Tìm hiểu thuốc Dolutegravir và công dụng trong điều trị HIV/AIDS

Dolutegravir là thuốc kháng virus thuộc nhóm ức chế tích hợp HIV, được dùng kết hợp với các loại thuốc kháng virus khác trong điều trị nhiễm HIV ở người lớn, thanh thiếu niên và trẻ em. Thuốc này hoạt động bằng cách ức chế enzyme integrase của virus HIV, ngăn chặn sự sao chép của virus. Dolutegravir được sử dụng dưới dạng viên nén, với liều lượng và cách dùng tùy thuộc vào đối tượng và tình trạng bệnh.

Tổng quan về Dolutegravir

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Dolutegravir

Loại thuốc

• Thuốc kháng virus thuộc nhóm thuốc ức chế tích hợp HIV.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Dolutegravir được bào chế dưới dạng viên nén. Hàm lượng phổ biến là 50 mg mỗi viên. Ngoài ra, thuốc cũng có hàm lượng khác như 10 mg, 25 mg cho trẻ em. Bên cạnh đó, thuốc cũng thường có trong các phối hợp cố định với các thuốc kháng HIV khác để tiện sử dụng trong phác đồ điều trị.
• Công thức hóa học của Dolutegravir

Chỉ định Dolutegravir

• Dolutegravir được dùng kết hợp với các loại thuốc kháng virus khác trong điều trị nhiễm HIV ở đối tượng người lớn, thanh thiếu niên, và trẻ em từ 6 tuổi trở lên có trọng lượng cơ thể ít nhất 14 kg.

Dược lực học

• Đối với bệnh nhân nhiễm HIV-1, việc điều trị bằng Dolutegravir dưới dạng đơn trị liệu đã chứng minh hoạt tính kháng virus giảm nhanh chóng và có sự phụ thuộc vào liều, thể hiện qua sự sụt giảm đáng kể số lượng bản sao RNA HIV-1 trong máu.
• Khả năng ức chế virus của thuốc được duy trì trong khoảng thời gian từ 3 đến 4 ngày sau khi dùng liều cuối cùng.
• Các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng Dolutegravir có khả năng liên kết mạnh mẽ với mục tiêu của nó, sở hữu thời gian bán thải kéo dài, và thiết lập một ngưỡng kháng thuốc cao.
• Trong trường hợp dùng đồng thời với rilpivirine, Dolutegravir vẫn giữ được hiệu quả ức chế virus tương đương với các phác đồ ba thuốc trước đây, đồng thời không phát sinh các đột biến gây kháng integrase hoặc kháng rilpivirine.

Dược động học

Hấp thu

• Sau khi uống, Dolutegravir được hấp thu nhanh chóng, với nồng độ cao nhất trong huyết tương thường đạt được trong khoảng 1 đến 3 giờ đối với cả viên nén bao phim và viên nén phân tán.
• Việc dùng thuốc cùng thức ăn làm tăng mức độ hấp thu và đồng thời làm chậm tốc độ hấp thu của Dolutegravir.
• Sinh khả dụng của thuốc thay đổi tùy thuộc vào thành phần bữa ăn: bữa ăn ít chất béo, vừa phải và nhiều chất béo lần lượt làm tăng diện tích dưới đường cong (AUC (0-∞)) lên 33%, 41% và 66%; đồng thời, nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) tăng lần lượt 46%, 52% và 67%, và thời gian đạt Cmax (Tmax) kéo dài từ 3-5 giờ so với 2 giờ khi uống lúc đói, đối với viên nén bao phim.
• Những thay đổi này có thể mang ý nghĩa lâm sàng ở những bệnh nhân có kháng với một số loại thuốc ức chế integrase, do đó khuyến nghị sử dụng Dolutegravir cùng thức ăn trong các trường hợp này.
• Khả dụng sinh học tuyệt đối của Dolutegravir hiện tại vẫn chưa được xác định.

Phân bố

• Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng Dolutegravir gắn kết mạnh mẽ với protein huyết tương người, vượt quá 99%.
• Dựa trên phân tích dược động học quần thể ở bệnh nhân nhiễm HIV, thể tích phân bố biểu kiến của thuốc nằm trong khoảng từ 17 đến 20 lít.
• Mức độ gắn kết của Dolutegravir với protein huyết tương không phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong máu.

Chuyển hóa

• Dolutegravir chủ yếu trải qua quá trình glucuronid hóa, được xúc tác bởi enzyme UGT1A1, và một phần nhỏ được chuyển hóa thông qua CYP3A.
• Thuốc tồn tại chủ yếu ở dạng hoạt chất trong huyết tương, và sự thải trừ qua thận của dạng thuốc không đổi là rất thấp, chỉ dưới 1% liều.
• Khoảng 53% tổng liều uống được bài tiết qua phân, tuy nhiên, chưa rõ phần này là do thuốc không được hấp thu hay do bài tiết qua mật dưới dạng glucuronide, có thể bị thủy phân trở lại thành hợp chất gốc trong ruột.
• Khoảng 32% tổng liều uống được thải trừ qua nước tiểu, bao gồm ether glucuronide của Dolutegravir (18,9%), chất chuyển hóa N-dealkyl hóa (3,6%) và chất chuyển hóa oxy hóa tại carbon benzylic (3,0%).

Thải trừ

• Dolutegravir có thời gian bán thải cuối cùng xấp xỉ 14 giờ.
• Độ thanh thải đường uống biểu kiến (CL/F) ở bệnh nhân nhiễm HIV được ước tính khoảng 1 lít/giờ theo phân tích dược động học quần thể.

Tương tác thuốc Dolutegravir

• Cần tránh các yếu tố có thể làm giảm nồng độ Dolutegravir trong cơ thể, đặc biệt ở bệnh nhân đã phát triển kháng thuốc nhóm integrase.
• Các yếu tố này bao gồm việc dùng đồng thời các thuốc hoặc chất có khả năng làm giảm hấp thu hoặc tăng chuyển hóa Dolutegravir, ví dụ như thuốc kháng axit chứa magie hoặc nhôm, các chế phẩm bổ sung sắt và canxi, vitamin tổng hợp, các chất cảm ứng enzym, etravirine (khi không kèm chất ức chế protease tăng cường), tipranavir/ritonavir, rifampicin, cây Hypericum perforatum (cỏ St. John’s Wort) và một số loại thuốc chống động kinh.
• Khi Dolutegravir được dùng cùng thức ăn, bệnh nhân có thể uống đồng thời với các chất bổ sung hoặc vitamin tổng hợp chứa canxi, sắt hoặc magie.
• Nếu Dolutegravir được uống khi đói, các chất bổ sung hoặc vitamin này nên được dùng ít nhất 2 giờ sau hoặc 6 giờ trước liều Dolutegravir.
• Dolutegravir có thể làm tăng nồng độ metformin trong cơ thể.
• Khi bắt đầu hoặc ngừng dùng đồng thời Dolutegravir và metformin, việc điều chỉnh liều metformin cần được xem xét nhằm duy trì kiểm soát đường huyết.
• Do metformin được thải trừ qua thận, việc theo dõi chức năng thận trong quá trình điều trị đồng thời là rất quan trọng.
• Ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình (CrCl 45 – 59 mL/phút), sự kết hợp này có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic; do đó, cần thận trọng và cân nhắc giảm liều metformin nếu cần.
• Bệnh nhân cần đặc biệt lưu ý vì Dolutegravir có khả năng tương tác với một số loại thuốc khác.

Chống chỉ định thuốc Dolutegravir

• Chống chỉ định đối với người bệnh có tiền sử dị ứng hoặc quá mẫn cảm với Dolutegravir.

Liều lượng & cách dùng Dolutegravir

Liều dùng

Người lớn

• Đối với người bệnh nhiễm HIV-1 không có bằng chứng hoặc nghi ngờ kháng thuốc thuộc nhóm integrase, liều Dolutegravir được đề xuất là 50 mg, dùng một lần mỗi ngày. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân đang sử dụng đồng thời các loại thuốc như efavirenz, nevirapine, tipranavir/ritonavir hoặc rifampicin, cần xem xét tăng liều Dolutegravir lên hai lần mỗi ngày.
• Đối với nhóm bệnh nhân nhiễm HIV-1 đã được xác nhận hoặc có khả năng kháng thuốc integrase, liều Dolutegravir khuyến nghị là 50 mg, dùng hai lần mỗi ngày.
• Trong trường hợp bệnh nhân đã xác nhận có sự đề kháng thuốc, đặc biệt khi kết hợp đột biến Q148 với ít nhất hai đột biến phụ như G140A/C/S, E138A/K/T hoặc L74I, việc điều chỉnh tăng liều có thể được xem xét cho những cá nhân có ít lựa chọn điều trị do tình trạng kháng đa nhóm ở mức độ nghiêm trọng.
• Quyết định sử dụng Dolutegravir trong các tình huống này phải dựa vào hồ sơ kháng thuốc integrase cụ thể của từng bệnh nhân.

Trẻ em

Thanh thiếu niên 12 tuổi đến dưới 18 tuổi, cân nặng từ 20 kg trở lên

• Đối với thanh thiếu niên từ 12 tuổi đến dưới 18 tuổi, có cân nặng từ 20 kg trở lên, và chưa phát triển kháng thuốc integrase đối với HIV-1, liều Dolutegravir được đề nghị là 50 mg một lần mỗi ngày. Một lựa chọn khác có thể là 25 mg hai lần mỗi ngày, tùy theo hướng dẫn cụ thể. Hiện tại, chưa có đầy đủ thông tin để đưa ra liều lượng chính xác của Dolutegravir cho nhóm thanh thiếu niên này khi đã có kháng thuốc integrase.

Trẻ em từ 6 tuổi trở lên đến dưới 12 tuổi và cân nặng ít nhất 14 kg

• Trong trường hợp trẻ em từ 6 tuổi trở lên đến dưới 12 tuổi, với cân nặng tối thiểu 14 kg, và không có kháng thuốc integrase đối với HIV-1, liều Dolutegravir được khuyến nghị sẽ phụ thuộc vào trọng lượng cơ thể. Cụ thể, trẻ nặng từ 14 đến dưới 20 kg nên dùng 40 mg một lần mỗi ngày, còn trẻ nặng từ 20 kg trở lên nên dùng 50 mg một lần mỗi ngày.
• Ngoài ra, liều dùng có thể được phân chia thành hai lần trong ngày: trẻ nặng từ 14 kg đến dưới 20 kg sẽ sử dụng 20 mg mỗi lần, hai lần mỗi ngày; trong khi trẻ nặng từ 20 kg trở lên sẽ dùng 25 mg mỗi lần, hai lần mỗi ngày.
• Các dữ liệu hiện có chưa đủ để đưa ra khuyến nghị về liều lượng Dolutegravir cho trẻ em khi đã phát triển kháng thuốc integrase.
• Dolutegravir còn có dạng viên nén phân tán, thích hợp cho trẻ từ 4 tuần tuổi trở lên với cân nặng tối thiểu 3 kg. Tuy nhiên, tính hiệu quả và mức độ an toàn của thuốc chưa được thiết lập ở trẻ dưới 4 tuần tuổi hoặc những trẻ có cân nặng dưới 3 kg. Đối với trẻ em và thanh thiếu niên đã phát triển kháng thuốc integrase, hiện vẫn thiếu thông tin đầy đủ để xác định liều lượng đề xuất.

Cách dùng

• Dolutegravir được sử dụng qua đường uống. Thuốc này có thể được dùng kèm hoặc không kèm bữa ăn.
• Khi bệnh nhân có kháng thuốc thuộc nhóm integrase, việc dùng thuốc cùng thức ăn được khuyến nghị nhằm tăng cường sự hấp thu, đặc biệt đối với những người mang đột biến Q148.
• Để giảm thiểu nguy cơ nghẹn, người bệnh không nên nuốt đồng thời nhiều hơn một viên.
• Đối với trẻ em có cân nặng từ 14 đến dưới 20 kg, việc sử dụng dạng viên nén phân tán hòa tan trong nước nên được ưu tiên nếu có thể.
• Tóm lại, Dolutegravir được dùng đường uống và có thể uống cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Tác dụng phụ của Dolutegravir

Rất phổ biến

• Các tác dụng không mong muốn rất thường gặp khi dùng Dolutegravir bao gồm đau đầu, buồn nôn và tiêu chảy.

Phổ biến

• Các phản ứng bất lợi thường gặp của Dolutegravir gồm mất ngủ, giấc mơ khác thường, tình trạng trầm cảm, cảm giác lo âu, chóng mặt, nôn, đầy hơi, đau ở vùng bụng trên, đau bụng và cảm giác khó chịu ở dạ dày.
• Bên cạnh đó, thuốc còn có thể gây tăng nhẹ nồng độ men gan ALT/AST, nổi ban, ngứa, cảm giác mệt mỏi, tăng nồng độ creatine phosphokinase (CPK) và tăng cân.

Ngoài những tác dụng phụ thường gặp, Dolutegravir còn có một số tác dụng không mong muốn ít phổ biến hơn hoặc rất hiếm.

Hiếm gặp

• Các tác dụng hiếm gặp bao gồm phản ứng quá mẫn, hội chứng viêm phục hồi miễn dịch, cơn hoảng loạn, ý định hoặc hành vi tự tử (đặc biệt ở những người có tiền sử trầm cảm hoặc bệnh lý tâm thần), đau khớp, đau cơ và tăng đáng kể nồng độ ALT/AST.

Rất hiếm gặp

• Rất hiếm khi xảy ra tình trạng thiếu máu nguyên hồng cầu sắt, suy gan cấp tính đi kèm tăng bilirubin, viêm gan và trường hợp tự tử thành công (đặc biệt ở bệnh nhân có tiền sử trầm cảm hoặc bệnh tâm thần).

• Cần lưu ý rằng đau đầu là một trong những tác dụng phụ rất phổ biến khi sử dụng Dolutegravir.

Lưu ý khi dùng Dolutegravir

Lưu ý chung

• Bệnh nhân cần tuân thủ nghiêm ngặt liều lượng và phác đồ dùng thuốc theo chỉ định của bác sĩ.
• Điều quan trọng là phải thông báo cho nhân viên y tế về toàn bộ các loại thuốc đang dùng, bao gồm cả thuốc kê đơn, không kê đơn, các loại thực phẩm chức năng và vitamin, nhằm phòng ngừa các tương tác thuốc có hại.
• Bệnh nhân nên tránh việc bỏ lỡ liều; trong trường hợp quên một liều, cần làm theo hướng dẫn cụ thể về cách xử lý liều đã quên.
• Cần theo dõi sát sao sự xuất hiện của các phản ứng bất lợi, đặc biệt là các dấu hiệu của phản ứng quá mẫn, rối loạn tâm thần, hoặc bất kỳ thay đổi nào trong chức năng gan hay thận.
• Trước khi bắt đầu điều trị, phụ nữ đang mang thai hoặc cho con bú nên được tư vấn kỹ lưỡng về cả lợi ích và rủi ro tiềm tàng của thuốc.
• Tuyệt đối không được tự ý thay đổi liều lượng hoặc ngưng dùng thuốc mà không có sự đồng ý của bác sĩ điều trị.
• Cần thận trọng khi tham gia giao thông hoặc vận hành máy móc vì Dolutegravir có khả năng gây chóng mặt.
• Hạn chế dùng chung Dolutegravir với các loại thuốc hoặc hoạt chất có thể làm giảm nồng độ thuốc trong cơ thể, trừ khi có chỉ định rõ ràng từ bác sĩ.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Việc dùng Dolutegravir trong thời kỳ mang thai là khả thi, tuy nhiên, phụ nữ có thai cần được cung cấp đầy đủ thông tin về những rủi ro tiềm ẩn.
• Thuốc này đã được chứng minh có khả năng vượt qua hàng rào nhau thai ở người.
• Đối với phụ nữ mang thai nhiễm HIV, nồng độ Dolutegravir đo được trong dây rốn của thai nhi thường cao hơn trung bình khoảng 1,3 lần so với nồng độ trong huyết tương của người mẹ.
• Đến nay, vẫn chưa có đủ dữ liệu lâm sàng để đánh giá toàn diện ảnh hưởng của Dolutegravir lên trẻ sơ sinh.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Dolutegravir được bài tiết vào sữa mẹ với một lượng nhỏ; tỷ lệ nồng độ thuốc trung bình giữa sữa mẹ và huyết tương của người mẹ là 0,033.
• Hiện tại, thông tin về tác động của Dolutegravir đối với trẻ sơ sinh hoặc trẻ nhỏ thông qua sữa mẹ vẫn còn hạn chế.
• Để ngăn chặn nguy cơ lây truyền HIV từ mẹ sang con, khuyến cáo chung là phụ nữ nhiễm HIV không nên cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Người bệnh cần được cảnh báo về khả năng Dolutegravir có thể gây ra triệu chứng chóng mặt trong suốt thời gian điều trị.
• Để đảm bảo an toàn khi tham gia giao thông hoặc vận hành thiết bị, cần đánh giá cẩn thận tình trạng sức khỏe tổng thể của bệnh nhân cùng với các tác dụng phụ đã biết của thuốc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

• Thông tin về các trường hợp dùng quá liều Dolutegravir hiện tại còn hạn chế.
• Kinh nghiệm từ các nghiên cứu cho thấy, việc dùng một liều duy nhất lên đến 250 mg ở người khỏe mạnh không gây ra bất kỳ dấu hiệu hay triệu chứng mới nào khác ngoài các tác dụng phụ đã được biết.

Cách xử lý khi quá liều

• Trong trường hợp bệnh nhân dùng quá liều Dolutegravir, cần theo dõi sát sao tình trạng lâm sàng và tiến hành điều trị hỗ trợ nếu cần thiết.
• Hiện tại, chưa có thuốc giải độc đặc hiệu nào cho Dolutegravir.
• Các biện pháp ưu tiên bao gồm theo dõi các dấu hiệu sinh tồn, kiểm tra chức năng gan – thận và xử lý các triệu chứng xuất hiện.
• Do Dolutegravir có tỷ lệ gắn kết cao với protein huyết tương, việc sử dụng phương pháp lọc máu để loại bỏ thuốc khỏi cơ thể gần như không mang lại hiệu quả.

Quên liều và xử trí

• Khi bệnh nhân bỏ lỡ một liều Dolutegravir, họ nên uống liều đã quên ngay khi nhớ ra, với điều kiện liều kế tiếp còn cách ít nhất 4 giờ.
• Nếu thời điểm uống liều tiếp theo chỉ còn dưới 4 giờ, bệnh nhân không nên uống liều đã quên mà hãy tiếp tục dùng thuốc theo lịch trình thông thường.

Nguồn tham khảo

Drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB08930

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/search?q=Dolutegravir