Foscarnet: Liều dùng và công dụng kiểm soát, ngăn sự phát triển của virus

Foscarnet là thuốc kháng virus được sử dụng để điều trị các tình trạng như viêm võng mạc do Cytomegalovirus (CMV) ở bệnh nhân AIDS, ngăn ngừa bệnh CMV và các bệnh nhiễm trùng cơ hội khác. Foscarnet hoạt động bằng cách ức chế chọn lọc vị trí gắn pyrophosphat trên polymerase DNA của virus, không ảnh hưởng đến polymerase DNA của tế bào người. Thuốc này được chỉ định cho các trường hợp nhiễm virus Herpes simplex và Varicella-zoster kháng acyclovir.

Tổng quan về Foscarnet

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Foscarnet Sodium (Foscarnet Natri)

Loại thuốc

• Kháng virus (toàn thân)

Dạng thuốc và hàm lượng

• Lọ 250 ml và 500 ml để tiêm truyền, chứa Natri Foscarnet Hexahydrat 24 mg/ml.

Chỉ định Foscarnet

Foscarnet Sodium được chỉ định để điều trị các tình trạng sau:

• Bệnh viêm võng mạc gây ra bởi Cytomegalovirus (CMV) ở bệnh nhân AIDS.
• Ngăn ngừa bệnh CMV ở những người nhiễm HIV.
• Phòng ngừa các bệnh nhiễm trùng cơ hội, bao gồm bệnh CMV, ở bệnh nhân đã cấy ghép tế bào gốc tạo máu (từ người cho cùng loài hoặc tự thân) mà không thể dung nạp ganciclovir hoặc khi có nghi ngờ CMV đã kháng ganciclovir.
• Điều trị các trường hợp nhiễm virus Herpes simplex (HSV-1 và HSV-2) kháng acyclovir (như nhiễm trùng vùng miệng-mặt, sinh dục, hoặc ngón tay-chân) ở những người có hệ miễn dịch suy yếu (ví dụ, bệnh nhân AIDS).
• Xử lý tình trạng nhiễm virus Varicella-zoster (gây bệnh zona) kháng acyclovir ở bệnh nhân AIDS.

Dược lực học

• Foscarnet Natri thể hiện hoạt tính kháng virus thông qua cơ chế ức chế chọn lọc vị trí gắn pyrophosphat trên polymerase DNA chuyên biệt của virus, với nồng độ không ảnh hưởng đến polymerase DNA của tế bào người.
• Không đòi hỏi quá trình hoạt hóa (phosphoryl hóa) bởi thymidin kinase (TK) hoặc các kinase khác, Foscarnet Natri cho thấy hoạt tính in vitro chống lại các chủng HSV đột biến thiếu thymidin kinase (TK) và các chủng CMV đột biến UL97.
• Do đó, các chủng HSV đã kháng acyclovir hoặc các chủng CMV đã kháng ganciclovir có khả năng vẫn nhạy cảm với Foscarnet Natri.

Phổ hoạt tính

• Các nghiên cứu trong ống nghiệm đã chứng minh Foscarnet Natri có hiệu quả chống lại HIV, HBV, virus influenza (bao gồm chủng A Victoria và B Hongkong), cùng với tất cả 5 loại virus herpes gây bệnh ở người (HSV-1, HSV-2, CMV, virus Varicella zoster và virus Epstein-Barr).

Dược động học

Hấp thu

• Thuốc được hấp thu kém khi dùng đường uống.
• Mức độ hấp thu qua đường uống không đủ để ngăn chặn sự sao chép của HIV hoặc điều trị nhiễm CMV ở bệnh nhân AIDS.

Phân bố

• Tỷ lệ gắn kết với protein là 14 – 17%; tỷ lệ gắn kết vào xương là 3 – 8%.
• Mức độ tích lũy trong xương hiện chưa được xác định rõ.
• Foscarnet có khả năng vượt qua hàng rào máu não với lượng biến đổi.
• Nồng độ thuốc trong dịch não tủy có thể dao động từ 13% đến 103% so với nồng độ trong huyết tương.
• Thể tích phân bố của thuốc là 0,3 – 0,74 lít/kg.

Chuyển hóa và thải trừ

• Tốc độ thanh thải qua thận nằm trong khoảng 5,6 – 6,4 lít/giờ.
• Foscarnet được đào thải gần như hoàn toàn ở dạng không đổi thông qua quá trình lọc cầu thận.
• Tỷ lệ bài tiết qua thận là 73% – 94%.

Nửa đời thải trừ

• Foscarnet được thải trừ theo ba pha.
• Nửa đời phân bố ở giai đoạn đầu dao động từ 0,14 – 16,7 giờ, cho thấy sự phân bố của Foscarnet vào mô xương.
• Nửa đời cuối, phản ánh quá trình giải phóng Foscarnet chậm từ xương, dao động từ 18 – 196 giờ.
• Thuốc không tích lũy trong cơ thể.

Tương tác thuốc Foscarnet

Tương tác với các thuốc khác

• Nguy cơ độc tính thận có thể tăng lên nếu Foscarnet được dùng đồng thời với Acyclovir-valacyclovir, Aminoglycoside, Amphotericin B, Cyclosporin, Methotrexate, hoặc Tacrolimus.
• Việc sử dụng Foscarnet cùng lúc với Haloperidol có thể làm gia tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT.
• Khi Foscarnet được sử dụng đồng thời với Pentamidin tiêm tĩnh mạch, có khả năng xảy ra tình trạng giảm mạnh nồng độ calci huyết, giảm magnesi huyết và gây độc cho thận, tuy nhiên các tác dụng này thường có thể hồi phục.
• Dùng Foscarnet kết hợp với Zidovudine có thể dẫn đến tác dụng hiệp đồng, làm tăng nguy cơ thiếu máu nhưng không có bằng chứng về việc gia tăng ức chế tủy xương.
• Cần hết sức thận trọng khi phối hợp Foscarnet với các loại thuốc khác đã biết là có ảnh hưởng đến nồng độ calci trong huyết thanh.
• Nên tránh sử dụng đồng thời Foscarnet với các thuốc sau: Artemether, Dronedaron, Lumefantrin, Nilotinib, Pimozid, Quinin, Quetiapin, Trabenazin, Thioridazin, Toremifen, Vandetanib, Vemurafenib, Ziprasidon.

Tương kỵ thuốc

• Foscarnet không được phép pha trộn với bất kỳ dung dịch nào khác ngoài dung dịch tiêm Dextrose 5% hoặc Natri Clorid 0,9%.
• Thuốc này tương kỵ với dung dịch tiêm Dextrose 30%, dung dịch Ringer Lactat, hoặc bất cứ dung dịch nào có chứa calci.
• Tuyệt đối không được trộn Foscarnet với bất kỳ loại thuốc nào khác.

Chống chỉ định thuốc Foscarnet

• Foscarnet Sodium không được chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với Foscarnet hoặc với bất kỳ thành phần nào khác của thuốc.

Liều lượng & cách dùng Foscarnet

Liều dùng Foscarnet

Viêm võng mạc do CMV ở người lớn mắc AIDS, chức năng thận bình thường (Clcr ít nhất 1,6 ml/phút/kg):

• Trong liệu pháp cảm ứng ban đầu, liều Foscarnet khuyến cáo là 60 mg/kg (truyền trong tối thiểu 1 giờ) mỗi 8 giờ, trong 14 đến 21 ngày. Hoặc có thể dùng 90 mg/kg (truyền trong 1,5 đến 2 giờ) mỗi 12 giờ, cũng trong 14 đến 21 ngày.
• Sau khi hoàn tất liệu pháp cảm ứng, liều duy trì tĩnh mạch thông thường (dự phòng thứ phát) cho người lớn có chức năng thận bình thường (Clcr ≥ 1,4 ml/phút/kg) là 90 đến 120 mg/kg (truyền trong 2 giờ) mỗi ngày 1 lần.
• Phần lớn bệnh nhân sử dụng liều 90 mg/kg. Các liều vượt quá 120 mg/kg thường làm tăng nguy cơ độc tính.
• Nếu viêm võng mạc tái phát trong quá trình điều trị duy trì, có thể tái điều trị bằng liệu pháp cảm ứng và duy trì theo liều thông thường, hoặc một phương án khác là kết hợp Foscarnet với Ganciclovir.

Dự phòng bệnh CMV:

• Nếu Foscarnet được dùng để duy trì hoặc ngăn chặn (dự phòng thứ phát) bệnh CMV ở người lớn, thanh thiếu niên, trẻ em, liều khuyến cáo là 90 đến 120 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi ngày 1 lần.
• Trẻ em nhiễm HIV sau một đợt nhiễm CMV cần áp dụng liệu pháp loại trừ kéo dài suốt đời.

Nhiễm virus Herpes simplex ở da – niêm mạc đã biết hoặc nghi ngờ do chủng kháng acyclovir ở người suy giảm miễn dịch:

• Liều khuyến nghị là 40 mg/kg truyền tĩnh mạch (trong ít nhất 1 giờ) mỗi 8 hoặc 12 giờ, kéo dài trong 2 đến 3 tuần hoặc cho đến khi bệnh khỏi về mặt lâm sàng.
• Dữ liệu sơ bộ cho thấy foscarnet liều 60 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 8 hoặc 18 giờ cũng có hiệu quả.

Nhiễm virus Varicella – zoster đã biết hoặc nghi ngờ do chủng kháng acyclovir ở người suy giảm miễn dịch:

• Dùng 40 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ, trong 10 đến 21 ngày hoặc cho đến khi da lành hẳn.
• Các liều cao hơn cũng đã được sử dụng, bao gồm 60 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ, hoặc 100 mg/kg mỗi 12 giờ.

Đối tượng khác

Liều trong suy thận:

• Ở bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận, liều Foscarnet phải được điều chỉnh tùy theo mức độ suy giảm chức năng thận.
• Liều lượng cần được xác định dựa trên độ thanh thải creatinin (Clcr) đã đo hoặc ước tính của bệnh nhân.
• Ngoài ra, việc điều chỉnh liều Foscarnet có thể cần thiết cho những người ban đầu có chức năng thận bình thường, vì phần lớn bệnh nhân có thể trải qua sự suy giảm chức năng thận trong quá trình điều trị.
• Nhà sản xuất khuyến cáo không sử dụng Foscarnet cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 50 ml/phút hoặc nồng độ creatinin huyết thanh cơ sở vượt quá 2,8 mg/dl.

Cách dùng Foscarnet

• Foscarnet phải được truyền tĩnh mạch chậm dưới sự kiểm soát.
• Tuyệt đối không được truyền tĩnh mạch nhanh hoặc tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch, vì điều này có thể dẫn đến nồng độ Foscarnet gây độc.
• Dung dịch tiêm có sẵn trên thị trường (24 mg/ml) không cần pha loãng khi tiêm vào tĩnh mạch trung tâm. Tuy nhiên, khi tiêm vào tĩnh mạch ngoại vi, dung dịch tiêm phải được pha loãng thành 12 mg/ml với dung dịch Dextrose 5% hoặc Natri Clorid 0,9% trước khi tiêm để tránh kích ứng tại chỗ.
• Để giảm thiểu nguy cơ quá liều, bất kỳ lượng thuốc nào thừa so với liều đã tính cho bệnh nhân phải được loại bỏ trước khi tiêm.
• Nhà sản xuất khuyến nghị truyền 750 đến 1000 ml dung dịch natri clorid 0,9% hoặc dung dịch dextran 5% trước khi bắt đầu liều Foscarnet đầu tiên để tạo lợi tiểu.
• Đối với các liều Foscarnet tiếp theo, cần truyền đồng thời 750 đến 1000 ml dịch với mỗi liều Foscarnet 90 đến 120 mg/kg, và 500 ml dịch đồng thời với mỗi liều Foscarnet 40 đến 60 mg/kg.
• Thể tích dịch truyền có thể được giảm bớt để phù hợp với tình trạng lâm sàng.
• Một số bệnh nhân cũng có thể được bổ sung nước bằng đường uống.

Tác dụng phụ của Foscarnet

Trong quá trình điều trị bằng Foscarnet Sodium, bệnh nhân có thể gặp phải các phản ứng bất lợi của thuốc (ADR).

Thường gặp

• Các vấn đề về máu như giảm bạch cầu, bệnh hạch bạch huyết, chứng huyết khối và giảm tiểu cầu.
• Các chỉ số men gan tăng cao (phosphatase kiềm, alanin aminotransferase (ALT), aspactic aminotransferase (AST), lactat dehydrogenase (LDH)) và chức năng gan bất thường.
• Đau tại vị trí tiêm.
• Rối loạn thị giác bao gồm nhìn mờ và viêm giác mạc gây đau mắt.
• Các vấn đề về thận như suy thận cấp, albumin niệu và đi tiểu nhiều.
• Đau ngực, phù (bao gồm phù mặt), đỏ bừng mặt, thay đổi huyết áp (tăng hoặc giảm), đánh trống ngực.
• Các triệu chứng thần kinh như cơn động kinh, lo âu, lú lẫn, trầm cảm, chóng mặt, mệt mỏi, mất điều hòa vận động, bồn chồn.
• Các phản ứng da như ngứa, phát ban, tăng tiết bã nhờn, thay đổi màu da và nổi mụn.
• Rối loạn chuyển hóa và điện giải như tăng phosphat huyết, giảm natri huyết và nhiễm acid.
• Các vấn đề tiêu hóa bao gồm đau bụng, táo bón, khó tiêu, viêm tụy, giảm cân, xuất huyết trực tràng và viêm loét dạ dày.
• Rối loạn tiết niệu như bí tiểu, tiểu khó.
• Các triệu chứng hô hấp như ho, viêm phổi, tràn khí màng phổi, viêm mũi và viêm xoang.
• Tăng tiết mồ hôi, nhiễm khuẩn, nhiễm nấm, đau đầu, mệt mỏi và các biểu hiện khác.

Hiếm gặp

• Một số tác dụng phụ ít phổ biến hơn bao gồm giảm cảm giác, giảm các loại tế bào máu như bạch cầu trung tính, bạch cầu, bạch cầu hạt và tiểu cầu.
• Tăng transaminase trong huyết thanh cũng có thể xảy ra.
• Đã ghi nhận một vài trường hợp phù mạch và điếc.

Không xác định tần suất

• Các phản ứng có thể xảy ra nhưng chưa xác định được tần suất bao gồm quá mẫn (cả phản ứng phản vệ), đái tháo nhạt và tăng natri huyết.
• Các vấn đề tim mạch như kéo dài khoảng QT, loạn nhịp thất và xoắn đỉnh.
• Loét thực quản, hồng ban đa dạng, hoại tử biểu bì nhiễm độc và hội chứng Stevens-Johnson là những phản ứng da nghiêm trọng.
• Các vấn đề về thận như đau thận, nhiễm toan ống thận, bệnh thận do tinh thể và đái ra máu.
• Các hiện tượng khác bao gồm thoát mạch, tăng amylase và tăng creatine phosphokinase trong máu.

Lưu ý khi dùng Foscarnet

Lưu ý chung

• Foscarnet có mức độ độc tính cao; chỉ nên sử dụng khi lợi ích điều trị tiềm năng vượt trội so với các rủi ro có thể xảy ra.
• Cần thận trọng khi sử dụng Foscarnet cho những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm. Vì suy thận có thể phát sinh bất cứ lúc nào trong quá trình điều trị Foscarnet, cần theo dõi nồng độ creatinin huyết thanh một cách đều đặn và điều chỉnh liều lượng phù hợp với tình trạng chức năng thận. Việc duy trì đủ lượng nước cho cơ thể là điều cần thiết ở tất cả bệnh nhân.
• Foscarnet đã được ghi nhận có liên quan đến việc kéo dài khoảng QT và, mặc dù hiếm hơn, gây ra xoắn đỉnh.
• Các cơn co giật, có liên quan đến sự thay đổi nồng độ khoáng chất và chất điện giải trong huyết tương, đã được ghi nhận trong quá trình điều trị bằng Foscarnet.
• Foscarnet được bài tiết qua nước tiểu với nồng độ cao, điều này có thể dẫn đến kích ứng và/hoặc loét đáng kể ở vùng sinh dục.
• Trong trường hợp có chỉ định dùng thuốc lợi tiểu, nên ưu tiên sử dụng các thuốc nhóm thiazide.
• Sự phát triển đề kháng: Nếu việc sử dụng Foscarnet không mang lại hiệu quả điều trị mong muốn hoặc tình trạng bệnh xấu đi sau một đáp ứng ban đầu, đây có thể là dấu hiệu cho thấy virus đã giảm độ nhạy cảm với Foscarnet.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Không nên sử dụng Foscarnet cho phụ nữ đang mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa có nghiên cứu đầy đủ để xác định độc tính và độ an toàn của thuốc trong thời kỳ cho con bú; do đó, khuyến cáo không nên cho con bú trong quá trình điều trị bằng Foscarnet.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Do tính chất của bệnh lý nền và các tác dụng phụ tiềm ẩn của Foscarnet (như chóng mặt và co giật), khả năng điều khiển phương tiện giao thông hoặc vận hành máy móc có thể bị suy giảm.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và Xử trí Foscarnet

Độc tính và Biểu hiện khi Quá liều

• Một nghiên cứu đã theo dõi một số bệnh nhân đã sử dụng Foscarnet vượt quá liều khuyến nghị.
• Mặc dù hầu hết các trường hợp đều gặp phải tác dụng phụ và đã hồi phục hoàn toàn, nhưng có một ca tử vong sau khi bệnh nhân được điều trị với tổng liều hàng ngày là 12,5 g trong 3 ngày liên tiếp, trong khi liều dự kiến chỉ là 10,9 g.
• Cụ thể, chín bệnh nhân đã dùng Foscarnet với liều lượng trung bình cao gấp 4 lần so với liều khuyến cáo.
• Các biểu hiện triệu chứng xuất hiện do quá liều có tính chất tương tự như những phản ứng phụ đã được ghi nhận khi sử dụng Foscarnet theo liệu trình điều trị thông thường.

Biện pháp Xử lý khi Gặp Tình trạng Quá liều Foscarnet

• Hiện tại, chưa có thuốc giải độc đặc hiệu nào dành riêng cho Foscarnet.
• Mặc dù thẩm tách máu và bù dịch có thể giúp hạ nồng độ thuốc trong huyết tương, song hiệu quả thực sự của các phương pháp này trong điều trị quá liều vẫn chưa được xác định rõ ràng.
• Cần tiến hành theo dõi chặt chẽ bệnh nhân để phát hiện các dấu hiệu và triệu chứng của suy giảm chức năng thận và rối loạn cân bằng điện giải.
• Trong trường hợp cần thiết, cần áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ.

Xử trí khi Quên Liều

• Khi bệnh nhân quên một liều, cần uống bổ sung ngay lập tức khi phát hiện.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra gần với liều tiếp theo, bệnh nhân nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch trình dùng thuốc như bình thường.
• Tuyệt đối không được dùng liều Foscarnet gấp đôi để bù đắp cho liều đã bị bỏ lỡ.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Foscarnet Sodium

3) Drugs.com https://www.drugs.com/monograph/mexiletine.html

2) EMC https://www.medicines.org.uk/emc/product/9838/SmPC

1) Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Ngày cập nhật: 26/07/2021