.
• Người có tình trạng suy giảm miễn dịch nghiêm trọng, ví dụ như mắc hội chứng AIDS.
• Bệnh nhân có sự suy giảm đáng kể chức năng tủy xương hoặc các tình trạng huyết học nghiêm trọng như thiếu máu đáng kể, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu cầu mà nguyên nhân không phải do bệnh thấp khớp hoặc viêm khớp vảy nến.
• Bệnh nhân đang bị nhiễm trùng nặng.
• Người bệnh suy thận từ mức độ trung bình đến nặng, do thiếu dữ liệu lâm sàng đầy đủ về việc sử dụng thuốc ở nhóm bệnh nhân này.
• Bệnh nhân có nồng độ protein huyết tương thấp nghiêm trọng, ví dụ như trong hội chứng thận hư.
• Phụ nữ đang mang thai hoặc phụ nữ có khả năng sinh con nhưng không sử dụng biện pháp tránh thai đáng tin cậy.
• Phụ nữ đang trong giai đoạn cho con bú.

Liều lượng & cách dùng Leflunomide

Liều lượng & cách dùng

Đối tượng người lớn

• Thuốc có thể được dùng mà không phụ thuộc vào bữa ăn, tức là có thể uống khi no hoặc khi đói.

Với chỉ định điều trị viêm khớp dạng thấp ở người trưởng thành:

• Liều khởi đầu khuyến nghị là 100 mg mỗi ngày trong 3 ngày đầu, tiếp theo là liều duy trì 20 mg mỗi ngày.
• Việc sử dụng liều tấn công có thể được bỏ qua đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao về độc tính trên gan và hệ tạo máu (chẳng hạn như những người đang dùng đồng thời methotrexat).
• Khi không áp dụng liều tấn công ban đầu, nồng độ thuốc ổn định trong huyết tương có thể mất 2 tháng hoặc hơn để đạt được.
• Nếu bệnh nhân không thể dung nạp liều 20 mg/ngày, liều có thể được điều chỉnh giảm xuống 10 mg/ngày.
• Không nên sử dụng liều vượt quá 20 mg mỗi ngày.
• Vì chất chuyển hóa của thuốc có thời gian bán thải kéo dài, nồng độ huyết thanh sẽ chỉ giảm đáng kể sau một khoảng thời gian dài kể từ khi điều chỉnh giảm liều.

Đối với việc điều trị nhiễm Cytomegalovirus đã kháng với các phương pháp điều trị kháng virus tiêu chuẩn:

• Một số chuyên gia đề xuất liều 100 – 200 mg mỗi ngày trong khoảng 5 – 7 ngày, sau đó chuyển sang liều uống 40 – 60 mg mỗi ngày.
• Việc điều chỉnh liều có thể được thực hiện dựa trên nồng độ chất chuyển hóa của thuốc hoặc sự xuất hiện của các tác dụng phụ.

Trong trường hợp ghép tạng đặc (như gan hoặc thận):

• Liều tấn công khởi đầu là 1,2 – 1,4 g, được chia thành nhiều lần uống trong 5 – 7 ngày, tiếp theo là liều duy trì hàng ngày từ 10 – 120 mg.

Tác dụng phụ của Leflunomide

Tác dụng phụ

Rất hay gặp, ADR > 10/100

• Tiêu chảy
• Nhiễm trùng đường hô hấp

Thường gặp

• Tăng huyết áp, đau tức ngực, đau đầu, chóng mặt, rụng tóc, phát ban, ngứa da, da khô, chàm
• Buồn nôn, đau vùng bụng, khó tiêu hóa, giảm cân, ăn không ngon miệng, viêm dạ dày-ruột, loét khoang miệng, nôn mửa, nhiễm nấm Candida miệng, viêm đại tràng, táo bón, viêm thực quản
• Nhiễm trùng đường tiết niệu, albumin trong nước tiểu, viêm bàng quang, khó tiểu, rối loạn tuyến tiền liệt, tiểu lắt nhắt, nhiễm nấm Candida âm đạo
• Thiếu máu
• Các kết quả xét nghiệm chức năng gan bất thường, sỏi túi mật, áp xe
• Thoái hóa khớp, hoại tử xương, viêm gân và bao hoạt dịch, đau xương khớp, co cơ (chuột rút), viêm gân, tăng chỉ số CPK, đau cơ, đau lưng, đau thần kinh, viêm thần kinh, đau vùng chậu, đứt gân
• Tầm nhìn bị mờ, đục thủy tinh thể, viêm kết mạc, các rối loạn khác về mắt
• Viêm phế quản, ho khan, viêm họng, viêm phổi, viêm mũi, viêm xoang, hen suyễn, khó thở, chảy máu mũi
• Chấn thương do tai nạn, phản ứng quá mẫn, hội chứng giả cúm, viêm bàng quang, nhiễm virus herpes, thoát vị, tăng tiết mồ hôi

Ít gặp

• Sốc phản vệ, hội chứng Stevens-Johnson, nhiễm trùng cơ hội
• Giảm bạch cầu hạt, giảm số lượng tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ái toan
• Bệnh phổi kẽ, xơ phổi
• Độc tính trên gan (bao gồm hoại tử gan, suy gan), viêm gan, vàng da, tắc mật
• Viêm mạch hoại tử da, hồng ban đa dạng, hoại tử biểu bì, mề đay

Lưu ý khi dùng Leflunomide

Lưu ý chung

• Cần theo dõi huyết áp trước khi bắt đầu điều trị và định kỳ trong suốt quá trình sử dụng thuốc.
• Không sử dụng cho bệnh nhân mắc bệnh gan cấp tính hoặc mạn tính, hoặc có nồng độ ALT cao gấp đôi giới hạn trên của mức bình thường.
• Chống chỉ định ở những người có kết quả xét nghiệm huyết thanh dương tính với HBV hoặc HCV.
• Chức năng gan phải được giám sát chặt chẽ.
• Thận trọng khi kết hợp với các loại thuốc khác có khả năng gây độc cho gan.
• Nếu bệnh nhân xuất hiện các dấu hiệu nhiễm khuẩn nghiêm trọng, cần ngưng thuốc ngay lập tức và áp dụng các biện pháp tăng cường đào thải thuốc (sử dụng Cholestyramine hoặc than hoạt).
• Trước khi bắt đầu điều trị bằng leflunomide và định kỳ trong suốt thời gian điều trị, cần thực hiện đếm tế bào máu, định lượng hemoglobin hoặc đo hematocrit.
• Trong trường hợp có các biểu hiện da nghiêm trọng, phải ngừng thuốc và tiến hành các biện pháp tăng cường đào thải thuốc.
• Bệnh nhân nên thông báo ngay lập tức nếu xuất hiện ho hoặc khó thở, bất kể có sốt hay không. Nếu các triệu chứng này được xác định là do thuốc, có thể cần ngừng thuốc và thực hiện các biện pháp tăng thải.
• Cần thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy thận, do thận đóng vai trò quan trọng trong việc loại bỏ thuốc khỏi cơ thể.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Thuốc có độc tính đối với thai nhi; do đó, không được sử dụng cho phụ nữ đang mang thai.
• Hiện chưa có dữ liệu về độc tính của thuốc lên thai nhi thông qua nam giới. Tuy nhiên, nam giới có ý định sinh con nên ngừng dùng thuốc và thực hiện liệu trình tăng thải thuốc kéo dài 11 ngày bằng cholestyramine.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Chưa có thông tin rõ ràng về việc thuốc có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Vì vậy, không nên cho con bú nếu bắt buộc phải sử dụng thuốc này.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Bệnh nhân nên hạn chế lái xe ô tô và điều khiển máy móc nếu gặp phải các tác dụng phụ như chóng mặt hoặc giảm khả năng tập trung.

Quá liều và cách xử lý

Quên liều và xử trí

• Nếu quên một liều, hãy uống ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời điểm uống liều tiếp theo đã gần kề, hãy bỏ qua liều đã quên. Tuyệt đối không uống gấp đôi liều.

Quá liều và độc tính

Quá liều và độc tính

• Liều gây độc cấp tính dẫn đến tử vong ở người hiện chưa được xác định.
• Các dấu hiệu ngộ độc cấp tính ở động vật bao gồm: giảm hoạt động, chảy nước mắt, nôn mửa, run chi, co giật và loét môn vị.

Cách xử lý khi quá liều Leflunomide

• Để tăng cường đào thải thuốc, có thể sử dụng cholestyramine hoặc than hoạt tính.
• Việc điều trị tập trung vào các triệu chứng, cung cấp hỗ trợ và theo dõi chặt chẽ tình trạng bệnh nhân.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Leflunomide (Leflunomid)

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4054/smpc#MACHINEOPS

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Ngày cập nhật: 19/6/2021