8 
Cladribine là một loại thuốc chống ung thư được sử dụng để điều trị các bệnh như Lơ xê mi tế bào tóc, bệnh bạch cầu lympho bào mạn tính và bệnh đa xơ cứng. Thuốc hoạt động bằng cách ức chế quá trình tổng hợp DNA, dẫn đến cái chết của tế bào. Cladribine có thể được sử dụng dưới dạng tiêm hoặc uống, và liều lượng sẽ tùy thuộc vào tình trạng bệnh và đối tượng bệnh nhân. Tuy nhiên, cladribine cũng có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm ức chế tủy xương, nhiễm trùng và độc tính thần kinh.
Tổng quan về Cladribine
Tên thuốc gốc (Hoạt chất)
- Cladribine
Loại thuốc
- Thuốc chống ung thư
Dạng thuốc và hàm lượng
- Viên nén 10 mg.
- Dung dịch tiêm 1 mg/ml, lọ 10 ml.
- Dung dịch tiêm 2 mg/ml, lọ 5 ml.
Chỉ định Cladribine
- Thuốc tiêm: Được chỉ định trong điều trị Lơ xê mi tế bào tóc (Hairy Cell Leukemia – HCL), một dạng ung thư của tế bào lympho B.
- Ngoài ra, thuốc tiêm còn dùng cho bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lympho bào mạn tính (CLL) mà không đáp ứng với liệu pháp hoặc khi bệnh tiến triển trong hoặc sau khi đã điều trị bằng ít nhất một phác đồ chuẩn có chứa tác nhân alkyl hóa.
- Thuốc uống: Dùng để điều trị bệnh đa xơ cứng (Multiple Sclerosis – MS) có tính chất tái phát.
Dược lực học
- Cladribine là một tiền chất, sau khi tiêm, nó nhanh chóng được hấp thụ vào trong các tế bào và trải qua quá trình phosphoryl hóa nội bào để hình thành nucleotide hoạt động 2-chlorodeoxyadenosine-5'-triphosphate (CdATP).
- Cơ chế hoạt động của cladribine được thực hiện thông qua việc CdATP gắn kết vào các sợi DNA. Điều này làm ngừng quá trình tổng hợp DNA mới trong các tế bào đang phân chia và ức chế các cơ chế sửa chữa DNA.
- Kết quả là, các đứt gãy sợi DNA tích tụ, đồng thời nồng độ NAD (nicotinamide adenine dinucleotide) và ATP giảm, ngay cả ở những tế bào không hoạt động.
- Thêm vào đó, CdATP còn ngăn chặn hoạt động của ribonucleotide reductase, một loại enzyme quan trọng chịu trách nhiệm chuyển đổi ribonucleotide thành deoxyribonucleotide.
- Cuối cùng, sự cạn kiệt năng lượng cùng với việc kích hoạt quá trình tự hủy tế bào theo chương trình dẫn đến cái chết của tế bào.
Dược động học
Hấp thu
- Khi dùng theo đường tiêm, cladribine được hấp thu một cách hoàn toàn.
- Thuốc cũng được hấp thu nhanh chóng sau khi uống. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 0,5 giờ khi uống lúc đói, và trong khoảng 1 đến 3 giờ khi dùng cùng bữa ăn giàu chất béo.
Phân bố
- Thuốc có thể tích phân bố lớn, điều này cho thấy sự phân tán rộng khắp vào các mô cơ thể và dịch não tủy.
Chuyển hóa
- Cladribine trải qua quá trình chuyển hóa không đáng kể tại gan. Thay vào đó, nó chủ yếu được chuyển hóa bên trong tế bào thông qua quá trình phosphoryl hóa để tạo ra chất chuyển hóa có hoạt tính.
Thải trừ
- Đường thải trừ chính của cladribine là qua thận. Thời gian bán thải của thuốc dao động từ 4,2 đến 9,2 giờ.
Tương tác thuốc Cladribine
Tương tác thuốc
- Tương tác với các thuốc khác
- Không khuyến nghị dùng đồng thời cladribine với các chất tương tự nucleoside như fludarabine hoặc 2'-deoxycoformycin.
- Không nên sử dụng cladribine cùng lúc với các loại thuốc bị phosphoryl hóa nội bào, ví dụ như thuốc kháng vi-rút, hoặc với các chất ức chế hấp thu adenosine.
- Chống chỉ định khởi đầu liệu pháp cladribine ở bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch, bao gồm cả những người đang dùng các thuốc ức chế miễn dịch hoặc ức chế tủy như methotrexate, cyclophosphamide, cyclosporine, azathioprine, hoặc đang điều trị corticosteroid mạn tính.
- Sự kết hợp cladribine với interferon beta làm tăng khả năng bị giảm bạch huyết.
- Cần tránh tiêm vắc xin sống hoặc vắc xin sống giảm độc lực trong suốt quá trình điều trị bằng cladribine và cả sau đó.
- Tương kỵ thuốc
- Dung dịch dextrose 5% không được khuyến cáo dùng làm dung môi vì nó thúc đẩy quá trình phân hủy cladribine.
Chống chỉ định thuốc Cladribine
Chống chỉ định
- Chống chỉ định dùng cladribine trong các trường hợp sau:
- Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn cảm với cladribine hoặc với bất kỳ thành phần nào khác của chế phẩm thuốc.
- Các đối tượng phụ nữ đang mang thai hoặc cho con bú.
- Người bệnh chưa đủ 18 tuổi.
- Tình trạng suy thận từ mức độ trung bình đến nặng (được xác định bởi độ thanh thải creatinin nhỏ hơn hoặc bằng 50 ml/phút) hoặc suy gan từ trung bình đến nặng (với điểm Child-Pugh lớn hơn 6).
- Việc sử dụng cùng lúc các loại thuốc khác có tác dụng ức chế tủy xương.
Liều lượng & cách dùng Cladribine
Liều dùng
Người lớn
Điều trị Lơ xê mi tế bào tóc (dạng tiêm):
- Phác đồ được khuyến nghị bao gồm một đợt điều trị duy nhất kéo dài 5 ngày liên tục, sử dụng cladribine tiêm bolus dưới da với liều hàng ngày là 0,14 mg/kg.
- Hoặc, một phác đồ khác là một đợt điều trị duy nhất trong 7 ngày liên tục, truyền cladribine tĩnh mạch liên tục với liều hàng ngày là 0,09 mg/kg.
- Không nên có bất kỳ sự điều chỉnh nào khác so với liều đã được đề xuất.
- Cần tạm dừng hoặc ngừng thuốc nếu bệnh nhân xuất hiện nhiễm độc thần kinh hoặc độc tính trên thận.
Điều trị bệnh bạch cầu lympho bào mạn tính (CLL) (dạng tiêm):
- Bệnh nhân sẽ được truyền cladribine tĩnh mạch liên tục trong 2 giờ vào các ngày từ 1 đến 5 của mỗi chu kỳ điều trị 28 ngày, với liều 0,12 mg/kg/ngày (tương đương 4,8 mg/m2/ngày).
- Cần đánh giá đáp ứng của bệnh nhân với liệu pháp sau mỗi hai chu kỳ điều trị.
- Nếu không có đáp ứng, nên ngừng điều trị sau 2 chu kỳ.
- Đáp ứng được định nghĩa là giảm tế bào lympho từ 50% trở lên; trong trường hợp này, bệnh nhân sẽ được thực hiện thêm 2 chu kỳ và sau đó đánh giá lại phản ứng để quyết định liệu có nên tiếp tục thêm tối đa 2 chu kỳ nữa hay không, với tổng số chu kỳ tối đa là 6.
Điều trị bệnh đa xơ cứng (dạng uống):
- Tổng liều tích lũy cladribine được khuyến nghị là 3,5 mg/kg thể trọng trong vòng 2 năm.
- Liều này được chia thành 1,75 mg/kg/năm cho mỗi đợt điều trị.
- Mỗi đợt điều trị bao gồm 2 tuần, diễn ra vào đầu tháng đầu tiên và đầu tháng thứ hai của năm điều trị tương ứng.
- Trong mỗi tuần điều trị, bệnh nhân sẽ dùng thuốc trong 4 hoặc 5 ngày, với liều duy nhất hàng ngày là 10 mg hoặc 20 mg (tương ứng với một hoặc hai viên), tùy thuộc vào trọng lượng cơ thể.
- Sau khi hoàn thành 2 đợt điều trị, không cần dùng cladribine trong năm thứ 3 và 4.
- Việc tái khởi động liệu pháp sau năm thứ 4 vẫn chưa được nghiên cứu.
- Các tiêu chí để bắt đầu và tiếp tục liệu pháp yêu cầu số lượng tế bào bạch huyết phải đạt mức:
- Bình thường trước khi bắt đầu cladribine vào năm 1.
- Ít nhất 800 tế bào/mm³ trước khi bắt đầu cladribine vào năm 2.
- Nếu cần thiết, việc điều trị trong năm thứ 2 có thể được trì hoãn tối đa 6 tháng để cho phép các tế bào lympho phục hồi.
- Nếu quá trình phục hồi này kéo dài hơn 6 tháng, bệnh nhân không nên tiếp tục dùng cladribine.
- Bảng sau đây trình bày sự phân bố tổng liều trong 2 năm điều trị:
Liều cladribine mỗi tuần điều trị theo trọng lượng bệnh nhân trong mỗi năm điều trị
| Phạm vi trọng lượng (Kilôgam) | Liều tính bằng mg (số viên nén 10 mg) mỗi tuần điều trị | |
|—|—|—|
| | Điều trị tuần 1 | Điều trị tuần 2 |
| 40 đến <50 | 40 mg (4 viên) | 40 mg (4 viên) |
| 50 đến <60 | 50 mg (5 viên) | 50 mg (5 viên) |
| 60 đến <70 | 60 mg (6 viên) | 60 mg (6 viên) |
| 70 đến <80 | 70 mg (7 viên) | 70 mg (7 viên) |
| 80 đến <90 | 80 mg (8 viên) | 70 mg (7 viên) |
| 90 đến <100 | 90 mg (9 viên) | 80 mg (8 viên) |
| 100 đến <110 | 100 mg (10 viên) | 90 mg (9 viên) |
| 110 trở lên | 100 mg (10 viên) | 100 mg (10 viên) |
- Bảng dưới đây minh họa cách phân chia tổng số viên nén trong mỗi tuần điều trị theo từng ngày cụ thể:
Số viên nén cladribine mỗi ngày trong một tuần điều trị
| Tổng số viên nén mỗi tuần | Ngày 1 | Ngày 2 | Ngày 3 | Ngày 4 | Ngày 5 |
|—|—|—|—|—|—|
| 4 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| 5 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 6 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 7 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 |
| 8 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 |
| 9 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 |
| 10 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
- Các liều cladribine hàng ngày trong mỗi tuần điều trị nên được uống cách nhau 24 giờ và vào cùng một thời điểm mỗi ngày.
- Nếu liều hàng ngày bao gồm hai viên, bệnh nhân cần uống cả hai viên cùng lúc như một liều duy nhất.
Đối tượng khác
Trẻ em:
- Tính an toàn và hiệu quả của thuốc ở trẻ em chưa được thiết lập.
Suy thận:
- Đối với bệnh nhân suy thận nhẹ (có độ thanh thải creatinin từ 60 đến 89 mL/phút), không yêu cầu điều chỉnh liều.
- Tính an toàn và hiệu quả của cladribine ở bệnh nhân suy thận trung bình hoặc nặng chưa được xác định.
- Do đó, cladribine bị chống chỉ định ở những đối tượng này.
Người cao tuổi:
- Cần thận trọng khi dùng cladribine cho bệnh nhân cao tuổi, do tiềm ẩn suy giảm chức năng gan hoặc thận, cùng với các bệnh đồng mắc và khả năng tương tác với các thuốc khác mà họ đang sử dụng.
Suy gan:
- Chưa có thông tin cụ thể về liều dùng cho bệnh nhân suy gan.
- Không khuyến cáo sử dụng cladribine ở bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng.
Cách dùng
Thuốc tiêm:
- Cladribine dạng tiêm là dung dịch đậm đặc và bắt buộc phải được pha loãng trước khi sử dụng.
- Đối với dịch truyền liên tục trong 7 ngày: Thuốc phải được pha loãng trong dung môi pha tiêm natri clorid 0,9% có chứa cồn benzyl làm chất bảo quản, để đạt tổng thể tích dung dịch là 100 mL. Dung dịch thuốc cần được bơm qua một bộ lọc 0,22 µm vô trùng trước khi đổ vào bình chứa dịch truyền.
- Đối với dịch truyền đơn hàng ngày: Thuốc phải được pha loãng trong túi truyền polyvinyl clorid chứa 500 mL dung môi pha tiêm natri clorid 0,9% trước khi truyền.
Thuốc uống:
- Viên thuốc cần được uống cùng với nước và nuốt nguyên viên, không được nhai hoặc nghiền nát.
- Viên nén cladribine phải được uống ngay sau khi lấy ra khỏi vỉ và tránh để tiếp xúc lâu với môi trường bên ngoài.
- Nếu có viên thuốc còn sót lại trên bề mặt, hoặc nếu viên thuốc bị vỡ hoặc sứt mẻ trong quá trình lấy ra khỏi vỉ, thì khu vực tiếp xúc với thuốc phải được rửa sạch kỹ lưỡng.
- Bệnh nhân cần đảm bảo tay khô khi cầm viên thuốc và phải rửa tay thật kỹ sau khi cầm thuốc.
Tác dụng phụ của Cladribine
Thường gặp
- Các tình trạng nhiễm khuẩn, bao gồm viêm phổi, nhiễm trùng huyết, cũng như các dạng herpes như herpes miệng và herpes zoster.
- Sự hình thành các khối u ác tính thứ phát.
- Rối loạn huyết học như giảm bạch cầu (có thể kèm theo suy tủy), giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, thiếu máu, và suy giảm chức năng miễn dịch.
- Chán ăn.
- Đau đầu, chóng mặt, khó ngủ, và cảm giác lo âu.
- Các vấn đề tiêu hóa như buồn nôn, nôn mửa, táo bón, tiêu chảy, đau bụng, và đầy hơi.
- Các biểu hiện trên da như ban xuất huyết, chảy máu, phát ban, ngứa, cảm giác đau da, ban đỏ, nổi mề đay; các phản ứng tại vị trí tiêm; và rụng tóc.
- Triệu chứng hô hấp như ho, âm thanh phổi bất thường, khó thở, và thâm nhiễm ở mô kẽ phổi.
- Tim đập nhanh, huyết áp thấp, chảy máu mũi, và thiếu máu cục bộ cơ tim.
- Tăng nhẹ các chỉ số men gan.
- Sốt, cảm giác mệt mỏi, ớn lạnh, suy nhược cơ thể, phù nề, khó chịu, và đau nhức.
- Đau cơ bắp, đau khớp, viêm khớp, và đau xương.
Ít gặp
- Thiếu máu do tan máu.
- Tình trạng suy mòn cơ thể, buồn ngủ.
- Rối loạn cảm giác, hôn mê, viêm đa dây thần kinh, trạng thái lú lẫn, và mất điều hòa vận động.
- Viêm màng kết.
- Viêm các mạch máu (viêm tĩnh mạch).
- Viêm vùng họng.
Hiếm gặp
- Hội chứng ly giải khối u, tăng số lượng bạch cầu ái toan, và bệnh thoái hóa dạng tinh bột (amyloidosis).
- Trạng thái mơ màng, các rối loạn thần kinh ảnh hưởng đến khả năng nói và nuốt, trầm cảm, co giật, và động kinh.
- Suy tim, rung nhĩ, mất bù chức năng tim, và thuyên tắc động mạch phổi.
- Viêm túi mật.
- Hội chứng Stevens-Johnson và hội chứng Lyell.
Lưu ý khi dùng Cladribine
Lưu ý chung
- Các phác đồ hóa trị liệu, bao gồm cladribine, làm tăng nguy cơ nhiễm trùng do tác dụng ức chế miễn dịch. Do đó, không khuyến cáo sử dụng vắc xin sống giảm độc lực cho bệnh nhân đang điều trị bằng cladribine.
- Bệnh nhân dùng cladribine, đặc biệt ở liều cao, thường gặp tình trạng ức chế tủy xương nghiêm trọng, bao gồm giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu và giảm tiểu cầu. Tác dụng ức chế tủy này rõ rệt nhất trong tháng đầu điều trị và có thể cần truyền hồng cầu hoặc tiểu cầu.
- Sốt (nhiệt độ ≥ 40°C) thường xuất hiện trong tháng đầu tiên điều trị và thường đi kèm với giảm bạch cầu trung tính.
- Các tác dụng phụ trên hệ thần kinh có thể nghiêm trọng và không hồi phục (ví dụ: liệt tứ chi chậm hoặc tiến triển), cùng với bệnh hủy myelin. Các biểu hiện này thường xuất hiện 35–84 ngày sau khi bắt đầu điều trị. Độc tính thần kinh có liên quan đến liều lượng, thường xảy ra khi dùng liều cao hơn mức khuyến cáo. Đã có báo cáo về bệnh đa dây thần kinh ngoại biên trục phụ thuộc liều.
- Cladribine là một chất chống ung thư và ức chế miễn dịch có khả năng gây ra các phản ứng phụ độc hại như ức chế tủy và miễn dịch, giảm bạch cầu kéo dài và nhiễm trùng cơ hội. Bệnh nhân đang điều trị bằng cladribine cần được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu nhiễm độc huyết học và không huyết học. Những tác dụng phụ này có thể dẫn đến sự phát triển của các khối u ác tính thứ phát.
- Cần đặc biệt thận trọng khi dùng cladribine cho bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm trùng, suy hoặc thâm nhiễm tủy xương, đã từng điều trị ức chế tủy, hoặc có dấu hiệu/nghi ngờ suy thận và gan. Nếu độc tính nghiêm trọng xảy ra, bác sĩ nên cân nhắc ngừng điều trị bằng cladribine. Trong trường hợp nhiễm trùng, cần bắt đầu điều trị kháng sinh.
- Các trường hợp bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML), bao gồm cả những trường hợp tử vong, đã được ghi nhận khi sử dụng cladribine.
- Để kiểm soát hội chứng ly giải khối u ở bệnh nhân có khối u lớn, có thể bắt đầu điều trị dự phòng bằng allopurinol 24 giờ trước khi hóa trị để kiểm soát nồng độ acid uric huyết thanh, đồng thời đảm bảo bù đủ nước cho bệnh nhân.
- Nam giới đang điều trị bằng cladribine được khuyến cáo sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt quá trình điều trị và trong 6 tháng sau liều cuối cùng. Họ cũng nên tham khảo ý kiến về việc bảo quản lạnh tinh trùng trước khi điều trị, do cladribine có khả năng gây vô sinh.
Lưu ý với phụ nữ có thai
- Cladribine gây dị tật bẩm sinh nghiêm trọng khi sử dụng trong thai kỳ. Do đó, cladribine chống chỉ định ở phụ nữ mang thai.
- Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong thời gian điều trị bằng cladribine và trong 6 tháng sau liều cladribine cuối cùng. Nếu có thai trong quá trình điều trị, bệnh nhân cần được thông báo về những nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.
Lưu ý với phụ nữ cho con bú
- Hiện chưa rõ liệu cladribine có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Vì khả năng gây ra các phản ứng có hại nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, chống chỉ định cho con bú trong khi điều trị bằng cladribine và trong 6 tháng sau liều cladribine cuối cùng.
Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc
- Cladribine có thể ảnh hưởng đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Nếu bệnh nhân gặp phải các phản ứng bất lợi như chóng mặt hoặc buồn ngủ, họ nên được khuyên không nên lái xe hoặc sử dụng máy móc.
Quá liều và cách xử lý
Quá liều Cladribine và Xử trí
Quá liều và độc tính
- Các biểu hiện thường gặp khi quá liều bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy, suy tủy xương nghiêm trọng (gồm thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu và mất bạch cầu hạt), suy thận cấp, cùng với ngộ độc thần kinh không hồi phục (như liệt hoặc liệt tứ chi), hội chứng Guillain-Barré, và hội chứng Brown-Séquard.
- Độc tính cấp tính và không hồi phục trên thận và thần kinh đã được ghi nhận ở một số bệnh nhân được điều trị với liều cao hơn gấp 4 lần so với phác đồ khuyến cáo.
Cách xử lý khi quá liều
- Hiện tại, không có thuốc giải độc đặc hiệu nào cho Cladribine.
- Việc điều trị phải được ngừng ngay lập tức, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ và áp dụng các biện pháp hỗ trợ thích hợp (bao gồm truyền máu, các phương pháp lọc máu, và liệu pháp chống nhiễm trùng).
- Bệnh nhân đã sử dụng quá liều cladribine cần được theo dõi huyết học trong ít nhất bốn tuần.
Quên liều và xử trí
- Nếu bệnh nhân quên một liều Cladribine (dạng uống), họ nên uống ngay khi nhớ ra trong cùng ngày theo lịch trình điều trị.
- Không được uống liều đã quên cùng với liều kế tiếp vào ngày hôm sau.
- Trong trường hợp quên liều, bệnh nhân cần uống liều đã quên vào ngày tiếp theo và kéo dài số ngày trong tuần điều trị đó.
- Nếu bỏ lỡ hai liều liên tiếp, nguyên tắc tương tự sẽ được áp dụng, và số ngày trong tuần điều trị sẽ được kéo dài thêm hai ngày.
Nguồn tham khảo
Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/cladribine.html
Dailymed: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a2592a9b-bca6-4a5a-89c2-855a0634d5fe
Thuốc uống: https://www.medicines.org.uk/emc/product/8435/smpc
EMC: Thuốc tiêm: https://www.medicines.org.uk/emc/product/6194/smpc
Bài viết này có hữu ích không?
Có0Không0