Asparaginase Escherichia coli: Công dụng đối với bệnh bạch cầu

Asparaginase Escherichia coli là thuốc chống ung thư, được chỉ định sử dụng kết hợp với các loại hóa trị liệu khác để điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho ở cả trẻ em và người lớn, bằng cách ức chế tổng hợp protein của các tế bào lympho ác tính.

Tổng quan về Asparaginase Escherichia coli

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Asparaginase Escherichia coli (Asparaginase).

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Lọ 10 000 đơn vị quốc tế (đvqt) dưới dạng bột hoặc thành khối đông khô hình cái nút, màu trắng đã tiệt khuẩn, rất dễ tan trong nước. Mỗi lọ còn chứa 80 mg manitol là một thành phần không có hoạt tính.
• 1 đvqt của L-asparaginase tương đương với lượng enzym gây ra 1 micromol amoniac trong 1 phút từ L-asparagin trong điều kiện chuẩn (37oC).

Chỉ định Asparaginase Escherichia coli

• Asparaginase Escherichia coli được chỉ định sử dụng kết hợp với các loại hóa trị liệu khác để điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (ALL) ở cả trẻ em (từ sơ sinh đến 18 tuổi) và người lớn.

Dược lực học

Dược lực học

• L-asparaginase là một protein có trọng lượng phân tử lớn, thuộc dạng đồng phân quay trái, được chiết xuất từ vi khuẩn Escherichia coli và các chủng vi khuẩn khác.
• Enzym này thực hiện chức năng thủy phân asparagin, một loại acid amin thiết yếu trong huyết thanh, qua đó loại bỏ nguồn cung cấp cần thiết cho quá trình tổng hợp protein của các tế bào lympho ác tính nhạy cảm.
• Trong trường hợp bệnh bạch cầu cấp, đặc biệt là bạch cầu cấp dòng lympho, các tế bào ung thư phụ thuộc vào asparagin từ môi trường bên ngoài để duy trì sự sống.
• Ngược lại, các tế bào bình thường có khả năng tự tổng hợp asparagin, do đó chúng ít bị ảnh hưởng hơn khi nồng độ asparagin giảm do liệu pháp asparaginase.
• Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng nhiều mô bình thường cũng có thể nhạy cảm với asparaginase, dẫn đến các mức độ độc tính khác nhau.
• Ngoài ra, các tế bào bạch cầu bệnh lý ở người có thể nhanh chóng phát triển khả năng kháng thuốc do sự xuất hiện của các dòng tế bào chứa enzym asparaginase synthetase.
• Đây là lý do chính khiến asparaginase thường được sử dụng trong các phác đồ kết hợp với các hóa chất khác.

Dược động học

Hấp thu

• Sau khi tiêm bắp, nồng độ cao nhất của thuốc trong huyết tương đạt được trong khoảng từ 14 đến 24 giờ. Nồng độ đỉnh này chỉ bằng 50% so với nồng độ đỉnh trong huyết tương khi tiêm tĩnh mạch.

Phân bố

• Thuốc có sự phân bố không đáng kể ra ngoài khoang mạch máu. Thể tích phân bố biểu kiến của asparaginase là 4 – 5 lít/kg, tương đương khoảng 70 – 80% thể tích huyết tương.
• Asparaginase đã được tìm thấy trong dịch bạch huyết và dịch não tủy.

Chuyển hóa

• Cơ chế chuyển hóa của asparaginase hiện vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn, nhưng người ta cho rằng quá trình này diễn ra thông qua sự thoái hóa trong hệ thống lưới nội mô và bởi các protease có trong huyết thanh.

Thải trừ

• Lượng thuốc được bài tiết qua mật và nước tiểu là rất ít.
• Quá trình thải trừ asparaginase không bị ảnh hưởng bởi tuổi tác, chức năng thận hay chức năng gan.
• Asparaginase vẫn có thể được phát hiện trong huyết thanh từ 13 đến 22 ngày sau khi dùng thuốc.
• Thời gian bán thải của asparaginase sau khi tiêm tĩnh mạch dao động từ 8 đến 30 giờ và không phụ thuộc vào liều lượng, giới tính, tuổi, diện tích bề mặt cơ thể, mức độ bệnh, hay chức năng gan hoặc thận.
• Đối với đường tiêm bắp, thời gian bán thải của asparaginase là từ 39 đến 49 giờ.

Tương tác thuốc Asparaginase Escherichia coli

Tương tác thuốc

• Dùng L-asparaginase bằng đường tiêm tĩnh mạch, dù đồng thời hay trước liệu trình điều trị bằng vincristin và prednisolon, đều có thể làm tăng mức độ độc tính của các thuốc này.
• Asparaginase có thể làm suy giảm hoặc hoàn toàn loại bỏ hiệu quả của methotrexat đối với các tế bào ác tính.
• Độ thanh thải của vincristin bị giảm khi sử dụng asparaginase.
• Asparaginase tác động đến kết quả của các xét nghiệm chức năng tuyến giáp, thể hiện qua việc giảm nhanh chóng và rõ rệt nồng độ globulin liên kết với thyroxin trong huyết thanh chỉ trong vòng 2 ngày sau liều đầu tiên. Nồng độ này thường trở lại mức trước điều trị sau 4 tuần kể từ liều asparaginase cuối cùng.
• Asparaginase có khả năng làm tăng tác dụng của natalizumab và các loại vắc xin virus sống.
• Ngược lại, asparaginase có thể làm giảm hiệu quả của các loại vắc xin virus chết.
• Các thuốc như trastuzumab và prednisolon có thể làm gia tăng tác dụng hoặc độc tính của asparaginase.
• Echinacea là một trong những chất có khả năng làm giảm hiệu quả của asparaginase.
• Asparaginase có thể làm tăng nồng độ sexamethasone trong huyết thanh khi sexamethasone được dùng toàn thân.

Tương kỵ thuốc

• Asparaginase không tương thích với cao su; khi tiếp xúc với cao su, thuốc sẽ bị biến chất.
• Dung dịch asparaginase tuyệt đối không được pha trộn với bất kỳ loại thuốc nào khác.

Chống chỉ định thuốc Asparaginase Escherichia coli

Chống chỉ định

• Chống chỉ định cho những người bệnh có tiền sử quá mẫn cảm với L-asparaginase.
• Không sử dụng cho bệnh nhân bị viêm tụy nặng, có tiền sử viêm tụy, viêm tụy xuất huyết cấp tính hoặc viêm gan nặng.
• Những người bệnh có tiền sử tắc mạch nghiêm trọng, tiền sử chảy máu nặng trước khi bắt đầu điều trị bằng asparaginase, đã tiêm vắc xin sốt vàng da hoặc đang dùng phenytoin đồng thời, cũng không được phép dùng thuốc này.

Liều lượng & cách dùng Asparaginase Escherichia coli

Đối tượng người lớn và trẻ em

Các phác đồ liều dùng qua đường tĩnh mạch bao gồm:

• 6 000 đvqt/m2/liều, dùng 3 lần mỗi tuần;
• Hoặc 1.000 đvqt/kg/ngày trong 10 ngày;
• Hoặc đối với liều cao: 10 000 đvqt/m2/ngày, dùng từ 3 đến 12 liều.
• Trong trường hợp đơn trị liệu (ít khi được áp dụng), liều là 200 đvqt/kg/ngày trong 28 ngày.

Đối với đường dùng tiêm bắp, các công thức liều lượng được đề xuất là:

• 6 000 đvqt/m2/liều, dùng 3 lần/tuần trong 6 đến 9 liều;
• Hoặc 6 000 đvqt/m2/liều, mỗi 3 ngày một liều, tổng cộng từ 6 đến 9 liều;
• Hoặc liều cao: 10 000 đvqt/m2/ngày, dùng từ 3 đến 12 liều.

Liều thử phản ứng:

• Việc thực hiện liều thử được khuyến nghị trước khi dùng liều đầu tiên hoặc trước khi tái sử dụng thuốc sau một giai đoạn ngưng.
• Tiêm trong da 0,1 ml dung dịch pha loãng 20 đvqt/ml (tương đương 2 đvqt) và cần theo dõi bệnh nhân trong ít nhất 1 giờ.

Trong các phác đồ hóa trị liệu đa thuốc, một số cách dùng phối hợp phổ biến khác bao gồm:

• Tiêm bắp: 6 000 – 10 000 đvqt/m2/liều, 3 lần mỗi tuần trong 3 tuần.
• Liều cao tiêm bắp: 25 000 đvqt/m2/liều, một lần mỗi tuần, tổng cộng 9 liều.
• Tiêm tĩnh mạch: 6 000 đvqt/m2/liều, 3 lần mỗi tuần trong 6 đến 9 liều;
• Hoặc 1 000 đvqt/kg/ngày trong 10 ngày;
• Hoặc 200 đvqt/kg/ngày trong 28 ngày.

Lưu ý:

• L-asparaginase còn được sử dụng trong các công thức phối hợp khác.
• Tuy nhiên, cần lưu ý rằng việc tiêm tĩnh mạch cùng lúc hoặc ngay trước khi sử dụng vincristin và prednisolon có thể làm tăng mức độ độc tính.
• Mỗi bác sĩ khi lựa chọn một phác đồ cụ thể phải nắm rõ cả lợi ích và rủi ro liên quan.
• Hiện tại, dữ liệu lâm sàng chưa đủ để đưa ra khuyến cáo về các phác đồ phối hợp cho người lớn; tuy nhiên, rõ ràng độc tính của asparaginase ở bệnh nhân người lớn cao hơn so với bệnh nhi.
• Việc sử dụng L-asparaginase dưới dạng đơn trị liệu chỉ nên cân nhắc trong các trường hợp đặc biệt, khi phác đồ phối hợp không phù hợp do độc tính, các yếu tố riêng của bệnh nhân, hoặc khi bệnh không đáp ứng với các loại thuốc khác.
• Khi asparaginase được sử dụng đơn độc cho cả người lớn và trẻ em, liều khuyến nghị là 200 đvqt/kg/ngày, tiêm tĩnh mạch trong 28 ngày.
• Mặc dù vậy, asparaginase cũng có thể được dùng đơn độc theo các phác đồ khác.
• Các bác sĩ lâm sàng cần phải hiểu rõ về lợi ích cũng như rủi ro của bất kỳ phác đồ nào được áp dụng.

Các đối tượng bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân suy thận:

• Không yêu cầu điều chỉnh liều cho những bệnh nhân này.

Đối với bệnh nhân suy gan:

• Nếu chỉ số ALT / AST cao hơn 3 đến 5 lần giới hạn trên bình thường (ULN): tiếp tục phác đồ điều trị.
• Nếu ALT / AST vượt quá 5 đến 20 lần ULN: cần hoãn liều kế tiếp cho đến khi nồng độ transaminase giảm xuống dưới 3 lần ULN.
• Nếu ALT / AST lớn hơn 20 lần ULN: ngừng điều trị nếu phải mất hơn 1 tuần để transaminase trở về dưới 3 lần ULN.
• Nếu bilirubin trực tiếp dưới 3 mg/dL: tiếp tục điều trị.
• Nếu bilirubin trực tiếp nằm trong khoảng 3,1 đến 5 mg/dL: tạm thời ngưng asparaginase và chỉ tiếp tục khi bilirubin trực tiếp giảm xuống dưới 2 mg/dL; cân nhắc chuyển sang một sản phẩm asparaginase thay thế.
• Nếu bilirubin trực tiếp vượt quá 5 mg/dL: ngừng hoàn toàn việc sử dụng asparaginase; không nên thay thế bằng các sản phẩm asparaginase khác; và không bù liều đã bỏ lỡ.

• Đối với bệnh nhân đã hoàn thành một đợt điều trị L-asparaginase, nguy cơ xảy ra các phản ứng quá mẫn khi tái điều trị thường gia tăng. Do đó, việc tái sử dụng thuốc chỉ nên được cân nhắc khi lợi ích lâm sàng được đánh giá là lớn hơn đáng kể so với rủi ro tiềm tàng.

Phương pháp giải mẫn cảm:

• Giải mẫn cảm là một quy trình điều trị nhằm giảm bớt phản ứng mẫn cảm, được thực hiện cho những bệnh nhân đã có phản ứng với asparaginase ngay từ liều đầu tiên hoặc những người đang được tái điều trị.
• Phương pháp này bao gồm việc tăng dần liều asparaginase trong khi đảm bảo đầy đủ các biện pháp sẵn sàng để xử lý bất kỳ phản ứng dị ứng cấp tính nào có thể phát sinh.
• Cách tiến hành có thể như sau: Bắt đầu với liều 1 đvqt tiêm tĩnh mạch, sau đó cứ mỗi 10 phút lại tiêm một liều gấp đôi (nếu không xuất hiện phản ứng), cho đến khi tổng liều đạt mức liều cần dùng trong ngày đó.

Tác dụng phụ của Asparaginase Escherichia coli

Tác dụng phụ

Thường gặp

• Các triệu chứng toàn thân và thần kinh: Sốt, khó chịu, nhức đầu, mệt mỏi, ớn lạnh, trầm cảm, bồn chồn lo lắng, co giật, ngủ lịm, ngủ gà, ngẩn ngơ, lẫn lộn, hôn mê.
• Phản ứng dị ứng: Bao gồm sốt, phát ban, mày đay, đau khớp, giảm huyết áp, phù mạch, sốc phản vệ.
• Biểu hiện trên da: Mày đay, ban da, ban đỏ rải rác.
• Rối loạn huyết học và đông máu: Giảm fibrinogen và các yếu tố đông máu khác (yếu tố V, VIII, VII, IX), suy giảm nghiêm trọng protein C, giảm antithrombin III, giảm tiểu cầu, thiếu máu, dễ chảy máu, giảm bạch cầu.
• Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, chán ăn, co cứng cơ bụng, viêm dạ dày, viêm miệng, viêm tụy cấp (có thể diễn tiến nặng hơn ở một số bệnh nhân).
• Rối loạn chuyển hóa và chức năng gan thận: Phù, tăng urê máu, protein niệu, tăng bilirubin, AST và phosphatase kiềm, giảm albumin, tăng amoniac huyết, giảm protein huyết, tăng cholesterol huyết, tăng đường huyết/không dung nạp glucose, tăng acid uric huyết.

Ít gặp

• Các phản ứng phản vệ, tăng nồng độ insulin trong máu, tăng amylase huyết thanh.

Hiếm gặp

• Hệ tiêu hóa: Viêm tụy kèm xuất huyết, hoại tử các tế bào đảo Langerhans.

Không xác định tần suất

• Suy thận cấp tính, giảm albumin huyết tương, xuất huyết não, tắc nghẽn mạch máu não, ảo giác, viêm tuyến mang tai, tăng đường huyết, hình thành huyết khối nghiêm trọng.

Lưu ý khi dùng Asparaginase Escherichia coli

Lưu ý chung

• Asparaginase có thể gây ra các phản ứng dị ứng nghiêm trọng, bao gồm sốc phản vệ và tử vong đột ngột.
• Đa số các tác dụng phụ của asparaginase có thể bắt nguồn từ sự thiếu hụt asparagin và glutamin, dẫn đến giảm tổng hợp protein trong các mô.
• Nhìn chung, độc tính của asparaginase thường nặng hơn khi dùng hàng ngày so với dùng hàng tuần, ngoại trừ các trường hợp quá mẫn.
• Cần hết sức thận trọng khi sử dụng thuốc kéo dài vì có thể dẫn đến các phản ứng không mong muốn nghiêm trọng và dai dẳng.
• Cần đặc biệt lưu ý khi xuất hiện nhiễm khuẩn, xuất huyết hoặc các triệu chứng trở nên nghiêm trọng hơn.
• Cần cân nhắc kỹ khi dùng thuốc cho trẻ em và những người còn khả năng sinh sản do thuốc có tác động đáng kể lên tuyến sinh dục.
• Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân có rối loạn chức năng gan, thận, suy tủy, nhiễm khuẩn và thủy đậu, vì những tình trạng này có thể gây ra rối loạn toàn thân dẫn đến tử vong.
• Asparaginase có khả năng ức chế miễn dịch, do đó có thể làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn.
• Độc tính do asparaginase ở người lớn thường nghiêm trọng hơn so với trẻ em.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Dữ liệu ở người còn hạn chế, tuy nhiên, asparaginase đã được ghi nhận gây dị tật bẩm sinh ở động vật thí nghiệm; do đó, không nên sử dụng cho phụ nữ đang mang thai hoặc nghi ngờ có thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Tính an toàn của thuốc trong thời kỳ cho con bú chưa được thiết lập; vì vậy, nếu cần dùng thuốc, người mẹ nên ngừng cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Asparaginase có ảnh hưởng trung bình đến khả năng lái xe và vận hành máy móc, đặc biệt là do tác động tiềm tàng lên hệ thần kinh và hệ tiêu hóa.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều Asparaginase Escherichia coli và xử trí

Quá liều và độc tính

• Các triệu chứng sốc có thể xảy ra, ngay cả khi dùng thuốc ở liều thông thường.

Cách xử lý khi quá liều Asparaginase Escherichia coli

• Nếu bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng như suy giảm ý thức, co giật, hạ huyết áp, rét run, sốt hoặc nôn, cần ngưng thuốc ngay lập tức và áp dụng các biện pháp xử trí thích hợp.
• Hiện không có thuốc giải độc đặc hiệu cho asparaginase.
• Đối với các phản ứng phản vệ, cần dùng ngay epinephrin, oxy và tiêm tĩnh mạch corticosteroid.
• Insulin có thể được sử dụng để điều trị tình trạng tăng glucose máu.

Quên liều và xử trí

• Chưa ghi nhận dữ liệu lâm sàng.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Asparaginase

Uptodate: https://www.uptodate.com/contents/e-coli-asparaginase-united-states-not-available-drug-information?search=e-coli-asparaginase-united-states-not-available-drug&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/11946

Dược thư Quốc Gia Việt Nam

Ngày cập nhật: 19/07/2021