Bleomycin: Công dụng, chỉ định và tác dụng phụ cần lưu ý

Thuốc Bleomycin là một loại thuốc chống ung thư, được sử dụng để điều trị các bệnh như ung thư biểu mô tế bào vảy, u hắc tố, ung thư tinh hoàn và u lympho. Thuốc này hoạt động bằng cách gây đứt gãy các chuỗi ADN, ngăn chặn sự phân chia và phát triển của các tế bào khối u. Tuy nhiên, Bleomycin cũng có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm viêm phổi kẽ và xơ hóa phổi. Việc sử dụng thuốc này cần được giám sát chặt chẽ bởi bác sĩ chuyên khoa ung thư.

Tổng quan về Bleomycin

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Bleomycin

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư

Dạng thuốc và hàm lượng

• Lọ hoặc ống bột đông khô bleomycin sulfat chứa 15; 20 hoặc 30 đơn vị Dược điển Mỹ (đơn vị USP). Có nhà sản xuất ghi trên sản phẩm hàm lượng theo đơn vị Dược điển Châu Âu (vì có nhiều nước Châu Âu sử dụng) nên còn gọi là đơn vị quốc tế (IU).
• Có nhà sản xuất ghi hàm lượng bleomycin sulfat theo miligam bleomycin base.
• Trước đây, 1 mg bleomycin base tương đương 1 đơn vị USP. Nhưng hiện nay, do được tinh chế sạch hơn nên 1 mg bleomycin base có thể tương đương 1,5 thậm chí 2 đơn vị USP.
• Khi sử dụng cần chú ý đến dạng thuốc và hàm lượng của nhà sản xuất để dùng liều cho đúng.

Chỉ định Bleomycin

• Thuốc được chỉ định trong điều trị ung thư biểu mô tế bào vảy, u hắc tố, và ung thư tinh hoàn.
• Bleomycin cũng được dùng để điều trị u lympho Hodgkin hoặc không Hodgkin.
• Ngoài ra, thuốc có thể được dùng như một tác nhân làm xơ hóa trong các trường hợp tràn dịch màng phổi ác tính.
• Bleomycin là lựa chọn điều trị hàng hai cho các bệnh nhân mà thuốc đã chứng minh được hiệu quả (khi dùng đơn độc hoặc phối hợp) đối với: u hắc tố ác tính có di căn; ung thư biểu mô tuyến giáp, phổi hoặc bàng quang; ung thư dương vật; u lympho không Hodgkin; và các khối u tế bào mầm hoặc u đệm sinh dục của buồng trứng.

Dược lực học

• Bleomycin là một hỗn hợp kháng sinh glycopeptid có tác dụng độc tế bào, được sản xuất bởi *Streptomyces verticillus*, trong đó bleomycin A2 và bleomycin B2 là các thành phần chính.
• Cơ chế tác dụng của bleomycin là gây đứt gãy các chuỗi ADN; điều này xảy ra một phần do thuốc liên kết trực tiếp với ADN và một phần do hình thành các gốc tự do. Nhờ khả năng ức chế tổng hợp ADN, thuốc có tác dụng ngăn chặn sự phân chia và phát triển của các tế bào khối u.
• Thuốc có tác dụng đặc hiệu lên ADN và không gây ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp ARN hoặc protein trong tế bào khối u. Hiệu quả tối đa trong chu trình phân bào được quan sát thấy ở pha M và trong giai đoạn chuyển từ pha G1 sang pha S, tuy nhiên pha G2 cũng cho thấy sự nhạy cảm cao với bleomycin.
• Khi tiêm tĩnh mạch, bleomycin có thể gây ra những tác dụng tương tự histamin đối với huyết áp và làm tăng thân nhiệt.

Dược động học

• Mặc dù cơ chế hoạt động chính xác của bleomycin chưa được xác định rõ ràng, nhưng các bằng chứng hiện có dường như chỉ ra rằng phương thức tác dụng chủ yếu là ức chế tổng hợp ADN, cùng với một số dấu hiệu ức chế tổng hợp ARN và protein.
• Sự phân cắt ADN do bleomycin gây ra phụ thuộc vào oxy và các ion kim loại, ít nhất là trong điều kiện ống nghiệm.
• Người ta tin rằng bleomycin tạo phức chelat với các ion kim loại (chủ yếu là sắt), tạo thành một loại pseudoenzyme phản ứng với oxy để sản xuất các gốc tự do superoxide và hydroxide, từ đó gây đứt gãy ADN.

Tương tác thuốc Bleomycin

• Việc điều trị phối hợp bleomycin cùng với hóa trị liệu hoặc xạ trị liệu có thể làm tăng cường độc tính của bleomycin.
• Sử dụng đồng thời bleomycin với các yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF) có thể dẫn đến gia tăng tổn thương phổi.
• Bleomycin đã được ghi nhận là làm giảm khả năng hấp thu của phenytoin.
• Đối với những bệnh nhân đang điều trị bằng bleomycin, nồng độ oxy hít vào vượt quá 35% có thể gây ra suy hô hấp cấp và xơ phổi.
• Các vitamin như acid ascorbic, riboflavin, cholecalciferol và vitamin K có thể làm bất hoạt bleomycin.
• Bleomycin không tương thích với các cation hóa trị II (đặc biệt là đồng) và các hợp chất chứa nhóm sulfhydryl.
• Tuyệt đối không được trộn lẫn dung dịch bleomycin với dung dịch các acid amin thiết yếu, acid ascorbic, dexamethason, aminophylin hoặc furosemid.
• Không nên pha chế hoặc pha loãng thuốc với các dung dịch chứa glucose vì điều này sẽ làm mất hoạt tính của thuốc.

Chống chỉ định thuốc Bleomycin

• Chống chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử dị ứng với thuốc.
• Không sử dụng cho người bệnh bị nhiễm khuẩn phổi cấp tính hoặc có chức năng phổi suy giảm nghiêm trọng.
• Thuốc không được dùng cho phụ nữ đang mang thai hoặc đang cho con bú.

Liều lượng & cách dùng Bleomycin

Liều dùng Bleomycin

• Tiêm bắp hoặc tiêm dưới da: Lượng thuốc cần thiết (lọ 15 đv USP hoặc 30 đv USP) được pha trong 1 – 5 ml hoặc 2 – 10 ml nước cất tiêm hoặc dung dịch tiêm natri clorid 0,9%. Để giảm đau tại vị trí tiêm, có thể dùng dung dịch lidocain 1% để pha.
• Dung dịch tiêm tĩnh mạch: Lọ thuốc 15 – 30 đv USP cần được pha loãng trong 5 ml hoặc 10 ml dung dịch tiêm natri clorid 0,9%, sau đó tiêm chậm trong khoảng 10 phút hoặc truyền vào các chai dịch đang truyền.
• Dung dịch tiêm vào trong màng phổi: Pha 60 đv USP thuốc trong 50 – 100 ml dung dịch tiêm natri clorid 0,9% và đưa vào qua ống dẫn lưu lồng ngực sau khi đã hút hết dịch màng phổi thừa, đảm bảo thuốc được phân tán đều. Thời gian lưu ống dẫn lưu sau quá trình gây xơ hóa sẽ được quyết định dựa trên tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.

Người lớn

• Điều trị bệnh Hodgkin: Bleomycin được sử dụng kết hợp với doxorubicin, vinblastin và dacarbazin (phác đồ ABVD). Ban đầu, cần dùng liều thăm dò 2 đv USP cho 2 liều đầu. Nếu bệnh nhân không xuất hiện phản ứng cấp tính, có thể tiếp tục với liều theo phác đồ đã định.
• Liều chung cho người lớn: 0,25 – 0,5 đv USP/ kg (tương đương 10 – 20 đv USP/m2 ) có thể tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc tiêm dưới da; dùng 1 lần/tuần hoặc 2 lần/tuần. Khi kích thước khối u giảm 50%, liều duy trì có thể là 1 đv USP/ngày hoặc 5 đv USP/tuần, tiêm bắp hoặc tĩnh mạch. Thông thường, nếu thuốc có hiệu quả, tình trạng bệnh sẽ cải thiện trong vòng 2 tuần.
• Điều trị phối hợp: Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch: 3 – 4 đv USP/m2 trong suốt thời gian chiếu xạ, dùng 5 ngày/tuần.
• Điều trị ung thư tinh hoàn: 0,25 – 0,5 đv USP/kg (tương đương 10 – 20 đv USP/m2 ), tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 1 lần/tuần hoặc 2 lần/tuần. Nếu thuốc cho thấy tác dụng, sự cải thiện của bệnh thường quan sát được trong vòng 2 tuần.
• Điều trị tràn dịch màng phổi: Trước khi dùng thuốc, cần loại bỏ dịch màng phổi và cố gắng để phổi giãn nở hoàn toàn, hút hết dịch và tái lập áp suất âm trong khoang màng phổi. Để gây xơ hóa nhằm ngăn tràn dịch do các khối u di căn ở người lớn: 50 – 60 đv USP (không vượt quá 1 đv USP/kg hoặc 40 đv USP/m2 đối với người cao tuổi). Thuốc phải được pha loãng với 50 – 100 ml dung dịch natri clorid 0,9% và bơm vào khoang màng phổi qua ống dẫn lưu lồng ngực; sau đó kẹp ống dẫn lưu, yêu cầu bệnh nhân xoay trở trong 4 giờ tiếp theo rồi hút hết dịch.
• Điều trị các ung thư biểu mô tế bào vảy: Liều khuyến cáo cho người lớn là 0,25 – 0,50 đv USP/kg (tương đương 10 – 20 đv USP/m2 ).

Trẻ em

• Liều dùng cho trẻ em được tính toán dựa trên diện tích bề mặt cơ thể, với mức liều tương tự như người lớn.

Đối tượng khác

• Bệnh nhân từ 70 tuổi trở lên cần được giảm liều.
• Đối với người bệnh suy thận, liều lượng cần được điều chỉnh giảm như sau:
• Độ thanh thải creatinin (ml/phút): 10 – 50 => % so với liều bình thường: 75
• Độ thanh thải creatinin (ml/phút): < 10 => % so với liều bình thường: 50

Cách dùng Bleomycin

• Bleomycin thường được dùng qua các đường tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, tiêm dưới da và tiêm trong màng phổi.
• Bệnh nhân đang điều trị bằng bleomycin cần được chụp X quang phổi hàng tuần. Việc điều chỉnh liều dựa trên khả năng dung nạp thuốc của bệnh nhân và diễn biến lâm sàng, nhằm đạt được hiệu quả điều trị tối ưu với ít tác dụng phụ nhất.
• Các liều lượng nêu trên được tính theo đơn vị USP. Nếu hàm lượng thuốc trên sản phẩm thương mại được ghi bằng đơn vị quốc tế (IU) hoặc miligam (mg), cần quy đổi ra đơn vị USP hoặc tham khảo tờ hướng dẫn sử dụng của nhà sản xuất.

Tác dụng phụ của Bleomycin

Thường gặp

• Sốt cao vào ngày tiêm, nôn, buồn nôn, viêm niêm mạc miệng, kém ăn, sút cân.
• Phát ban, rụng tóc, thay đổi màu sắc móng, tăng sắc tố da, da dày lên, nổi mụn nước, phù nề.
• Viêm phổi kẽ và xơ hóa phổi.

Ít gặp

• Đau tại vị trí tiêm, cảm giác khó chịu, mệt mỏi; mất phương hướng, hành vi kích động.
• Phản ứng phản vệ (biểu hiện bởi hạ huyết áp, sốt, ớn lạnh, lú lẫn, thở khò khè) có thể dẫn đến tử vong nếu không được điều trị kịp thời.
• Giảm số lượng bạch cầu có khả năng hồi phục, giảm tiểu cầu.
• Viêm niêm mạc thực quản.
• Tiểu máu, viêm bàng quang, viêm bàng quang xuất huyết; độc tính trên thận và rối loạn chức năng thận.
• Độc tính trên gan và suy giảm chức năng gan, được phản ánh qua các xét nghiệm thăm dò chức năng.

Không xác định tần suất

• Tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng tim, nhồi máu cơ tim, đột quỵ (tai biến mạch não), huyết khối mạch máu nhỏ, viêm động mạch não, hội chứng Raynaud.
• Nhiễm trùng huyết.

Lưu ý khi dùng Bleomycin

Lưu ý chung

• Bleomycin có độc tính ngay cả khi được sử dụng ở liều thấp. Việc dùng thuốc này phải tuân thủ sự giám sát của bác sĩ chuyên khoa ung thư có kinh nghiệm về hóa trị liệu và phải thực hiện tại cơ sở y tế có đầy đủ trang thiết bị để chẩn đoán, điều trị và can thiệp khi có biến chứng. Bệnh nhân cần được theo dõi sát sao và thường xuyên trong suốt quá trình và sau khi hoàn tất liệu trình điều trị bằng bleomycin.
• Để phòng ngừa nguy cơ phản ứng phản vệ, tất cả bệnh nhân mắc u lympho cần được thử liều bleomycin trước khi bắt đầu liệu pháp chính thức.
• Cần hết sức thận trọng khi chỉ định thuốc cho những bệnh nhân suy thận, người có chức năng phổi hoặc thận bị suy giảm, bệnh nhân mắc u lympho, người bệnh trên 70 tuổi, và những người đang sử dụng đồng thời các thuốc có độc tính trên thận (ví dụ: methotrexat liều cao, aminoglycosid).
• Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân đã từng được xạ trị, đặc biệt là ở vùng ngực. Nồng độ oxy hít vào trên 30% có nguy cơ cao gây xơ hóa phổi. Nếu bệnh nhân đang dùng bleomycin cần phẫu thuật, cần đảm bảo bệnh nhân thở không khí với nồng độ oxy khoảng 25% trong và sau ca mổ; đồng thời, việc truyền dịch cần được theo dõi chặt chẽ, ưu tiên sử dụng dung dịch keo thay vì dung dịch hòa tan.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Do thuốc có khả năng đi qua hàng rào nhau thai, bleomycin không nên được sử dụng cho phụ nữ mang thai vì có thể gây dị tật bẩm sinh và ung thư cho thai nhi.
• Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần áp dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt thời gian điều trị bằng bleomycin. Nếu bệnh nhân đang mang thai trong quá trình điều trị, cần thông báo chi tiết về các rủi ro có thể xảy ra đối với thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa có thông tin rõ ràng về việc bleomycin có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Do đó, phụ nữ đang dùng thuốc này được khuyến cáo không nên cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Bleomycin có thể gây ra các tác dụng phụ như buồn nôn và nôn. Bệnh nhân được khuyên tránh lái xe hoặc vận hành máy móc nếu gặp phải các triệu chứng này.

Quá liều và cách xử lý

Quên liều

• Do Bleomycin được quản lý bởi nhân viên y tế, khả năng bệnh nhân quên liều là rất hiếm.

Quá liều và độc tính

• Khi dùng Bleomycin quá liều, các triệu chứng cấp tính có thể bao gồm: biểu hiện toàn thân của sốc, giảm huyết áp đột ngột, sốt và nhịp tim tăng nhanh.

Xử trí khi quá liều

• Hiện không có một loại thuốc giải độc đặc hiệu nào cho Bleomycin.
• Phương pháp điều trị chủ yếu tập trung vào việc kiểm soát triệu chứng và hỗ trợ.
• Đối với các trường hợp có biến chứng về hô hấp, người bệnh cần được điều trị bằng corticoid cùng với kháng sinh phổ rộng.

Nguồn tham khảo

Drugs.com: https://www.drugs.com/ppa/bleomycin.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/9333

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015