Busulfan: Công dụng, liều dùng và tác dụng phụ cần lưu ý

Busulfan là thuốc chống ung thư thuộc nhóm alkyl hóa, được chỉ định để điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn tính và các tình trạng khác. Thuốc hoạt động bằng cách ức chế quá trình sao chép DNA và phiên mã RNA, gây suy yếu chức năng của các acid nucleic. Busulfan có thể dùng dưới dạng viên nén hoặc dung dịch tiêm truyền, với liều lượng và cách dùng tùy thuộc vào tình trạng bệnh và đối tượng sử dụng.

Tổng quan về Busulfan

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Busulfan

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư, loại alkyl hoá, nhóm alkyl sulfonat.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén hoặc viên bao: 2mg.
• Dung dịch tiêm truyền: 6mg/ml.

Chỉ định Busulfan

Chỉ định

• Busulfan được chỉ định trong điều trị các tình trạng sau đây:
• Để làm thuyên giảm bệnh bạch cầu tủy mạn tính; hoặc dùng kết hợp với cyclophosphamide trong phác đồ chuẩn bị trước khi thực hiện ghép tủy.
• Điều trị xơ tủy, tăng hồng cầu nguyên phát, và tăng tiểu cầu.

Dược lực học

Dược lực học

• Busulfan thuộc nhóm thuốc alkyl hóa, hoạt động bằng cách ức chế quá trình sao chép DNA và phiên mã RNA, từ đó làm suy yếu chức năng của các acid nucleic. Thuốc có tác dụng không chọn lọc lên các giai đoạn của chu kỳ phân chia tế bào.
• Phân tử Busulfan chứa hai nhóm methansulfonat không bền vững, gắn ở hai đầu đối diện của chuỗi alkyl 4 carbon. Khi ở trong môi trường nước, busulfan trải qua quá trình thủy phân, giải phóng các nhóm methansulfonat và tạo ra các ion carbon hoạt động, có khả năng alkyl hóa DNA và gây độc tế bào. Busulfan cũng thể hiện hoạt tính ức chế miễn dịch yếu và có tác dụng ức chế chọn lọc lên tủy xương.
• Ở liều thấp, thuốc chủ yếu ức chế sản xuất bạch cầu hạt và ít hơn là ức chế tạo tiểu cầu, nhưng ít ảnh hưởng đến tế bào lympho. Khi dùng liều cao hơn, thuốc gây ức chế tủy xương mạnh mẽ.

Dược động học

Hấp thu

• Busulfan được hấp thu nhanh và có thể đạt mức độ hoàn toàn sau khi uống. Nồng độ cao nhất trong máu thường xuất hiện khoảng 0,9 giờ sau khi dùng. Trẻ em có sinh khả dụng trung bình thấp hơn so với người lớn.

Phân bố

• Thuốc dễ dàng đi qua hàng rào máu não, với nồng độ trong dịch não tủy gần bằng nồng độ trong huyết tương tại cùng thời điểm.
• Hiện chưa có thông tin xác định về việc Busulfan có được bài tiết vào sữa mẹ hay không.

Chuyển hóa

• Busulfan trải qua quá trình chuyển hóa mạnh mẽ tại gan, chủ yếu thông qua liên hợp với glutathione (cả tự phát và qua trung gian glutathione S-transferase) để tạo thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính. Các chất liên hợp glutathione này sau đó tiếp tục được chuyển hóa thêm qua quá trình oxy hóa.

Thải trừ

• Thuốc được loại bỏ nhanh chóng khỏi huyết tương nhưng thải trừ chậm qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa. Khoảng 30% đến 60% liều đã dùng được đào thải trong vòng 48 giờ, trong đó chưa đến 2% liều được bài tiết dưới dạng không đổi trong cùng khoảng thời gian 48 giờ. Một phần rất nhỏ thuốc cũng được bài tiết qua phân.

Tương tác thuốc Busulfan

• Khi busulfan được dùng đồng thời với các thuốc khác cũng gây ức chế tủy xương, cần điều chỉnh giảm liều busulfan.
• Việc sử dụng busulfan kết hợp với các loại thuốc gây độc tế bào có thể dẫn đến tình trạng độc tính phổi nghiêm trọng, thậm chí gây tử vong.
• Độc tính gan, giãn tĩnh mạch thực quản và tăng áp lực tĩnh mạch cửa đã được ghi nhận khi busulfan và thioguanin được dùng phối hợp trong thời gian dài.
• Itraconazol có khả năng làm giảm độ thanh thải của busulfan khoảng 25%.
• Phenytoin làm tăng độ thanh thải của busulfan khoảng 15% hoặc hơn, trong khi các thuốc chống co giật khác lại làm giảm độ thanh thải của busulfan.
• Khi acetaminophen được dùng cùng với busulfan hoặc trong vòng 72 giờ trước khi dùng busulfan, độ thanh thải của busulfan sẽ bị giảm.
• Nồng độ cyclophosphamid trong huyết thanh có thể tăng lên nếu thuốc này được dùng sớm (dưới 24 giờ) sau khi sử dụng busulfan.

Chống chỉ định thuốc Busulfan

• Không sử dụng cho bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu mạn dòng tủy đã phát triển kháng thuốc với busulfan trong các đợt điều trị trước.
• Chống chỉ định dùng busulfan khi chưa có chẩn đoán chính xác về các bệnh lý đã được nêu trong mục chỉ định.
• Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với busulfan hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào khác của thuốc không được phép sử dụng.

Liều lượng & cách dùng Busulfan

Người lớn

• Điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy có ghép tế bào gốc tạo máu dị gen
• Trong phác đồ kết hợp với cyclophosphamid trước khi thực hiện ghép tế bào gốc tạo máu dị gen, liều busulfan tiêm tĩnh mạch được đề xuất là 0,8mg/kg trọng lượng lý tưởng hoặc trọng lượng thực của cơ thể (lấy giá trị thấp hơn), dùng mỗi 6 giờ một lần, liên tục trong 4 ngày (tổng cộng 16 liều).
• Tất cả bệnh nhân cần được điều trị dự phòng co giật bằng phenytoin trước khi dùng busulfan. Ngoài ra, việc sử dụng thuốc chống nôn là bắt buộc cho mọi bệnh nhân, được dùng trước liều busulfan đầu tiên và tiếp tục theo một lịch trình cụ thể trong suốt liệu trình điều trị busulfan.
• Cyclophosphamid được truyền tĩnh mạch với liều 60mg/kg mỗi ngày, trong 1 giờ, dùng liên tiếp 2 ngày, bắt đầu 6 giờ sau khi tiêm liều busulfan thứ 16.
• Sau khi hoàn thành 2 ngày tiêm cyclophosphamid, bệnh nhân nghỉ 1 ngày trước khi tiến hành ghép tủy.
• Nếu busulfan dạng uống được sử dụng như một phần của phác đồ điều trị trước cấy ghép tế bào gốc tạo máu dị gen, liều busulfan là 4mg/kg mỗi ngày, dùng trong 4 ngày.
• Điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy theo hóa trị liệu thông thường
• Trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy bằng hóa trị liệu thông thường, liều busulfan thông thường cho người lớn là 4 – 8mg mỗi ngày, tuy nhiên, phạm vi liều có thể dao động đáng kể tùy thuộc vào từng bệnh nhân (từ 1 – 12mg mỗi ngày).
• Khi tính toán liều theo trọng lượng cơ thể, có thể sử dụng 0,06mg/kg hoặc 1,8mg/m2.
• Một số chuyên gia y tế khuyến nghị liều 0,065 – 0,1mg/kg mỗi ngày.
• Việc sử dụng liều trên 4mg mỗi ngày sẽ dẫn đến sự sụt giảm nhanh chóng số lượng bạch cầu, và chỉ nên áp dụng trong trường hợp bệnh lý nghiêm trọng.
• Liều cao hơn có thể làm tăng nguy cơ phát triển tình trạng bất sản tủy xương.
• Điều trị bệnh tăng hồng cầu vô căn (polycythaemia vera)
• Liều dùng thông thường là 4 – 6mg/ngày, dùng liên tục trong khoảng 4 đến 6 tuần.
• Cần tiến hành theo dõi chặt chẽ các chỉ số huyết học.
• Liều duy trì bằng một nửa liều điều trị ban đầu.
• Trong trường hợp bệnh tái phát, liệu pháp cần được lặp lại.
• Điều trị tăng tiểu cầu không rõ nguyên nhân
• Liều khuyến nghị là 2 – 4mg/ngày.
• Điều trị xơ hóa tủy xương
• Liều khởi đầu được khuyến nghị là 2 – 4mg/ngày.
• Đối với liều duy trì, sử dụng liều tương tự nhưng dùng cách ngày (2 – 3 lần mỗi tuần).

Trẻ em

• Điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy có ghép tế bào gốc tạo máu dị gen
• Liều tiêm tĩnh mạch khuyến nghị dựa trên cân nặng được áp dụng cho trẻ em dưới 17 tuổi trải qua ghép tủy như sau:
• Trẻ dưới 9kg: 1mg/kg.
• Trẻ từ 9 đến 16kg: 1,2mg/kg.
• Trẻ từ 16 đến 23kg: 1,1mg/kg.
• Trẻ từ 23 đến 34kg: 950microgam/kg.
• Trẻ trên 34kg: 800microgam/kg.
• Mỗi liều được dùng cách nhau 6 giờ, liên tục trong 4 ngày, tổng cộng là 16 liều busulfan pha loãng và truyền tĩnh mạch.
• Việc sử dụng cyclophosphamid hoặc melphalan chỉ được tiến hành sau ít nhất 24 giờ kể từ liều busulfan cuối cùng.
• Điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy theo hóa trị liệu thông thường
• Liều busulfan cho trẻ em trong phác đồ hóa trị liệu thông thường là 0,06 – 0,12mg/kg hoặc 1,8 – 4,6mg/m2 mỗi ngày.
• Việc điều chỉnh liều là cần thiết để giữ số lượng bạch cầu ở mức khoảng 20000/mm3.

Đối tượng khác

• Điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy có ghép tế bào gốc tạo máu dị gen
• Với bệnh nhân béo phì, liều busulfan cần được tính toán dựa trên trọng lượng cơ thể lý tưởng đã điều chỉnh, được xác định bằng cách cộng trọng lượng lý tưởng với 0,25 lần hiệu số giữa trọng lượng thực và trọng lượng lý tưởng của cơ thể.

Tác dụng phụ của Busulfan

Thường gặp

• Suy tủy xương, biểu hiện qua giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, và thiếu máu, dẫn đến tăng nguy cơ nhiễm khuẩn và viêm phổi; ức chế chức năng tủy xương.
• Các rối loạn tiêu hóa bao gồm buồn nôn, nôn mửa, viêm niêm mạc miệng, tiêu chảy hoặc táo bón, chán ăn, đau bụng, khó tiêu, tắc nghẽn đường ruột, khô miệng, đầy hơi, viêm tụy, viêm thực quản, và nôn ra máu.
• Môi khô và nứt nẻ, tình trạng viêm niêm mạc miệng, và viêm lưỡi.
• Rối loạn hệ thần kinh trung ương như chóng mặt, nhìn mờ, mất ý thức, co thắt cơ, rung giật cơ, các cơn co giật, mất ngủ, lo lắng, đau đầu, trầm cảm, trạng thái lú lẫn, ảo giác, ngủ gà, và mê sảng.
• Tăng sắc tố da, bệnh tắc tĩnh mạch gan, vàng da ứ mật, xơ hóa gan, teo hoặc hoại tử tế bào gan, tăng nồng độ bilirubin, ALT và phosphatase kiềm trong máu. Ngoài ra, có thể gặp tăng acid uric huyết, bệnh thận liên quan đến acid uric, sỏi thận, suy thận cấp, và một hội chứng tương tự suy tuyến thượng thận Addison nhưng không kèm theo các thay đổi sinh hóa.
• Rối loạn điện giải và chuyển hóa: tăng đường huyết, giảm nồng độ magnesi, kali, calci, phosphat và natri trong máu. Các vấn đề về thận và đường tiết niệu gồm tăng creatinin và urê huyết, thiểu niệu, tiểu ra máu, khó tiểu, và viêm bàng quang xuất huyết.

Ít gặp

• Các biến cố hô hấp và tim mạch bao gồm hội chứng "phổi do busulfan" (đặc trưng bởi loạn sản phế quản phổi và xơ phổi kẽ lan tỏa), khó thở, ho, hen suyễn, thở nhanh sâu, viêm mũi, chảy máu mũi, viêm họng, xẹp phổi, tràn dịch màng phổi, viêm xoang, và ho ra máu. Về tim mạch: xơ màng trong tim, nhịp tim nhanh, hình thành huyết khối, biến động huyết áp (tăng hoặc hạ), loạn nhịp tim, rung nhĩ, ngoại tâm thu thất, suy thất trái, và tràn dịch màng ngoài tim. Đặc biệt, bệnh lý ghép chống chủ có có thể gây tử vong khi busulfan được sử dụng trong phác đồ tiền cấy ghép tế bào gốc tạo máu dị gen.
• Các tác dụng phụ khác: phát ban, ngứa, các phản ứng dị ứng, rụng tóc, thay đổi sắc tố da, mụn trứng cá, viêm da tróc vảy, viêm và đau tại vị trí tiêm. Ngoài ra, có thể gặp đục thủy tinh thể, co giật (đặc biệt khi dùng liều cao), đau lưng, đau cơ, đau khớp, yếu cơ, giảm khả năng sinh sản, suy giảm chức năng tình dục, sai lệch nhiễm sắc thể, nguy cơ ung thư thứ phát, sốt, tình trạng suy nhược chung, rối loạn thính giác, phì đại tuyến vú ở nam giới (gynecomastia), nấc cụt, và loạn sản tế bào.

Hiếm gặp

• Chưa ghi nhận dữ liệu lâm sàng.

Lưu ý khi dùng Busulfan

Lưu ý chung

• Busulfan là một tác nhân có độc tính cao và chỉ số điều trị hẹp; hiệu quả điều trị thường đi kèm với sự xuất hiện các tác dụng độc. Do đó, việc sử dụng thuốc này phải do bác sĩ chuyên khoa ung thư chỉ định và theo dõi sát sao trong suốt quá trình điều trị.
• Người thực hiện việc tiêm và xử lý thuốc phải được đào tạo chuyên biệt, đặc biệt quan trọng trong liệu pháp ghép tế bào gốc tạo máu, và cần có khả năng xử trí khi bệnh nhân gặp phải tình trạng giảm nặng các dòng tế bào máu.
• Bệnh nhân đang điều trị bằng busulfan có nguy cơ cao bị suy tủy xương, dẫn đến nhiễm khuẩn và xuất huyết. Vì các biến chứng này có thể gây tử vong, bệnh nhân cần được hướng dẫn báo ngay cho bác sĩ nếu xuất hiện sốt, đau họng, chảy máu bất thường, bầm tím trên da hoặc dấu hiệu thiếu máu.
• Trước và trong quá trình điều trị, cần tiến hành xét nghiệm máu định kỳ (bao gồm hemoglobin hoặc hematocrit, số lượng và công thức bạch cầu, tiểu cầu) ít nhất mỗi tuần một lần.
• Khi điều trị busulfan với liều cao, việc xét nghiệm tế bào máu và chức năng gan cần được thực hiện hàng ngày.
• Do tác dụng ức chế tủy xương tối đa diễn ra chậm, cần tạm ngừng thuốc hoặc giảm liều ngay khi có những dấu hiệu đầu tiên của ức chế tủy. Trong một số trường hợp, có thể cần xét nghiệm tủy xương bên cạnh xét nghiệm máu. Mọi quyết định về điều chỉnh liều hoặc tiếp tục điều trị phải dựa trên kết quả xét nghiệm máu. Không được sử dụng busulfan nếu không thể thực hiện xét nghiệm máu ít nhất mỗi tuần một lần.
• Cần hết sức thận trọng khi dùng busulfan cho bệnh nhân đã có tổn thương tủy xương từ trước, do đã sử dụng các thuốc ức chế tủy, xạ trị, hoặc tủy xương đang trong giai đoạn phục hồi. Ngoài độc tính nghiêm trọng trên máu và phổi, bệnh nhân cần được thông báo về các tác dụng phụ khác và phải báo ngay cho bác sĩ nếu chúng xảy ra, chẳng hạn như yếu đột ngột, mệt mỏi bất thường, chán ăn, sụt cân, buồn nôn và nôn, sạm da kèm hội chứng suy mòn, hoặc hội chứng tương tự Addison.
• Bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu mạn dòng tủy thường có nồng độ acid uric máu cao, cần được điều trị trước khi dùng busulfan (bao gồm bù đủ nước và sử dụng allopurinol).
• Khi dùng busulfan liều cao, cần áp dụng các biện pháp phòng ngừa co giật, đặc biệt ở những người có tiền sử động kinh hoặc chấn thương sọ não, bằng cách sử dụng các thuốc nhóm benzodiazepin. Bệnh nhân cần được thông báo về các tai biến khác có thể xảy ra như vô sinh, mất kinh, tăng sắc tố da, phản ứng quá mẫn, khô da và niêm mạc, đục thủy tinh thể. Busulfan cũng có khả năng gây đột biến và ung thư. Những bệnh nhân mắc bệnh thiếu máu Cooley (hoặc thiếu máu Địa Trung Hải) có nguy cơ tử vong cao do chèn ép tim khi dùng busulfan kết hợp với cyclophosphamide. Đau bụng và nôn là những dấu hiệu báo trước chèn ép tim.
• Đối với trẻ em, độ an toàn và hiệu quả của busulfan dạng tiêm chưa được xác định, do đó không khuyến cáo sử dụng. Busulfan dạng uống cho thấy đáp ứng kém trong bệnh bạch cầu mạn dòng tủy thể “thanh thiếu niên”, một bệnh thường gặp ở trẻ em không có nhiễm sắc thể Philadelphia. Liều dùng cho trẻ em có thể được điều chỉnh theo liều người lớn dựa trên cân nặng.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Tương tự các hóa trị liệu gây độc tế bào khác, cần khuyến cáo các biện pháp tránh thai hiệu quả cho cả hai đối tác khi một trong hai đang điều trị bằng busulfan.
• Nên tránh sử dụng busulfan trong thai kỳ bất cứ khi nào có thể. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có khả năng gây quái thai, và việc tiếp xúc trong nửa sau của thai kỳ đã dẫn đến suy giảm khả năng sinh sản ở con cái. Trong mọi trường hợp, lợi ích điều trị dự kiến cho người mẹ phải được cân nhắc cẩn thận với nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.
• Đã có báo cáo về một số trường hợp bất thường bẩm sinh, mặc dù không nhất thiết do busulfan, và việc phơi nhiễm trong tam cá nguyệt thứ ba có thể liên quan đến sự phát triển trong tử cung bị suy giảm. Tuy nhiên, cũng có nhiều trường hợp trẻ sơ sinh dường như bình thường được báo cáo sau khi tiếp xúc busulfan trong tử cung, ngay cả trong tam cá nguyệt đầu tiên.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa rõ busulfan có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, do thuốc có thể gây ra các biến cố bất lợi nghiêm trọng cho trẻ bú mẹ, cần cân nhắc để đưa ra quyết định hoặc không dùng thuốc, hoặc phải ngừng cho con bú nếu bắt buộc phải sử dụng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Không có dữ liệu nào về ảnh hưởng của busulfan đối với khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc. Dựa trên dược lý của thuốc, không thể dự đoán được các tác dụng bất lợi đối với các hoạt động này.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

• Tác động độc hại chính của busulfan là trên tủy xương, nhưng hoạt chất này cũng gây ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương, gan, phổi và đường tiêu hóa.
• Hiện tại, chưa có thuốc giải độc đặc hiệu nào được biết đến để điều trị ngộ độc busulfan.

Cách xử lý khi quá liều

• Trong trường hợp dùng quá liều, cần theo dõi chặt chẽ các chỉ số huyết học và áp dụng các biện pháp hỗ trợ tích cực.
• Nếu việc uống quá liều mới xảy ra gần đây, cần tiến hành gây nôn hoặc rửa dạ dày.
• Đối với bệnh nhân trong tình trạng hôn mê hoặc co giật, không có phản xạ nôn, có thể thực hiện rửa dạ dày nhưng phải đặt ống nội khí quản để ngăn chặn việc hít phải các chất trong dạ dày vào phổi.
• Sau khi gây nôn và rửa dạ dày, nên cho bệnh nhân uống than hoạt tính.
• Thẩm tách máu có thể được xem xét khi xảy ra quá liều busulfan.
• Ngoài ra, việc sử dụng glutathion có thể giúp liên hợp với busulfan, tạo ra các chất chuyển hóa ít độc hơn.

Quên liều và xử trí

• Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy uống ngay khi nhớ ra càng sớm càng tốt.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm uống liều kế tiếp đã gần, bạn nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục uống liều tiếp theo theo đúng lịch trình đã định.
• Tuyệt đối không được uống gấp đôi liều đã quy định.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Busulfan

3) Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/busulfan.html

2) EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4653

1) Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015.

Ngày cập nhật: 01/10/2021.