Epirubicin: Đặc điểm, công dụng thuốc trong điều trị bệnh

Epirubicin là thuốc chống ung thư nhóm anthracycline, được chỉ định điều trị các bệnh ung thư như ung thư vú, ung thư bàng quang, ung thư buồng trứng giai đoạn cuối và ung thư dạ dày. Thuốc hoạt động bằng cách ức chế tổng hợp DNA và gây độc tế bào, thường được sử dụng qua đường tiêm tĩnh mạch với liều lượng và cách dùng tùy thuộc vào tình trạng bệnh nhân.

Tổng quan về Epirubicin

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Epirubicin hydrochloride.

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư nhóm anthracycline.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Thuốc tiêm tĩnh mạch: Lọ 25 ml và 100 ml (nồng độ 2 mg/ml).
• Thuốc bột pha tiêm: Lọ 10 mg; lọ 50 mg.

Chỉ định Epirubicin

• Epirubicin được chỉ định trong điều trị các bệnh ung thư như: ung thư vú, ung thư bàng quang bề mặt, ung thư buồng trứng giai đoạn cuối, ung thư dạ dày và ung thư phổi tế bào nhỏ.
• Thuốc cũng được dùng để dự phòng tái phát nội khoa ung thư biểu mô bàng quang bề ngoài sau khi thực hiện cắt bỏ qua ống dẫn tinh.

Dược lực học

• Epirubicin, một dẫn chất bán tổng hợp của daunorubicin, là đồng phân 4’-epime của doxorubicin.
• Hoạt chất này thuộc nhóm anthracycline và có khả năng gây độc tế bào tương tự như doxorubicin và daunorubicin.
• Cơ chế hoạt động của thuốc được giả định là thông qua việc hình thành phức hợp với DNA bằng cách chèn vào giữa các cặp base, từ đó ngăn chặn quá trình tổng hợp DNA và ức chế tổng hợp RNA phụ thuộc DNA.
• Quá trình tổng hợp protein cũng bị kìm hãm.
• Việc thuốc xen kẽ vào giữa các cặp base còn kích hoạt enzyme topoisomerase, dẫn đến sự tách rời DNA và gây chết tế bào.
• Ngoài ra, DNA helicase cũng bị ức chế, từ đó ngăn chặn quá trình sao chép và phiên mã.
• Epirubicin còn có khả năng sinh ra các gốc tự do có độc tính đối với tế bào.
• Các thử nghiệm trong ống nghiệm (in vitro) và nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng epirubicin sở hữu chỉ số điều trị ưu việt hơn, đồng thời ít gây độc tính trên hệ tạo máu và tim mạch hơn so với doxorubicin, khi sử dụng ở liều lượng tương đương tính theo mol.

Dược động học

Hấp thu

• Nồng độ tối đa trong máu đạt mức trung bình 817 nanogam/ml và 1184 nanogam/ml.
• Khi dùng liều 150 mg/m2 qua đường tiêm, mức nồng độ đỉnh huyết thanh là 3088 nanogam/ml được ghi nhận sau 14 phút.
• Đối với việc truyền tĩnh mạch liên tục, nồng độ thuốc ổn định trong huyết thanh được thiết lập sau 78 giờ.

Phân bố

• Khoảng 77% lượng thuốc trong cơ thể liên kết với protein.
• Epirubicin có khả năng phân bố nhanh chóng và rộng rãi vào nhiều loại mô.
• Hoạt chất này không thể vượt qua hàng rào máu – não.
• Thời gian bán thải của quá trình phân bố nằm trong khoảng 0,13 đến 0,21 giờ.
• Với liều dùng từ 60 đến 150 mg/m2, thể tích phân bố trung bình đạt từ 21 đến 27 lít/kg.

Chuyển hóa

• Epirubicin trải qua quá trình chuyển hóa mạnh mẽ tại gan, tạo ra epirubicinol với hoạt tính dược lý và một lượng đáng kể các dẫn xuất glucuronid không hoạt tính.

Thải trừ

• Epirubicin được loại bỏ chủ yếu qua đường mật, với thời gian bán thải ước tính khoảng 30 đến 40 giờ.
• Đối với chất chuyển hóa epirubicinol, thời gian bán thải là từ 20 đến 31 giờ.
• Khoảng 20% đến 27% tổng lượng thuốc được bài tiết qua thận; trong số này, 6% là dạng không thay đổi, phần còn lại là epirubicinol và các chất chuyển hóa khác.

Tương tác thuốc Epirubicin

Tương tác với các thuốc khác

• Epirubicin có thể làm tăng cường tác dụng điều trị và độc tính của các thuốc chống ung thư khác khi dùng kết hợp. Trong trường hợp phối hợp với các tác nhân hóa trị liệu khác, liều epirubicin cần được điều chỉnh giảm.
• Việc sử dụng epirubicin ngay sau khi dùng paclitaxel có thể dẫn đến sự gia tăng độc tính của epirubicin.
• Khi dùng epirubicin cùng với các thuốc có khả năng gây độc cho tim, đặc biệt là những thuốc có thể dẫn đến suy tim sung huyết (ví dụ: thuốc chẹn kênh calci như verapamil), cần lưu ý đến nguy cơ này.
• Phối hợp epirubicin với liệu pháp xạ trị có thể làm tăng mức độ độc tính và phản ứng viêm tại vùng được chiếu xạ.
• Do epirubicin được chuyển hóa chủ yếu qua gan, việc sử dụng đồng thời với các thuốc ảnh hưởng đến chức năng gan có thể làm thay đổi quá trình chuyển hóa này.
• Epirubicin được ghi nhận là làm giảm khả năng hấp thu của phenytoin.
• Hoạt chất này có khả năng ức chế quá trình chuyển hóa của fluorouracil.
• Cimetidin làm tăng diện tích dưới đường cong (AUC) của epirubicin lên 50%; do đó, cần ngưng sử dụng cimetidin trong suốt quá trình điều trị bằng epirubicin.
• Việc dùng đồng thời epirubicin với interferon α 2b có thể dẫn đến việc giảm thời gian bán thải cuối cùng cũng như độ thanh thải toàn phần của epirubicin.

Tương kỵ thuốc

• Epirubicin hydroclorid tạo thành kết tủa khi trộn lẫn với heparin và fluorouracil. Ngoài ra, epirubicin không tương thích với các dung dịch có độ pH kiềm.
• Tuyệt đối không được pha trộn epirubicin với bất kỳ loại thuốc nào khác trong cùng một bơm tiêm hoặc bộ truyền dịch.

Chống chỉ định thuốc Epirubicin

• Chống chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với epirubicin, các hoạt chất thuộc nhóm anthracycline, các anthracedion hoặc bất kỳ tá dược nào có trong công thức thuốc.
• Không dùng cho người bệnh có số lượng bạch cầu trung tính dưới mức 1,5 x 10^9/lít (1500/mm^3).
• Chống chỉ định ở những bệnh nhân mắc bệnh cơ tim nặng, suy giảm chức năng gan hoặc những người vừa bị nhồi máu cơ tim.
• Không sử dụng cho bệnh nhân đã từng được điều trị bằng anthracycline đạt đến tổng liều tích lũy tối đa.
• Cấm chỉ định trong các trường hợp loạn nhịp tim nghiêm trọng.

Liều lượng & cách dùng Epirubicin

Liều dùng Epirubicin

Người lớn

• Nhằm đạt được hiệu quả điều trị tối ưu và hạn chế tối đa tác dụng phụ, liều dùng epirubicin cần được điều chỉnh dựa trên tình trạng lâm sàng, chức năng tim mạch, gan, thận, huyết học, khả năng dung nạp thuốc của bệnh nhân, cũng như các liệu pháp hóa trị và xạ trị đang áp dụng.
• Khi sử dụng epirubicin đơn độc, liều thông thường là 60 – 90 mg/m2 tiêm một lần, nhắc lại sau mỗi 3 tuần; có thể phân chia liều này thành 2 – 3 ngày nếu cần thiết. Đối với điều trị ung thư ở giai đoạn cuối, liều khuyến cáo là 12,5 – 25 mg/m2, dùng một lần mỗi tuần.

Điều trị ung thư vú sau phẫu thuật có hạch nách:

• Liều khởi đầu được khuyến nghị là 100 – 120 mg/m2, có thể tiêm vào ngày 1 của chu kỳ hoặc chia thành hai liều bằng nhau, tiêm vào ngày 1 và ngày 8 của mỗi chu kỳ. Chu kỳ điều trị này được nhắc lại sau mỗi 3 – 4 tuần.
• Theo phác đồ thử nghiệm lâm sàng 1 (FEC-100), bệnh nhân được truyền tĩnh mạch 100 mg/m2 epirubicin, 500 mg/m2 fluorouracil và 500 mg/m2 cyclophosphamide vào ngày 1. Chu kỳ điều trị kéo dài 21 ngày và được thực hiện trong tổng số 6 chu kỳ.
• Trong thử nghiệm với phác đồ 2 (CEF-120), 60 mg/m2 epirubicin và 500 mg/m2 fluorouracil được truyền tĩnh mạch vào ngày 1 và ngày 8 của mỗi chu kỳ. Đồng thời, bệnh nhân uống 75 mg/m2 cyclophosphamide vào ngày 1 và ngày 14 của mỗi chu kỳ. Toàn bộ liệu trình kéo dài 6 chu kỳ, mỗi chu kỳ là 28 ngày.
• Để dự phòng nhiễm khuẩn trong suốt quá trình điều trị, có thể sử dụng cotrimoxazole hoặc một loại fluoroquinolon cùng lúc.
• Việc điều chỉnh liều sau chu kỳ điều trị đầu tiên cần được cân nhắc dựa trên các độc tính về huyết học và độc tính không liên quan đến huyết học.
• Trong trường hợp sau một chu kỳ điều trị, bệnh nhân có số lượng tiểu cầu giảm xuống < 5,0 x 1010/lít (50 000/mm3), số lượng bạch cầu trung tính < 2,5 x 108/lít (250/mm3), xuất hiện sốt giảm bạch cầu, hoặc gặp phải độc tính độ 3 hoặc 4, liều của mỗi thuốc chống ung thư vào ngày 1 của chu kỳ tiếp theo sẽ được giảm xuống còn 75% so với liều của chu kỳ trước đó.
• Ngày 1 của chu kỳ điều trị kế tiếp cần được trì hoãn cho đến khi số lượng tiểu cầu đạt ít nhất 1,0 x 1011/lít (100 000/mm3), số lượng bạch cầu trung tính tối thiểu là 1,5 x 109/lít (1 500/mm3) và độc tính không liên quan đến huyết học giảm xuống mức độ 1 hoặc thấp hơn.
• Đối với bệnh nhân theo phác đồ chia nhỏ liều thành 2 lần vào ngày 1 và ngày 8 của chu kỳ, liều của anthracycline, fluorouracil và cyclophosphamide vào ngày 8 sẽ chỉ bằng 75% liều của ngày 1 nếu số lượng tiểu cầu nằm trong khoảng 7,5 x 1010/lít (75 000 – 100 000/mm3) và số lượng bạch cầu trung tính là 1,0 x 109/lít (1 000 – 1 499/mm3).
• Trường hợp số lượng tiểu cầu vào ngày 8 dưới 7,5 x 1010/lít (75 000/mm3) hoặc số lượng bạch cầu trung tính dưới 1,0 x 109/lít (< 1 000/mm3), hoặc bệnh nhân gặp phải độc tính không liên quan đến huyết học độ 3 hoặc 4, các loại thuốc này sẽ không được sử dụng vào ngày 8.

Điều trị ung thư bàng quang:

• Thuốc được truyền nhỏ giọt trực tiếp vào bàng quang; mỗi tuần 50 mg trong 50 ml dung dịch natri chloride 0,9% hoặc nước cất để đạt nồng độ 0,1%, sử dụng liên tục trong 8 tuần.
• Trong trường hợp xuất hiện các dấu hiệu viêm bàng quang do hóa chất, liều hàng tuần cần được giảm xuống còn 30 mg trong 50 ml.
• Đối với carcinoma tại chỗ, nếu bệnh nhân dung nạp tốt, liều có thể được tăng lên 80 mg trong 50 ml mỗi tuần.
• Nhằm ngăn ngừa tái phát ở bệnh nhân đã phẫu thuật cắt bỏ khối u qua niệu đạo, liều khuyến cáo là 50 mg/tuần trong 4 tuần; sau đó duy trì 50 mg mỗi tháng 1 lần trong 11 tháng.
• Dung dịch thuốc cần được giữ lại trong bàng quang trong 1 giờ sau khi bơm.

Liều dùng Epirubicin hydrochloride trong đơn trị liệu và hóa trị kết hợp cho các loại khối u khác nhau:

• Ung thư buồng trứng giai đoạn cuối:
• Đơn trị liệu: 60 – 90 mg/m²
• Liệu pháp kết hợp: 50 – 100 mg/m²
• Ung thư dạ dày:
• Đơn trị liệu: 60 – 90 mg/m²
• Liệu pháp kết hợp: 50 mg/m²
• SCLC:
• Đơn trị liệu: 120 mg/m²
• Liệu pháp kết hợp: 120 mg/m²
• Ung thư bàng quang:
• Sử dụng tại chỗ: 50 mg/50 ml hoặc 80 mg/50 ml (đối với ung thư biểu mô tại chỗ)
• Dự phòng: 50 mg/50 ml hàng tuần trong 4 tuần, sau đó 50 mg mỗi tháng 1 lần trong 11 tháng.
• *Lưu ý: Liều này thường được áp dụng vào ngày 1, hoặc vào các ngày 1, 2 và 3, với chu kỳ cách nhau 21 ngày.

Trẻ em

• Mức độ an toàn và hiệu quả của epirubicin đối với bệnh nhi hiện chưa được xác định.

Đối tượng khác

• Đối với bệnh nhân suy tủy (do điều trị tích cực, tình trạng có sẵn từ trước, hoặc tủy bị thâm nhiễm ung thư), liều epirubicin khởi đầu trong mỗi chu kỳ cần được giảm xuống còn 75 – 90 mg/m2.
• Bệnh nhân suy gan cần được điều chỉnh giảm liều.
• Nếu nồng độ bilirubin huyết thanh nằm trong khoảng 1,2 – 3 mg/100 ml, hoặc nồng độ AST cao gấp 2 – 4 lần giới hạn trên của mức bình thường, cần giảm 50% liều ban đầu.
• Trong trường hợp bilirubin vượt quá 3 mg/100 ml hoặc nồng độ AST cao gấp 4 lần giới hạn trên của mức bình thường, chỉ nên sử dụng 25% liều ban đầu.
• Không nên sử dụng epirubicin cho bệnh nhân suy gan nặng.
• Bệnh nhân bị suy thận nặng (với nồng độ creatinine huyết thanh > 5 mg/100 ml) có thể cần điều chỉnh giảm liều.
• Hiện chưa có dữ liệu nghiên cứu về việc sử dụng thuốc trên bệnh nhân đang tiến hành thẩm phân.

Cách dùng

• Do epirubicin có khả năng gây kích ứng mô mạnh mẽ, thuốc phải được dùng qua đường tĩnh mạch và tuyệt đối không được tiêm bắp hoặc tiêm dưới da.
• Việc tiêm trực tiếp thuốc vào tĩnh mạch không được khuyến nghị; thay vào đó, thuốc cần được truyền vào tĩnh mạch sau khi pha loãng trong dung dịch natri chloride 0,9% hoặc dextrose 5%, với thời gian tiêm kéo dài từ 3 đến 5 phút.
• Trong trường hợp truyền tĩnh mạch, thời gian truyền có thể lên đến 30 phút.
• Nên tránh sử dụng các tĩnh mạch nằm trên khớp hoặc các tĩnh mạch ở vị trí xa. Cũng cần tránh tiêm vào các tĩnh mạch nhỏ hoặc tiêm lặp lại nhiều lần vào cùng một tĩnh mạch vì có nguy cơ gây xơ cứng tĩnh mạch.
• Sự xuất hiện ban đỏ dọc theo đường truyền tĩnh mạch hoặc cảm giác bốc hỏa có thể là dấu hiệu của việc truyền thuốc quá nhanh, tiềm ẩn nguy cơ dẫn đến viêm tĩnh mạch tại chỗ hoặc viêm tắc tĩnh mạch.

Tác dụng phụ của Epirubicin

Thường gặp

• Bệnh nhân có thể trải qua tình trạng sốt, chán ăn và nhiễm khuẩn.
• Tại vị trí tiêm, có thể xuất hiện kích ứng tĩnh mạch và hoại tử nếu thuốc bị thoát mạch.
• Các tác dụng phụ trên da và phần phụ bao gồm rụng tóc, viêm niêm mạc, sẫm màu da và móng, mẫn cảm với ánh sáng, viêm kết mạc, viêm giác mạc, nổi mẩn, ngứa và nổi ban.
• Hệ tạo máu có thể bị ảnh hưởng với giảm bạch cầu và giảm bạch cầu hạt (có khả năng hồi phục).
• Các rối loạn tiêu hóa thường gặp là nôn, buồn nôn và tiêu chảy.
• Bệnh nhân nữ có thể gặp cơn bốc hỏa và vô kinh không hồi phục.
• Ở nam giới, thuốc có khả năng gây rối loạn thể nhiễm sắc trong tinh trùng.
• Nam giới đang điều trị bằng Epirubicin phải sử dụng các biện pháp tránh thai.

Ít gặp

• Các phản ứng dị ứng nghiêm trọng như phản vệ có thể xảy ra.
• Ảnh hưởng tim mạch bao gồm nhịp nhanh xoang, bất thường điện tâm đồ (biến đổi sóng ST-T không đặc hiệu), block nhĩ thất, nhịp nhanh thất, tổn thương cơ tim, giảm phân suất tống máu thất trái và suy tim sung huyết.
• Ngoài ra, bệnh nhân có thể bị tăng nồng độ acid uric trong máu.

Không xác định tần suất

• Tần suất của các tác dụng phụ sau đây chưa được xác định: nhiễm trùng huyết, viêm phổi, bệnh bạch cầu lymphocytic cấp tính, và bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính.

Lưu ý khi dùng Epirubicin

Lưu ý chung

• Nguy cơ tổn thương tim gia tăng ở đối tượng bệnh nhân nhi và người cao tuổi.
• Epirubicin là một loại thuốc có độc tính cao, việc kê đơn và theo dõi điều trị phải do các bác sĩ chuyên khoa có chuyên môn thực hiện.
• Trước khi bắt đầu liệu pháp epirubicin, cần thông báo cho bệnh nhân về các dấu hiệu nhiễm độc tiềm ẩn của thuốc, bao gồm viêm niêm mạc miệng, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, và nhiễm trùng toàn thân.
• Cần theo dõi chặt chẽ các thông số huyết học, chức năng gan, thận và tim trước khi bắt đầu và trong suốt quá trình điều trị bằng epirubicin.
• Đặc biệt ở người lớn tuổi và trẻ em, cần giám sát các dấu hiệu lâm sàng của suy tủy (ví dụ: giảm bạch cầu hạt, nhiễm trùng) và độc tính tim (như suy tim sung huyết), do những tác dụng này liên quan đến tổng liều tích lũy của epirubicin.
• Ngay khi phát hiện bất kỳ dấu hiệu nào của tổn thương chức năng tim, việc sử dụng epirubicin phải được dừng lại ngay lập tức.
• Epirubicin có khả năng gây phản ứng dị ứng.
• Viêm niêm mạc hoặc viêm miệng thường khởi phát sớm sau khi dùng thuốc và nếu ở mức độ nặng, có thể diễn biến thành loét niêm mạc trong vài ngày.
• Đa số bệnh nhân thường hồi phục hoàn toàn vào tuần thứ ba của liệu trình điều trị.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Epirubicin không được khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai.
• Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần được thông báo rõ ràng về những rủi ro tiềm ẩn đối với thai nhi khi điều trị bằng epirubicin.
• Bệnh nhân nữ đang trong quá trình điều trị bằng epirubicin cần áp dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Do các anthracycline khác đã được chứng minh là bài tiết vào sữa mẹ và epirubicin có khả năng gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, người mẹ đang dùng epirubicin phải ngừng cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Tác động của epirubicin đối với khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc chưa được nghiên cứu một cách có hệ thống.
• Epirubicin có thể gây ra các đợt buồn nôn và nôn, những triệu chứng này có thể tạm thời làm suy giảm khả năng tập trung khi lái xe hoặc vận hành thiết bị.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

• Hiện tại, thông tin về trường hợp quá liều epirubicin còn hạn chế.
• Vì epirubicin chỉ được sử dụng trong các cơ sở y tế chuyên khoa, nguy cơ ngộ độc do quá liều là tương đối thấp.
• Các dấu hiệu tiềm ẩn của quá liều có thể bao gồm đau khoang miệng, cảm giác ớn lạnh, phân có máu (dạng tươi hoặc đen), ho ra máu, tiểu ít, khó thở và cảm giác nghẹn.

Cách xử lý khi quá liều

• Phương pháp xử lý hỗ trợ bao gồm sử dụng kháng sinh, truyền máu, truyền tiểu cầu, dùng các yếu tố kích thích tạo cụm (colony stimulating factors), và chăm sóc tích cực cho đến khi các triệu chứng nhiễm độc thuyên giảm.
• Cần theo dõi bệnh nhân một cách kỹ lưỡng do các biến chứng như suy tim và giảm số lượng tế bào máu có thể xuất hiện nhiều tháng sau khi xảy ra quá liều.

Quên liều và xử trí

• Vì thuốc này được dùng trong môi trường bệnh viện dưới sự giám sát của nhân viên y tế, bệnh nhân không có khả năng tự quên liều.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Epirubicin

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/epirubicin.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/6361/smpc

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015: Epirubicin hydroclorid

Ngày cập nhật: 18/07/2021