Daclatasvir: Công dụng điều trị viêm gan C và những lưu ý khi sử dụng

Daclatasvir là thuốc kháng virus, ức chế sao chép virus viêm gan C, được chỉ định để điều trị nhiễm virus viêm gan C mạn tính kiểu gen 1 hoặc 3, thường dùng kết hợp với sofosbuvir.

Tổng quan về Daclatasvir

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Daclatasvir

Loại thuốc

• Thuốc kháng virus, thuốc ức chế sao chép virus viêm gan C (HCV).

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén 30 mg, 60 mg, 90 mg dưới dạng Daclatasvir Dihydrochloride.

Chỉ định Daclatasvir

• Daclatasvir được chỉ định để điều trị nhiễm virus viêm gan C mạn tính (HCV) đối với kiểu gen 1 hoặc kiểu gen 3.
• Thuốc này phải được sử dụng kết hợp với sofosbuvir, có thể kèm hoặc không kèm Ribavirin.

Dược lực học

• Daclatasvir là một hoạt chất kháng virus.
• Thuốc này hoạt động bằng cách gắn kết vào đầu N-terminal của vùng 1 trên protein không cấu trúc 5A (NS5A) của virus viêm gan C (HCV).
• Sự gắn kết này dẫn đến việc ức chế quá trình sao chép RNA của virus và ngăn chặn sự hình thành các hạt virus mới (virion).
• Đặc biệt, daclatasvir làm suy yếu các chức năng thiết yếu của protein NS5A trong phức hợp sao chép của virus.
• NS5A là một phosphoprotein phi cấu trúc thuộc về virus.
• Nó đóng vai trò là một thành phần quan trọng của phức hợp sao chép chức năng, chịu trách nhiệm khuếch đại bộ gen RNA của virus trên màng lưới nội chất.

Dược động học

Hấp thu

• Sau khi dùng nhiều liều uống Daclatasvir, nồng độ cao nhất trong huyết tương thường xuất hiện trong vòng 2 giờ.
• Trạng thái dược động học ổn định được thiết lập sau khoảng 4 ngày khi dùng thuốc một lần mỗi ngày.
• Viên nén có sinh khả dụng tuyệt đối là 67%.

Phân bố

• Daclatasvir có khả năng liên kết với protein rất cao, đạt 99%.
• Thể tích phân bố xấp xỉ của Daclatasvir được ước tính là 47 L.

Chuyển hóa

• Daclatasvir được chuyển hóa chủ yếu bởi enzym CYP3A4.

Thải trừ

• Tổng cộng khoảng 88% liều Daclatasvir được bài tiết qua mật và phân, trong đó 53% ở dạng không đổi.
• Chỉ 6,6% tổng liều được đào thải qua nước tiểu, chủ yếu cũng ở dạng không đổi.
• Thời gian bán thải cuối cùng của Daclatasvir nằm trong khoảng từ 12 đến 15 giờ.

Tương tác thuốc Daclatasvir

Tương tác với các thuốc khác

• Daclatasvir đóng vai trò là cơ chất cho CYP3A, đồng thời là một chất ức chế đối với BCRP (protein kháng ung thư vú), OATP 1B1 và 1B3 (polypeptit vận chuyển anion hữu cơ). Ngoài ra, thuốc này cũng là cả chất ức chế và cơ chất của P-glycoprotein (P-gp).
• Khi dùng Daclatasvir cùng lúc với các chất cảm ứng CYP3A có mức độ vừa phải hoặc mạnh, nồng độ của Daclatasvir trong huyết tương có thể bị suy giảm, dẫn đến nguy cơ mất đi hiệu quả điều trị đối với virus viêm gan C (HCV).
• Ngược lại, việc phối hợp Daclatasvir với các thuốc ức chế CYP3A mạnh có thể gây ra sự gia tăng nồng độ của Daclatasvir.
• Daclatasvir khi dùng chung với các cơ chất của BCRP (protein kháng ung thư vú) có thể làm tăng nồng độ các cơ chất này.
• Tương tự, nếu Daclatasvir được dùng chung với các cơ chất của OATP1B1 hoặc OATB1B3, nồng độ của các cơ chất này có thể tăng lên.
• Khi Daclatasvir được kết hợp với Sofosbuvir và các thuốc chống loạn nhịp tim như Amiodarone hoặc Digoxin, có thể xảy ra tình trạng nhịp tim chậm nghiêm trọng và có triệu chứng (nguyên nhân chưa được xác định rõ); ngoài ra, nồng độ Digoxin cũng có thể tăng lên.
• Các thuốc chống co giật, ví dụ như Carbamazepine và Phenytoin, có thể làm giảm nồng độ Daclatasvir, từ đó làm suy yếu hiệu quả kháng virus viêm gan C.
• Việc sử dụng đồng thời các thuốc kháng nấm thuộc nhóm azole (như Fluconazole, Itraconazole, Ketoconazole, Posaconazole, Voriconazole) có thể dẫn đến sự gia tăng nồng độ Daclatasvir.
• Các kháng sinh thuộc nhóm rifamycin, bao gồm Rifampin và Rifapentine, gây giảm đáng kể nồng độ Daclatasvir, có khả năng làm mất đi tác dụng điều trị đối với HCV.
• Nồng độ Daclatasvir có thể tăng lên khi dùng chung với các thuốc sau: thuốc chẹn kênh canxi (Diltiazem, Verapamil), Dabigatran, Darunavir, Fosamprenavir, các statin (Atorvastatin, Fluvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin), Indinavir, kháng sinh nhóm macrolid (Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin), Nefazodone, Nelfinavir, và Saquinavir.
• Ngược lại, nồng độ Daclatasvir có thể bị giảm đi bởi các thuốc như corticosteroid (Dexamethasone), Efavirenz, Lopinavir, và Nafcillin.

Tương tác với thực phẩm

• Không được dùng đồng thời thảo mộc St. John's wort với Daclatasvir.
• Nên tránh sử dụng các sản phẩm có chứa bưởi chùm, bởi vì bưởi chùm có khả năng ức chế quá trình chuyển hóa CYP3A của Daclatasvir, dẫn đến sự gia tăng nồng độ thuốc trong huyết thanh.

Chống chỉ định thuốc Daclatasvir

Chống chỉ định

• Không nên dùng Daclatasvir trong các tình huống sau:
• Việc kết hợp Daclatasvir với một số thuốc có khả năng cảm ứng mạnh enzym CYP3A, chẳng hạn như Carbamazepine, Phenytoin, Rifampin, hoặc thảo dược St. John's wort, là chống chỉ định.
• Do Daclatasvir luôn được dùng trong liệu pháp đa thuốc cùng với các tác nhân kháng virus khác, cần xem xét các chống chỉ định của tất cả các thuốc trong phác đồ điều trị kết hợp.
• Đặc biệt, phác đồ điều trị kết hợp Daclatasvir với Sofosbuvir và ribavirin không được chỉ định cho phụ nữ đang hoặc có khả năng mang thai, cũng như đối với bạn tình nam của phụ nữ mang thai.

Liều lượng & cách dùng Daclatasvir

Liều dùng Daclatasvir

• Liệu trình điều trị đa thuốc và thời gian áp dụng phụ thuộc vào kiểu gen HCV cùng với đặc điểm riêng của từng bệnh nhân.
• Nếu Sofosbuvir bị ngưng sử dụng vĩnh viễn ở bệnh nhân đang được điều trị bằng Daclatasvir, thì Daclatasvir cũng phải được ngừng.
• Trước khi bắt đầu bất kỳ liệu pháp điều trị HCV nào, cần sàng lọc bệnh nhân để tìm bằng chứng nhiễm HBV thông qua xét nghiệm kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg), kháng thể bề mặt viêm gan B (anti-HBs) và kháng thể lõi viêm gan B (anti – HBc).
• Đối với bệnh nhân xơ gan bị nhiễm HCV kiểu gen 1a: Nên cân nhắc sàng lọc sự hiện diện của các đa hình NS5A ở các vị trí M28, Q30, L31 và Y93 trước khi khởi trị phác đồ kết hợp Daclatasvir và sofosbuvir (có hoặc không có ribavirin).

Người lớn

• Viêm gan C mạn tính (kiểu gen 1, 2, 3) có hoặc không có xơ gan: Dùng 60 mg mỗi ngày một lần, kết hợp với Sofosbuvir (400 mg mỗi ngày một lần) trong khoảng thời gian 12 tuần.
• Viêm gan C mạn tính (kiểu gen 1, 2, 3) kèm xơ gan mất bù (Child – Pugh loại B hoặc C): Liều là 60 mg mỗi ngày một lần, phối hợp với sofosbuvir (400 mg mỗi ngày một lần) và ribavirin. Thời gian điều trị thường là 12 tuần.

Đối tượng khác

• Bệnh nhân suy gan ở mức độ nhẹ, trung bình hoặc nặng (Child – Pugh lớp A, B hoặc C): Không cần điều chỉnh liều.
• Bệnh nhân suy thận ở mức độ nhẹ, trung bình hoặc nặng: Không cần điều chỉnh liều.

Cách dùng Daclatasvir

• Daclatasvir được dùng dưới dạng viên nén, uống mỗi ngày một lần.
• Thuốc bắt buộc phải sử dụng kết hợp với các loại thuốc kháng virus khác; không được dùng Daclatasvir đơn độc.

Tác dụng phụ của Daclatasvir

Thường gặp

• Mệt mỏi, đau đầu, buồn nôn, thiếu máu.

Ít gặp

• Buồn ngủ, khó ngủ, phát ban da, tiêu chảy, tăng men lipase huyết thanh (> 3 x giới hạn trên (ULN) tạm thời).

Hiếm gặp

• Tái hoạt động của virus viêm gan B (HBV).

Lưu ý khi dùng Daclatasvir

Lưu ý chung

• Đã có báo cáo về sự tái hoạt hóa virus viêm gan B (HBV) ở những bệnh nhân đồng nhiễm HCV và HBV được điều trị viêm gan C mạn tính bằng các phác đồ thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (HCV DAAs) không chứa Interferon alfa. Tái hoạt hóa HBV được định nghĩa là sự gia tăng đột ngột trong quá trình sao chép HBV, thể hiện qua sự tăng nhanh nồng độ HBV DNA huyết thanh hoặc phát hiện HBsAg ở người trước đó âm tính với HBsAg nhưng dương tính với anti-HBc.
• Đối với tất cả bệnh nhân có bằng chứng nhiễm HBV, cần theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu lâm sàng và kết quả xét nghiệm (bao gồm nồng độ HBsAg, HBV DNA, aminotransferase và bilirubin huyết thanh) về đợt bùng phát viêm gan hoặc tái hoạt hóa HBV trong suốt quá trình và sau khi điều trị bằng HCV DAAs. Cần bắt đầu liệu pháp điều trị HBV thích hợp theo chỉ định lâm sàng.
• Những bệnh nhân có bệnh lý tim mạch và đang dùng amiodarone đồng thời có nguy cơ cao bị nhịp tim chậm. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng và theo dõi nhịp tim.
• Không khuyến cáo dùng amiodarone đồng thời với các phác đồ điều trị HCV có chứa sofosbuvir và Daclatasvir.
• Đối với bệnh nhân nội trú, việc theo dõi nhịp tim trong 48 giờ đầu tiên khi dùng đồng thời các thuốc này là bắt buộc, sau đó tiếp tục theo dõi hàng ngày trong ít nhất 2 tuần đầu điều trị kết hợp. Việc theo dõi nhịp tim cũng được khuyến nghị cho bệnh nhân đã ngừng amiodarone ngay trước khi bắt đầu phác đồ chứa sofosbuvir và Daclatasvir, hoặc khi không có lựa chọn điều trị thay thế.
• Cần xem xét các tương tác thuốc tiềm ẩn trước và trong suốt quá trình điều trị. Đồng thời, cần đánh giá các thuốc đang được sử dụng cùng với Daclatasvir và theo dõi bệnh nhân về các phản ứng bất lợi liên quan đến những thuốc này.
• Khi sử dụng Daclatasvir cùng với Sofosbuvir và Ribavirin, cần lưu ý rằng ribavirin có khả năng gây độc cho thai nhi và/hoặc gây tử vong. Do đó, phụ nữ và bạn tình nam của phụ nữ đang điều trị bằng ribavirin phải áp dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Hiện có ít dữ liệu về việc sử dụng Daclatasvir ở phụ nữ mang thai. Cần cân nhắc kỹ lưỡng giữa lợi ích điều trị và rủi ro tiềm ẩn khi sử dụng Daclatasvir cho đối tượng này. Khi Daclatasvir được dùng phối hợp với Sofosbuvir và Ribavirin, cần nhớ rằng Ribavirin bị chống chỉ định ở phụ nữ mang thai và bạn tình nam của phụ nữ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa xác định được liệu Daclatasvir có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Quyết định nên dựa trên việc cân nhắc lợi ích của việc cho con bú và tầm quan trọng của Daclatasvir đối với người mẹ, đồng thời xem xét các tác dụng phụ có thể xảy ra đối với trẻ bú mẹ do thuốc hoặc từ tình trạng bệnh lý của người mẹ.
• Trong trường hợp thuốc được phối hợp với Sofosbuvir và Ribavirin, cần đánh giá nguy cơ phản ứng có hại của ribavirin trên trẻ bú mẹ, sau đó cân nhắc ngừng cho con bú hoặc ngừng Ribavirin.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Daclatasvir có thể gây ra các tác dụng phụ như buồn ngủ, mệt mỏi và nhức đầu. Bệnh nhân cần được thông báo về khả năng xảy ra các tác dụng này và nên thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Việc sử dụng Daclatasvir đồng thời với sofosbuvir và amiodarone có thể gây ra nhịp tim chậm nghiêm trọng kèm theo các triệu chứng.
• Bệnh nhân cần tìm kiếm sự chăm sóc y tế ngay lập tức nếu xuất hiện bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào của tình trạng nhịp tim chậm.
• Các biểu hiện có thể bao gồm cảm giác gần ngất hoặc ngất xỉu hoàn toàn, chóng mặt hoặc choáng váng, khó chịu, suy nhược cơ thể, mệt mỏi quá mức, khó thở, đau ngực, lú lẫn hoặc các vấn đề về trí nhớ.

Cách xử trí khi quá liều

• Hiện tại, không có thuốc giải độc đặc hiệu nào cho trường hợp quá liều Daclatasvir.
• Việc điều trị quá liều Daclatasvir nên bao gồm các biện pháp hỗ trợ tổng quát, theo dõi liên tục các chỉ số sinh tồn và đánh giá chặt chẽ tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.
• Do Daclatasvir liên kết với protein huyết tương ở mức cao (> 99%), phương pháp thẩm tách máu không mang lại hiệu quả đáng kể trong việc loại bỏ thuốc khỏi tuần hoàn.

Xử trí khi quên liều

• Nếu bệnh nhân bỏ lỡ một liều thuốc, cần uống liều đó ngay khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra đã gần với liều kế tiếp, bệnh nhân nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng liều tiếp theo theo đúng lịch trình.
• Không được uống gấp đôi liều để bù cho liều đã bỏ lỡ.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Daclatasvir

4) Rxlist: https://www.rxlist.com/daklinza-drug.htm

3) Drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB09102

2) Uptodate: https://www.uptodate.com/contents/Daclatasvir

1) Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/Daclatasvir-dihydrochloride.html

Ngày cập nhật: 17/7/2021