Argatroban: Công dụng chống đông máu, ức chế thrombin, liều dùng và cách dùng

Argatroban là thuốc ức chế thrombin trực tiếp và chống đông máu hiệu quả, được chỉ định chủ yếu để ngăn ngừa hoặc xử trí tình trạng huyết khối ở bệnh nhân bị giảm tiểu cầu do Heparin (HIT). Ngoài ra, thuốc còn được dùng trong điều trị hội chứng mạch vành cấp và hỗ trợ can thiệp mạch vành qua da. Nhờ cơ chế liên kết chọn lọc, Argatroban giúp duy trì lưu thông máu ổn định, bảo vệ bệnh nhân khỏi các biến chứng tắc mạch nguy hiểm.

Tổng quan về Argatroban

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Argatroban

Loại thuốc

Thuốc ức chế thrombin trực tiếp, chống đông máu.

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch để tiêm truyền.
1 Lọ với 50 ml dung dịch để tiêm truyền chứa 48,30 mg argatroban tương đương với 50 mg argatroban monohydrat.
Lọ với 2,5 ml dung dịch chứa 250 mg argatroban monohydrat.

Chỉ định Argatroban

Thuốc Argatroban được khuyến nghị sử dụng cho các tình trạng sau:
Ngăn ngừa và xử trí tình trạng huyết khối ở những người bệnh bị giảm tiểu cầu do Heparin (HIT).
Những người trải qua can thiệp mạch vành qua da, đặt stent mạch vành, hoặc khoan phá mảng xơ vữa, đặc biệt là những đối tượng đã mắc hoặc có nguy cơ mắc HIT.
Điều trị hội chứng mạch vành cấp tính (ACS).

Dược lực học

Argatroban là một dẫn xuất L-arginine tổng hợp, có trọng lượng phân tử của dạng monohydrat là 526,65, hoạt động như một chất ức chế thrombin trực tiếp thông qua liên kết thuận nghịch.
Tác dụng chống đông máu của Argatroban không phụ thuộc vào antithrombin III, bao gồm việc ngăn chặn sự hình thành fibrin, ức chế hoạt động của các yếu tố đông máu V, VIII, XIII, kích hoạt protein C, và giảm sự kết tập tiểu cầu.
Argatroban thể hiện tính chọn lọc cao đối với thrombin; các nghiên cứu in vitro sử dụng tripeptit tổng hợp cho thấy giá trị hằng số ức chế (Ki) của nó dao động từ 5 đến 39 nM.
Thuốc này có thể ngăn chặn hiệu quả hoạt động của cả thrombin ở dạng tự do và thrombin đã liên kết trong cục máu đông.
Argatroban không có tương tác với các kháng thể được tạo ra do heparin.
Chưa có báo cáo về việc hình thành kháng thể chống lại argatroban ở những người bệnh đã được dùng nhiều liều thuốc này.

Dược động học

Hấp thu

Thuốc thường đạt nồng độ ổn định trong huyết tương và hiệu quả chống đông máu trong khoảng 1 đến 3 giờ.
Ở người khỏe mạnh, nồng độ argatroban ổn định trong huyết tương tăng tỷ lệ thuận với liều dùng (lên tới 40 microgram/kg/phút khi truyền) và cho thấy mối tương quan chặt chẽ với tác dụng chống đông máu duy trì.
Hiệu quả chống đông máu của thuốc xuất hiện ngay lập tức.

Xem thêm: Nebivolol: Thuốc Chẹn Beta Mới Với Tác Dụng Giãn Mạch

Phân bố

Thuốc phân bố chủ yếu vào dịch ngoại bào, với thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 174 mL/kg.
Hiện chưa có thông tin về khả năng thuốc có được phân bố vào sữa mẹ hay không.

Chuyển hóa

Quá trình chuyển hóa của argatroban vẫn chưa được nghiên cứu chi tiết.
Thuốc liên kết khoảng 4% với protein huyết tương, trong đó 20% liên kết với albumin và 34% với α 1- acid glycoprotein.
Các chất chuyển hóa đã được nhận dạng (M-1, M-2, M-3) được tạo ra thông qua quá trình hydroxyl hóa và thơm hóa vòng 3-methyltetrahydroquinoline tại gan.
Chất chuyển hóa chính (M-1) có tác dụng ức chế antithrombin yếu hơn 40 lần so với argatroban.
Trong khi M-1, M-2 và M-3 được tìm thấy trong nước tiểu, thì M-1 còn xuất hiện cả trong huyết tương và phân.

Thải trừ

Thuốc được bài tiết chủ yếu qua phân (65%), có thể bao gồm cả đường mật, và một phần qua nước tiểu (22%).
Ngoài ra, argatroban cũng có thể được loại bỏ một phần thông qua thẩm tách máu.
Thời gian bán thải của thuốc dao động từ 39 đến 51 phút.

Tương tác thuốc Argatroban

Tương tác Argatroban với các thuốc khác

Con đường chuyển hóa qua hệ enzym CYP3A4/5 không đóng vai trò chủ yếu trong quá trình thải trừ thuốc ở người.
Việc dùng Argatroban cùng lúc với các thuốc chống kết tập tiểu cầu, thuốc làm tan huyết khối, hoặc các thuốc chống đông máu khác có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết.

Tương kỵ

Không được pha trộn Argatroban với các thuốc khác trong cùng một dung dịch.

Chống chỉ định thuốc Argatroban

Chống chỉ định

Chống chỉ định Argatroban cho những bệnh nhân đang gặp tình trạng chảy máu không kiểm soát được.
Không sử dụng cho người bệnh có tiền sử quá mẫn với argatroban hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
Bệnh nhân suy gan nặng cũng là đối tượng chống chỉ định.

Liều lượng & cách dùng Argatroban

Hướng dẫn về liều lượng Argatroban

Người lớn

Giảm tiểu cầu do heparin:

Liều ban đầu: Truyền tĩnh mạch liên tục với 2 mcg/kg/phút.
Liều duy trì: Đo thời gian thromboplastin (aPTT) sau 2 giờ; điều chỉnh liều cho đến khi aPTT ở trạng thái ổn định gấp 1,5 đến 3 lần giá trị cơ bản ban đầu, không quá 100 giây; liều lượng không được vượt quá 10 mcg/kg/phút.

Can thiệp mạch vành qua da (PCI):

Khởi đầu: Tiêm bolus 350 mcg/kg (trong 3 đến 5 phút) và tiêm truyền 25 mcg/kg/phút. Thời gian đông máu hoạt hoá (ACT) nên được kiểm tra 5 đến 10 phút sau khi truyền bolus; tiến hành tiêm truyền nếu ACT> 300 giây.
Sau bolus ban đầu:
ACT < 300 giây: Truyền thêm 150 mcg/kg bolus, và tăng tốc độ truyền lên 30 mcg/kg/phút (kiểm tra lại ACT sau 5 đến 10 phút).
ACT > 450 giây: Giảm tốc độ truyền xuống 15 mcg/kg/phút (kiểm tra lại ACT sau 5 đến 10 phút).
Sau khi đạt được ACT điều trị (300 đến 450 giây), nên tiếp tục truyền ở liều này trong suốt thời gian điều trị.
Nếu bóc tách đe dọa đột ngột kết thúc, hình thành huyết khối trong quá trình PCI, hoặc không thể đạt được ACT> 300 giây: Có thể tiêm thêm liều 150 mcg/kg, sau đó tăng tốc độ truyền lên 40 mcg/kg/phút (kiểm tra lại ACT sau mỗi lần bổ sung bolus hoặc thay đổi tốc độ truyền).

Xem thêm: Gemfibrozil: Công dụng chống tăng lipid máu, cách dùng, lưu ý

Trẻ em

Giảm tiểu cầu do heparin:

Dữ liệu hạn chế cho trẻ sơ sinh và trẻ em ≤ 16 tuổi.
Liều ban đầu: Truyền tĩnh mạch liên tục 0,75 mcg/kg/phút.
Liều duy trì: Đo aPTT sau 2 giờ; điều chỉnh liều cho đến khi aPTT ở trạng thái ổn định gấp 1,5 đến 3 lần giá trị cơ bản ban đầu, không quá 100 giây; điều chỉnh tăng dần 0,1 đến 0,25 mcg/kg/phút đối với chức năng gan bình thường.

Đối tượng khác

Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều lượng.
Suy gan: Giảm liều ở người suy gan.
Béo phì: Liều như liều người lớn, sử dụng cân nặng thực tế.
Suy thận: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận.

Cách dùng Argatroban

Thuốc Argatroban dùng đường truyền tĩnh mạch.

Tác dụng phụ của Argatroban

Thường gặp

Các tác dụng không mong muốn thường gặp bao gồm thiếu máu, hình thành huyết khối tĩnh mạch sâu, xuất huyết và buồn nôn.

Ít gặp

Các phản ứng phụ ít gặp hơn bao gồm nhiễm trùng, nhiễm trùng đường tiết niệu, rối loạn quá trình đông máu, giảm số lượng tiểu cầu, giảm bạch cầu, rung nhĩ, nhịp tim nhanh, ngừng tim, nhồi máu cơ tim, rối loạn nhịp tim trên thất, tràn dịch ở màng tim, nhịp nhanh thất, tăng hoặc hạ huyết áp.

Hiếm gặp

Các biểu hiện hiếm gặp có thể là sốt, khó thở, ho ra máu và đau lưng.

Không xác định tần suất

Các tác dụng không mong muốn với tần suất chưa được xác định bao gồm: xuất huyết trong não, hẹp van động mạch chủ, chảy máu nhẹ tại vị trí tiêm (hoặc nơi tiếp cận), bệnh lý mạch máu não, bệnh trào ngược dạ dày thực quản, các phản ứng quá mẫn, xuất huyết cục bộ (ở chi và vùng dưới đầu gối), phù phổi, và chảy máu sau phúc mạc.

Lưu ý khi dùng Argatroban

Lưu ý chung

Chảy máu: Biến cố bất lợi phổ biến nhất là tình trạng xuất huyết, có thể xảy ra ở mọi vị trí trên cơ thể. Cần hết sức thận trọng khi sử dụng Argatroban cho những bệnh nhân có các tình trạng huyết học liên quan đến tăng nguy cơ chảy máu, ví dụ như rối loạn đông máu bẩm sinh hoặc mắc phải, tổn thương đường tiêu hóa, hoặc loét đang tiến triển.
Quá mẫn: Đã có báo cáo về các phản ứng quá mẫn ảnh hưởng đến đường hô hấp, da và toàn thân.
Suy gan: Cần thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy gan. Đối với những trường hợp này, việc giảm liều là cần thiết; nên bắt đầu với liều thấp và tăng dần cho đến khi đạt được hiệu quả điều trị mong muốn. Khi ngừng truyền Argatroban, tác dụng chống đông máu có thể mất hơn 4 giờ để đảo ngược hoàn toàn do độ thanh thải của thuốc bị giảm. Tránh sử dụng thuốc trong quá trình can thiệp mạch vành qua da (PCI) ở bệnh nhân suy gan có ý nghĩa lâm sàng hoặc có chỉ số ALT/AST tăng ≥ 3 lần giới hạn trên (tính an toàn chưa được nghiên cứu trong nhóm này).
Dùng đồng thời với thuốc chống đông coumarin: Việc kết hợp Argatroban với các thuốc chống đông đường uống nhóm coumarin có thể dẫn đến kéo dài thời gian prothrombin (PT) hoặc INR. Do đó, khi chuyển đổi bệnh nhân từ Argatroban sang warfarin, việc theo dõi INR là bắt buộc.
Bệnh nhân nặng: Cần thận trọng khi dùng cho bệnh nhân trong tình trạng nặng; độ thanh thải giảm ở nhóm bệnh nhân này có thể yêu cầu giảm liều.
Can thiệp mạch vành qua da (PCI): Đối với bệnh nhân trải qua PCI, cần theo dõi thời gian đông máu hoạt hóa (ACT) trước khi dùng thuốc, từ 5 đến 10 phút sau liều bolus, sau bất kỳ thay đổi nào về tốc độ truyền và khi kết thúc quy trình. Các đánh giá ACT bổ sung nên được thực hiện sau mỗi 20 đến 30 phút trong suốt quá trình PCI.

Xem thêm: Drotaverin: Giải Pháp Giảm Co Thắt Cơ Trơn Hiệu Quả

Lưu ý với phụ nữ có thai

Các thông tin về việc sử dụng Argatroban trong thai kỳ còn hạn chế. Quyết định điều trị cần dựa trên việc cân nhắc kỹ lưỡng giữa lợi ích và nguy cơ. Việc sử dụng các thuốc ức chế thrombin trực tiếp dạng tiêm trong thai kỳ nên được giới hạn cho những phụ nữ có phản ứng dị ứng nghiêm trọng với heparin (bao gồm giảm tiểu cầu do heparin) và những người không thể dùng danaparoid.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Cần đưa ra quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng/bỏ điều trị bằng Argatroban, dựa trên việc đánh giá lợi ích và nguy cơ tiềm ẩn cho cả trẻ sơ sinh và người mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Thuốc có thể ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc của bệnh nhân.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều

Tình trạng chống đông máu quá mức, có thể dẫn đến xuất huyết, có thể được kiểm soát bằng cách ngừng sử dụng argatroban hoặc giảm tốc độ truyền.
Trong các nghiên cứu lâm sàng, các chỉ số đông máu thường trở về mức cơ bản trong khoảng 2 đến 4 giờ sau khi ngưng argatroban. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân bị suy gan, quá trình đảo ngược tác dụng chống đông máu có thể kéo dài hơn.
Hiện tại, không có thuốc giải độc đặc hiệu nếu xảy ra tình trạng chảy máu đe dọa tính mạng và nghi ngờ nồng độ argatroban trong huyết tương quá cao.
Trong trường hợp này, cần phải ngừng sử dụng thuốc ngay lập tức và tiến hành xét nghiệm aPTT cùng các xét nghiệm đông máu khác.
Việc xử trí bao gồm điều trị triệu chứng và các biện pháp hỗ trợ cho bệnh nhân.

Quên liều

Do thuốc được sử dụng bởi các chuyên gia y tế, khả năng bệnh nhân quên liều là rất thấp.

Nguồn tham khảo

Uptodate: https://www.uptodate.com/contents/direct-oral-anticoagulants-doacs-and-parenteral-direct-acting-anticoagulants-dosing-and-adverse-effects?search=Argatroban%20information&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1#H16278932

https://www.drugs.com/ppa/argatroban.html#pharmacology

https://www.drugs.com/monograph/argatroban.html#interactions