8 
Edoxaban là thuốc chống đông đường uống, thuộc nhóm ức chế trực tiếp yếu tố Xa, giúp ngăn ngừa cục máu đông hiệu quả. Thuốc này thường được chỉ định để phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ở người trưởng thành mắc rung nhĩ không liên quan đến bệnh van tim, cũng như điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi. Với cơ chế ức chế chọn lọc yếu tố Xa, Edoxaban giảm sản xuất thrombin và làm giảm nguy cơ hình thành huyết khối.
Tổng quan về Edoxaban
Tên thuốc gốc (Hoạt chất)
- Edoxaban
Loại thuốc
- Edoxaban là thuốc chống đông đường uống, thuộc nhóm ức chế trực tiếp yếu tố Xa, được phát triển nhằm cung cấp phương pháp chống đông tiện lợi và hiệu quả hơn so với Warfarin. Hoạt chất này tác động bằng cách ức chế chọn lọc yếu tố Xa – yếu tố trung tâm trong quá trình chuyển prothrombin thành thrombin. Khi thrombin giảm, sự hình thành fibrin và cục máu đông cũng giảm, từ đó hạn chế nguy cơ hình thành huyết khối bất thường trong mạch máu. Edoxaban nhờ vậy giúp phòng ngừa cục máu đông hiệu quả.
- Công thức hóa học của Edoxaban
Dạng thuốc và hàm lượng
- Edoxaban được bào chế dưới dạng viên nén đường uống với nhiều hàm lượng khác nhau, thường dùng trong các liệu trình phòng ngừa và điều trị huyết khối. Các hàm lượng phổ biến bao gồm 15 mg, 30 mg và 60 mg tùy theo chỉ định và tình trạng bệnh nhân.
Chỉ định Edoxaban
Edoxaban được chỉ định trong các tình trạng bệnh lý quan trọng nhằm ngăn chặn sự hình thành cục máu đông và phòng ngừa các biến chứng huyết khối nguy hiểm, bao gồm:
- Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ở người trưởng thành mắc rung nhĩ không liên quan đến bệnh van tim.
- Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE).
- Ngăn chặn tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE).
Dược lực học
- Về cơ chế, Edoxaban hoạt động như một chất ức chế trực tiếp, có tính chọn lọc cao và khả năng đảo ngược đối với yếu tố Xa (FXa) — một enzym chủ chốt trong giai đoạn cuối cùng của quá trình đông máu.
- Thuốc này ức chế cả FXa tự do và hoạt động của phức hợp prothrombinase, dẫn đến việc giảm sản xuất thrombin, kéo dài thời gian đông máu và làm giảm nguy cơ hình thành huyết khối.
- Về đặc tính dược lực học, Edoxaban cho thấy tác dụng khởi phát nhanh chóng, với nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) thường đạt được trong khoảng 1 – 2 giờ sau khi uống.
- Các tác động dược lực học của thuốc, được đánh giá thông qua xét nghiệm kháng FXa, có thể dự đoán được và thể hiện mối quan hệ tỷ lệ thuận với liều lượng và nồng độ thuốc trong cơ thể.
- Do khả năng ức chế FXa, Edoxaban cũng gây kéo dài thời gian đông máu trong các xét nghiệm như PT và aPTT.
- Tuy nhiên, ở liều điều trị thông thường, những thay đổi này thường không đáng kể, có độ biến thiên cao và do đó không được khuyến nghị để theo dõi hiệu quả chống đông của Edoxaban.
Dược động học
Hấp thu
- Sau khi dùng viên nén Edoxaban, thuốc được hấp thu nhanh chóng, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương khoảng 1 – 2 giờ, với sinh khả dụng tuyệt đối ước tính đạt 62%.
- Mặc dù thức ăn có thể gây tăng nồng độ đỉnh của thuốc ở các mức độ khác nhau, nhưng tổng lượng thuốc hấp thu (diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian) hầu như không bị ảnh hưởng, cho phép Edoxaban được dùng chung hoặc không chung với thức ăn.
- Độ hòa tan của thuốc giảm khi pH ≥ 6,0; tuy nhiên, việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế bơm proton không gây ra thay đổi đáng kể nào về nồng độ Edoxaban trong cơ thể.
- Một nghiên cứu trên 30 người khỏe mạnh đã chỉ ra rằng, khi Edoxaban 60 mg được dùng dưới dạng viên nghiền trộn với nước táo xay nhuyễn hoặc pha loãng với nước và dùng qua ống thông dạ dày, giá trị AUC trung bình và Cmax đều cho thấy sự tương đương sinh học so với viên nén nguyên vẹn.
- Do đặc tính dược động học của Edoxaban tỷ lệ thuận với liều, kết quả này có thể được ngoại suy và áp dụng cho các mức liều thấp hơn.
Phân bố
- Edoxaban có tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương tương đối thấp, khoảng 55%, chủ yếu liên kết với albumin huyết thanh, thấp hơn so với một số thuốc chống đông đường uống trực tiếp (DOACs) khác.
- Thể tích phân bố trung bình của thuốc ở trạng thái ổn định khoảng 107 lít, cho thấy khả năng phân bố rộng khắp các mô trong cơ thể.
Chuyển hóa
- Quá trình chuyển hóa chính của Edoxaban diễn ra thông qua thủy phân bởi carboxylesterase 1; một phần nhỏ (<10%) được liên hợp hoặc oxy hóa bởi CYP3A4/5.
- Edoxaban tạo ra ba chất chuyển hóa có hoạt tính, trong đó chất chuyển hóa chính (M-4) được hình thành qua thủy phân và chiếm dưới 10% tổng mức phơi nhiễm so với hợp chất gốc ở người khỏe mạnh; các chất chuyển hóa còn lại chiếm dưới 5%.
- Edoxaban là một chất nền của bơm vận chuyển P-gp nhưng không phải là chất nền của các chất vận chuyển hấp thu như OATP1B1, OAT1, OAT3 hoặc OCT2, tuy nhiên, chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc lại là chất nền cho OATP1B1.
Thải trừ
- Ở những người khỏe mạnh, độ thanh thải toàn phần của Edoxaban được ước tính khoảng 22 (±3) L/giờ, với khoảng 50% trong số đó được thải trừ qua thận (tương đương 11 L/giờ).
- Khoảng 35% liều dùng được loại bỏ qua đường thận, trong khi phần còn lại được thải trừ thông qua quá trình chuyển hóa và bài tiết qua mật hoặc ruột.
- Thời gian bán thải của thuốc sau khi uống dao động trong khoảng 10 – 14 giờ.
Tương tác thuốc Edoxaban
Tương tác với thuốc ức chế P-glycoprotein (P-gp)
- Edoxaban là một chất nền cho bơm vận chuyển P-gp, do đó có khả năng tương tác với các thuốc ức chế P-glycoprotein.
- Các nghiên cứu dược động học đã chứng minh rằng việc dùng đồng thời Edoxaban với các chất ức chế P-gp như ciclosporin, dronedarone, erythromycin, ketoconazole, quinidine hoặc verapamil sẽ làm tăng nồng độ Edoxaban trong huyết tương.
- Khi Edoxaban được dùng chung với ciclosporin, dronedarone, erythromycin hoặc ketoconazole, cần điều chỉnh liều Edoxaban xuống 30 mg, dùng một lần mỗi ngày.
- Tuy nhiên, dữ liệu lâm sàng cho thấy không cần thiết phải điều chỉnh liều khi Edoxaban được sử dụng đồng thời với quinidine, verapamil hoặc amiodarone.
Tương tác với chất cảm ứng P-gp
- Khi Edoxaban được dùng chung với rifampicin, một chất cảm ứng P-gp, diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của thuốc giảm và thời gian bán thải bị rút ngắn, điều này có thể dẫn đến giảm hiệu quả dược lực học.
- Việc sử dụng đồng thời Edoxaban với các chất cảm ứng P-gp khác như phenytoin, carbamazepine, phenobarbital hoặc St. John’s Wort cũng có thể làm giảm nồng độ Edoxaban trong huyết tương.
- Do đó, cần thận trọng khi phối hợp Edoxaban với các chất cảm ứng P-gp.
Tương tác làm tăng nguy cơ chảy máu
- Sử dụng Edoxaban cùng các thuốc chống đông máu hoặc các thuốc ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu có thể làm tăng đáng kể nguy cơ chảy máu.
- Các thuốc chống đông máu khác: Warfarin, Heparin (bao gồm heparin trọng lượng phân tử thấp), Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban. Việc kết hợp này thường bị chống chỉ định, ngoại trừ những trường hợp chuyển đổi thuốc theo hướng dẫn cụ thể của bác sĩ.
- Các thuốc chống kết tập tiểu cầu: Aspirin, Clopidogrel, Ticagrelor, Prasugrel. Sự kết hợp này làm tăng nguy cơ chảy máu, đặc biệt là ở đường tiêu hóa; bác sĩ sẽ tiến hành đánh giá cẩn thận lợi ích và rủi ro trước khi chỉ định liệu pháp kép, ví dụ trong điều trị hội chứng vành cấp.
- Các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs): Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac… có khả năng gây tổn thương niêm mạc dạ dày và làm tăng nguy cơ chảy máu tiêu hóa; việc sử dụng kéo dài cùng Edoxaban không được khuyến cáo.
- Các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin: Cả SSRI và SNRI đều có thể làm tăng nguy cơ chảy máu, đặc biệt là ở đường tiêu hóa.
Chống chỉ định thuốc Edoxaban
Các trường hợp sau đây không được sử dụng Edoxaban:
- Bệnh nhân có tiền sử dị ứng hoặc phản ứng quá mẫn với Edoxaban hay bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc.
- Tình trạng chảy máu đang hoạt động và có biểu hiện lâm sàng rõ rệt.
- Các bệnh lý về gan làm suy giảm chức năng đông máu, dẫn đến nguy cơ xuất huyết nghiêm trọng.
- Người bệnh có tình trạng hoặc tổn thương tiềm ẩn nguy cơ xuất huyết cao, bao gồm:
- Loét đường tiêu hóa đang tồn tại hoặc mới xảy ra.
- U ác tính có khả năng gây chảy máu lớn.
- Chấn thương gần đây ở não hoặc cột sống.
- Phẫu thuật gần đây tại não, cột sống hoặc mắt.
- Xuất huyết nội sọ trong thời gian gần đây.
- Giãn tĩnh mạch thực quản đã được chẩn đoán hoặc nghi ngờ.
- Dị dạng động – tĩnh mạch.
- Phình mạch hoặc các bất thường mạch máu lớn khác ở tủy sống hoặc não.
- Tăng huyết áp nặng mà không được kiểm soát hiệu quả.
- Không dùng đồng thời với các thuốc chống đông máu khác, bao gồm heparin không phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) như enoxaparin, dalteparin, fondaparinux hoặc các thuốc chống đông đường uống như warfarin, dabigatran etexilate, rivaroxaban, apixaban. Ngoại lệ: khi chuyển đổi sang liệu pháp chống đông đường uống theo quy trình khuyến cáo, hoặc khi UFH được sử dụng với liều duy trì cho catheter tĩnh mạch trung tâm/đường truyền động mạch mở.
- Phụ nữ đang trong thời kỳ mang thai hoặc cho con bú.
Liều lượng & cách dùng Edoxaban
Liều dùng
Người lớn
- Liều lượng Edoxaban được điều chỉnh tùy theo chỉ định điều trị và các đặc điểm riêng của từng bệnh nhân, bao gồm chức năng thận, trọng lượng cơ thể và việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế P-glycoprotein (P-gp). Bệnh nhân cần tuân thủ đúng liều lượng mà bác sĩ đã kê đơn. Sau đây là các mức liều thường gặp:
- Để phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống: Liều khuyến nghị là 60 mg Edoxaban, dùng một lần mỗi ngày.
- Để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT), thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tái phát DVT/PE (VTE): Liều khuyến nghị là 60 mg Edoxaban, dùng một lần mỗi ngày, được bắt đầu sau ít nhất 5 ngày điều trị bằng thuốc chống đông đường tiêm.
Trẻ em
- Mặc dù Edoxaban đã được nghiên cứu ở trẻ em với một số kết quả khả quan, hiện tại thuốc vẫn chưa được cấp phép sử dụng chính thức cho đối tượng này. Việc dùng Edoxaban cho trẻ em chỉ nên thực hiện dưới sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ chuyên khoa và khi có chỉ định cụ thể từ cơ sở y tế.
Đối tượng khác
- Đối với các tình trạng rung nhĩ không do van tim (NVAF) và huyết khối tĩnh mạch (VTE), liều khuyến nghị sẽ được giảm xuống 30 mg Edoxaban một lần mỗi ngày ở những bệnh nhân có một hoặc nhiều yếu tố sau:
- Suy thận mức độ trung bình hoặc nặng (với độ thanh thải creatinin từ 15 – 50 mL/phút).
- Trọng lượng cơ thể thấp (≤ 60 kg).
- Đang dùng đồng thời các chất ức chế P-gp như ciclosporin, dronedarone, erythromycin hoặc ketoconazole.
Cách dùng
- Nên nuốt nguyên viên Edoxaban với nước, có thể dùng cùng hoặc không cùng bữa ăn. Để duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu và tối ưu hóa hiệu quả chống đông, bệnh nhân nên uống thuốc vào cùng một thời điểm cố định mỗi ngày. Trong trường hợp khó nuốt, viên nén có thể được nghiền nát và trộn với một lượng nhỏ nước hoặc thức ăn mềm (ví dụ như táo nghiền) rồi dùng ngay, sau đó cần uống thêm nước để đảm bảo đã hấp thu toàn bộ liều thuốc.
Tác dụng phụ của Edoxaban
Thường gặp
- Khi sử dụng Edoxaban, các phản ứng bất lợi thường xuất hiện bao gồm:
- Thiếu máu
- Chóng mặt
- Đau đầu
- Chảy máu cam
- Đau bụng
- Xuất huyết tiêu hóa dưới
- Xuất huyết tiêu hóa trên
- Xuất huyết miệng/họng
- Buồn nôn
- Bilirubin máu tăng
- Gammaglutamyltransferase tăng lên
- Xuất huyết mô mềm da
- Ngứa, phát ban
- Đái máu đại thể/xuất huyết niệu đạo
- Xuất huyết âm đạo
- Các trường hợp xuất huyết là một trong những tác dụng phụ được ghi nhận thường xuyên khi dùng Edoxaban.
Ít gặp
- Các tác dụng không mong muốn ít được báo cáo hơn bao gồm:
- Giảm tiểu cầu
- Xuất huyết nội sọ (ICH)
- Xuất huyết kết mạc/củng mạc
- Xuất huyết nội nhãn
- Ho ra máu
- Phosphatase kiềm trong máu tăng
- Transaminase tăng
- Mề đay
Hiếm gặp
- Một số tác dụng bất lợi nghiêm trọng, mặc dù hiếm gặp, cũng có thể xảy ra khi dùng Edoxaban, chẳng hạn như:
- Phản ứng phản vệ
- Phù dị ứng
- Xuất huyết dưới nhện
- Xuất huyết màng ngoài tim
- Xuất huyết sau phúc mạc
- Xuất huyết nội khớp
- Xuất huyết nội cơ (hội chứng không có khoang)
Lưu ý khi dùng Edoxaban
Lưu ý chung
- Để đảm bảo an toàn và tối ưu hóa hiệu quả điều trị khi sử dụng Edoxaban, người bệnh cần lưu ý các điểm sau:
- Người bệnh cần theo dõi sát các dấu hiệu xuất huyết bất thường như chảy máu mũi, chảy máu nướu răng, xuất hiện vết bầm tím, kinh nguyệt ra nhiều hơn bình thường, hoặc có máu trong phân/nước tiểu, và cần thông báo ngay cho bác sĩ nếu xảy ra.
- Tránh sử dụng Edoxaban cùng lúc với các loại thuốc làm tăng khả năng chảy máu, bao gồm thuốc chống đông máu khác, thuốc chống kết tập tiểu cầu, thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs), và thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc/không chọn lọc (SSRI/SNRI).
- Trước khi thực hiện bất kỳ phẫu thuật hoặc thủ thuật y tế nào, cần ngừng thuốc theo chỉ dẫn của bác sĩ và luôn mang theo thẻ cảnh báo về việc đang dùng thuốc chống đông máu.
- Đánh giá độ thanh thải creatinin (CrCl) là cần thiết trước khi bắt đầu và trong suốt quá trình điều trị. Cần điều chỉnh liều hoặc chống chỉ định thuốc nếu bệnh nhân bị suy thận nặng.
- Cần lưu ý rằng hiệu quả điều trị của thuốc có thể giảm ở những bệnh nhân có CrCl trên 95 mL/phút.
- Không nên sử dụng Edoxaban cho bệnh nhân suy gan nặng; đối với các trường hợp suy gan nhẹ đến trung bình, cần theo dõi chức năng gan định kỳ.
- Những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể từ 60 kg trở xuống có thể phải giảm liều để ngăn ngừa nồng độ thuốc trong máu trở nên quá cao.
- Để duy trì tác dụng chống đông máu hiệu quả và giảm thiểu rủi ro biến cố, người bệnh cần tuân thủ đúng liều lượng và thời gian uống Edoxaban mỗi ngày theo chỉ định.
- Việc ngừng Edoxaban một cách đột ngột có thể gia tăng nguy cơ hình thành huyết khối, đột quỵ, hoặc tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT)/thuyên tắc phổi (PE); do đó, chỉ được ngưng thuốc dưới sự hướng dẫn của chuyên gia y tế.
- Edoxaban không chịu tác động đáng kể từ Vitamin K, cho phép bệnh nhân duy trì chế độ ăn uống thông thường mà không cần kiêng cữ các loại thực phẩm giàu Vitamin K.
Lưu ý với phụ nữ có thai
- Phụ nữ ở độ tuổi có khả năng mang thai cần hết sức thận trọng khi dùng Edoxaban và bắt buộc phải sử dụng các biện pháp tránh thai đáng tin cậy trong toàn bộ thời gian điều trị.
- Việc mang thai trong khi đang dùng thuốc có thể dẫn đến nguy cơ cao hơn về các biến chứng cho cả người mẹ và thai nhi.
Lưu ý với phụ nữ cho con bú
- Chưa có dữ liệu lâm sàng xác nhận về độ an toàn và hiệu quả của Edoxaban đối với phụ nữ đang nuôi con bằng sữa mẹ.
- Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng thuốc có thể đi vào sữa mẹ, do đó, Edoxaban được chống chỉ định sử dụng trong giai đoạn cho con bú.
- Trong trường hợp cần thiết, bác sĩ sẽ phải đưa ra quyết định cân nhắc giữa việc ngừng cho con bú hoặc tạm dừng/trì hoãn liệu pháp điều trị bằng Edoxaban nhằm đảm bảo an toàn tối đa cho trẻ nhỏ.
Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc
- Edoxaban được đánh giá là không gây ảnh hưởng hoặc chỉ tác động rất ít đến khả năng điều khiển phương tiện giao thông và vận hành máy móc.
Quá liều và cách xử lý
Quá liều và độc tính
- Việc dùng Edoxaban quá liều chủ yếu làm tăng nguy cơ xuất huyết.
- Mức độ nghiêm trọng của tình trạng chảy máu phụ thuộc vào liều lượng thuốc đã dùng, chức năng thận của người bệnh và các yếu tố nguy cơ chảy máu sẵn có.
Cách xử lý khi quá liều
- Hiện tại, chưa có thuốc giải độc đặc hiệu nào cho Edoxaban được cấp phép chính thức.
- Mặc dù Andexanet alfa đã được chứng minh có khả năng đảo ngược tác dụng chống đông của Edoxaban trong các nghiên cứu lâm sàng, nhưng việc sử dụng Andexanet alfa cho Edoxaban vẫn chưa được cấp phép và không được khuyến nghị trong các hướng dẫn lâm sàng hiện hành.
- Theo khuyến nghị của Hiệp hội Gây mê và Chăm sóc Hồi sức Châu Âu (ESAIC), Andexanet alfa có thể được xem xét sử dụng ngoài chỉ định (off-label) trong các trường hợp phẫu thuật khẩn cấp có nguy cơ chảy máu cao ở bệnh nhân đang dùng Edoxaban; tuy nhiên, cần hết sức thận trọng và chỉ áp dụng khi không có phương pháp thay thế phù hợp.
- Trong trường hợp dùng Edoxaban quá liều, có thể cân nhắc sử dụng than hoạt tính sớm để hạn chế sự hấp thu của thuốc.
- Khuyến nghị này dựa trên kinh nghiệm xử lý quá liều các loại thuốc tương tự, do chưa có nghiên cứu lâm sàng cụ thể đánh giá hiệu quả của than hoạt tính đối với Edoxaban.
Quên liều và xử trí
- Nếu bệnh nhân quên uống một liều Edoxaban và nhớ ra trong cùng ngày, cần uống ngay liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc như thường lệ.
- Nếu quên liều và chỉ nhớ ra vào ngày hôm sau, hãy bỏ qua liều đã quên và tuyệt đối không uống gấp đôi liều để bù, nhằm tránh làm tăng nguy cơ chảy máu.
Nguồn tham khảo
Edoxaban: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Edoxaban
Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Edoxaban, a Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant that Inhibits Clotting Factor Xa: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4875962/#Sec3
Emc: https://www.medicines.org.uk/emc/product/6907/smpc
A phase 2 PK/PD study of andexanet alfa for reversal of rivaroxaban and edoxaban anticoagulation in healthy volunteers: https://ashpublications.org/bloodadvances/article/4/4/728/452533/A-phase-2-PK-PD-study-of-andexanet-alfa-for
Real-world experience with edoxaban for anticoagulation in children at risk for coronary artery thrombosis: https://acforum.org/web/resource_files/2157-2024-02-28-132427.pdf
In-Vitro Sorbent-Mediated Removal of Edoxaban from Human Plasma and Albumin Solution: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7419416
SAVAYSA® (edoxaban) tablets, for oral use: https://daiichisankyo.us/prescribing-information-portlet/getPIContent?inline=true&productName=Savaysa&utm
Bài viết này có hữu ích không?
Có0Không0