10 
Arsenic trioxide là thuốc điều trị ung thư, được chỉ định cho bệnh nhân mắc ung thư bạch cầu cấp thể tiền tủy bào (APL) tái phát hoặc dai dẳng sau điều trị bằng retinoid và hóa trị. Thuốc hoạt động bằng cách gây ra quá trình chết theo chương trình của các tế bào bệnh, với liều lượng và cách dùng cụ thể tùy thuộc vào giai đoạn điều trị và tình trạng bệnh nhân.
Tổng quan về Arsenic trioxide
Tên thuốc gốc (Hoạt chất)
- Arsenic trioxide
Loại thuốc
- Thuốc điều trị ung thư
Dạng thuốc và hàm lượng
- Thuốc tiêm: 1 mg/ml, lọ 5 ml, 10 ml
Chỉ định Arsenic trioxide
- Arsenic trioxide được chỉ định để điều trị giai đoạn cảm ứng và giai đoạn củng cố cho những bệnh nhân mắc ung thư bạch cầu cấp thể tiền tủy bào (APL) mà bệnh vẫn tồn tại dai dẳng hoặc tái phát sau khi đã được điều trị bằng retinoid và các liệu pháp hóa trị nhóm anthracyclin.
- Chỉ định này áp dụng cho các trường hợp bệnh bạch cầu cấp thể tiền tủy bào được đặc trưng bởi sự hiện diện của chuyển đoạn nhiễm sắc thể t (15;17) hoặc biểu hiện của gen PML/RAR-alpha.
Dược lực học
- Trong các nghiên cứu in vitro, arsenic trioxide đã được chứng minh là gây ra những thay đổi về hình thái và đặc tính phân đoạn DNA, dẫn đến quá trình chết theo chương trình (apoptosis) của các tế bào bệnh bạch cầu tiền tủy bào NB4 ở người.
- Thuốc cũng có thể gây tổn thương hoặc làm giáng hóa gen dung hợp PML/RAR-alpha.
- Gen này là kết quả của sự hợp nhất giữa gen bệnh bạch cầu tiền tủy bào (PML) nằm trên nhiễm sắc thể số 15 và gen alpha của thụ thể acid retinoid (RAR-alpha) trên nhiễm sắc thể số 17.
Dược động học
Hấp thu
- Khi dùng liều đơn arsenic trioxide trong khoảng 7 – 32 mg, diện tích dưới đường cong (AUC) cho thấy mối quan hệ tuyến tính với liều lượng.
- Nồng độ đỉnh của arsen trioxide (AsIII) giảm theo hai giai đoạn: một pha phân bố ban đầu nhanh chóng và một pha thanh thải chậm hơn sau đó.
- Khi sử dụng liều 0,15 mg/kg theo phác đồ hàng ngày (n = 6) hoặc hai lần mỗi tuần (n = 3), lượng AsIII tích lũy trong cơ thể cao gấp đôi so với khi dùng liều đơn.
Phân bố
- AsIII có thể tích phân bố lớn (trên 400 lít), cho thấy sự phân tán rộng rãi vào các mô và khả năng gắn kết với protein huyết tương rất thấp.
- Thể tích phân bố của thuốc tăng tương ứng với trọng lượng cơ thể.
- Arsenic tích lũy chủ yếu ở gan, thận, tim, và ở mức độ thấp hơn tại phổi, tóc, móng.
Chuyển hóa
- Arsenic trioxide được chuyển hóa tại gan thông qua quá trình oxy hóa từ acid arsenious (AsIII) – dạng hoạt tính của thuốc – thành acid arsenic (AsV).
- Ngoài ra, quá trình methyl oxy hóa cũng xảy ra, tạo ra acid monomethylarsonic (MMAV) và acid dimethylarsinic (DMAV).
- Các chất chuyển hóa hóa trị V (MMAV và DMAV) xuất hiện chậm trong huyết tương nhưng có thời gian bán thải dài hơn, dẫn đến sự tích lũy nhiều hơn so với AsIII khi dùng đa liều.
- Mức độ tích lũy của các chất chuyển hóa này phụ thuộc vào phác đồ liều, dao động từ 1,4 đến 8 lần so với liều đơn.
- Nồng độ AsV trong huyết tương thường rất thấp.
Thải trừ
- Khoảng 15% liều điều trị arsenic trioxide được đào thải qua nước tiểu dưới dạng AsIII.
- Các chất chuyển hóa của AsIII (MMAV, DMAV) cũng chủ yếu được bài tiết qua nước tiểu.
- Nồng độ AsIII trong huyết tương giảm theo hai pha, với thời gian bán thải pha cuối từ 10 – 14 giờ.
- Độ thanh thải toàn phần của AsIII sau khi dùng liều đơn 7 – 32 mg là 49 lít/giờ, trong đó độ thanh thải qua thận là 9 lít/giờ.
- Thời gian bán thải pha cuối trung bình ước tính của MMAV và DMAV lần lượt là 32 và 70 giờ.
Tương tác thuốc Arsenic trioxide
Tương tác với các thuốc khác
- Nguy cơ xoắn đỉnh (Torsades de Pointes) có thể tăng lên khi arsenic trioxide được dùng đồng thời với các thuốc gây giảm kali máu và/hoặc magnesi máu, ví dụ như thuốc lợi tiểu hoặc amphotericin B.
- Cần hết sức thận trọng khi phối hợp arsenic trioxide với các dược chất khác có khả năng kéo dài khoảng QT. Các thuốc này bao gồm thuốc chống loạn nhịp nhóm Ia và III, thuốc điều trị tâm thần, thuốc chống trầm cảm, một số kháng sinh macrolid, một số thuốc kháng histamin, một số kháng sinh nhóm quinolon và các thuốc khác được biết là làm kéo dài khoảng QT.
Tương kỵ thuốc
- Arsenic trioxide chỉ được phép pha loãng trong dung dịch dextrose 5% hoặc dung dịch natri clorid 0,9%. Tuyệt đối không được trộn lẫn với bất kỳ loại thuốc nào khác.
Chống chỉ định thuốc Arsenic trioxide
- Chống chỉ định cho những người bệnh có tiền sử quá mẫn với arsenic trioxide.
Liều lượng & cách dùng Arsenic trioxide
Người lớn
Điều trị giai đoạn cảm ứng:
- Arsenic trioxide được truyền tĩnh mạch với liều cố định 0,15 mg/kg/ngày, sử dụng hàng ngày cho đến khi tủy xương cho thấy dấu hiệu thuyên giảm bệnh (được định nghĩa là dưới 5% nguyên bào trong tủy xương và không phát hiện tế bào bạch cầu ác tính).
- Nếu không đạt được sự thuyên giảm sau 50 ngày điều trị, cần ngừng thuốc (tại Hoa Kỳ, thời gian điều trị tối đa có thể kéo dài đến 60 ngày).
Điều trị giai đoạn củng cố:
- Giai đoạn củng cố cần được thực hiện liên tục trong khoảng 3 – 4 tuần ngay sau khi hoàn tất giai đoạn điều trị cảm ứng.
- Trong giai đoạn này, liều arsenic trioxide là 0,15mg/kg/ngày, sử dụng 5 ngày liên tục mỗi tuần, sau đó nghỉ 2 ngày, và lặp lại chu trình này trong 5 tuần (tổng cộng 25 ngày dùng thuốc).
Trì hoãn, hiệu chỉnh và tái khởi động liều:
- Việc điều trị bằng arsenic trioxide cần được tạm dừng, điều chỉnh hoặc ngưng hẳn trước thời hạn quy định nếu bệnh nhân xuất hiện độc tính từ mức độ 3 trở lên.
- Bệnh nhân chỉ có thể tiếp tục dùng thuốc sau khi độc tính đã được kiểm soát hoặc các bất thường đã hồi phục trong thời gian ngưng thuốc, và trong những trường hợp này, việc điều trị lại chỉ với 50% liều dùng hàng ngày ban đầu.
- Nếu độc tính không xuất hiện trở lại trong 3 ngày dùng thuốc ở liều thấp, liều có thể được điều chỉnh tăng trở lại mức ban đầu là 100% liều. Bệnh nhân nào tái phát độc tính phải ngưng thuốc hoàn toàn.
Trẻ em
- Tính an toàn và hiệu quả của thuốc đối với trẻ em dưới 17 tuổi vẫn chưa được xác định rõ ràng.
- Mặc dù có một số dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng thuốc cho trẻ em từ 5 – 16 tuổi, những thông tin này chưa đủ để đưa ra khuyến cáo về liều lượng cụ thể cho nhóm tuổi này.
- Hiện chưa có dữ liệu lâm sàng nào về việc sử dụng thuốc cho trẻ em dưới 5 tuổi.
Đối tượng khác
- Bệnh nhân suy gan và/hoặc suy thận: Do có ít dữ liệu, arsenic trioxide cần được sử dụng một cách thận trọng ở nhóm bệnh nhân này.
- Người cao tuổi: Nên áp dụng liều lượng tương tự như đối với người lớn.
Cách dùng Arsenic trioxide
- Sau khi rút khỏi ống, arsenic trioxide phải được pha ngay lập tức vào 100 đến 250 ml dung dịch dextrose 5% hoặc dung dịch natri clorid 0,9% và tiến hành truyền tĩnh mạch trong khoảng thời gian 1 – 2 giờ.
- Không yêu cầu đặt catheter tĩnh mạch trung tâm để truyền thuốc. Mỗi ống thuốc chỉ được sử dụng một lần duy nhất; không được bảo quản phần thuốc còn lại trong ống cho các lần điều trị sau. Tuyệt đối không được trộn lẫn thuốc này với các loại thuốc khác.
Tác dụng phụ của Arsenic trioxide
Rất thường gặp
- Nồng độ đường huyết tăng cao, nồng độ kali máu thấp, nồng độ magnesi máu thấp.
- Cảm giác dị thường, choáng váng, chóng mặt.
- Hội chứng biệt hóa APL, khó khăn trong hô hấp.
- Rối loạn tiêu hóa như tiêu chảy, cùng với nôn và cảm giác buồn nôn.
- Ngứa ngáy và phát ban trên da.
- Triệu chứng sốt, cảm giác đau, mệt mỏi, sưng phù, và đau nhức cơ bắp.
Thường gặp
- Nhiễm trùng do virus Herpes zoster.
- Sốt kèm theo giảm bạch cầu trung tính, tăng số lượng bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, suy giảm toàn bộ tế bào máu, giảm số lượng tiểu cầu, và tình trạng thiếu máu.
- Nồng độ natri máu tăng, nhiễm toan ceton, và nồng độ magnesi máu tăng.
- Các cơn co giật, thị lực bị mờ.
- Tích tụ dịch trong màng tim, nhịp tim ngoại tâm thu từ tâm thất.
- Tình trạng viêm mạch máu, huyết áp hạ thấp.
- Nồng độ oxy hít vào giảm, dịch tích tụ trong khoang màng phổi, đau do viêm màng phổi, xuất huyết trong phế nang.
- Đau ở vùng bụng, khớp, xương, ngực, kèm theo cảm giác ớn lạnh.
- Da đỏ ửng, sưng phù mặt.
Ít gặp
- Chưa ghi nhận dữ liệu lâm sàng.
Hiếm gặp
- Chưa ghi nhận dữ liệu lâm sàng.
Không xác định tần suất
- Các bệnh nhiễm khuẩn, viêm phổi.
- Giảm số lượng bạch cầu.
- Tình trạng mất nước, hoặc giữ nước/dịch.
- Trạng thái tinh thần lú lẫn.
- Suy giảm chức năng tim, nhịp tim nhanh từ tâm thất.
- Viêm phổi.
Lưu ý khi dùng Arsenic trioxide
Lưu ý chung
- Việc dùng arsenic trioxide phải được thực hiện dưới sự giám sát y tế nghiêm ngặt của các bác sĩ chuyên khoa có kinh nghiệm trong điều trị bệnh bạch cầu cấp.
- Khoảng 25% bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu cấp tiền tủy bào (APL) khi điều trị bằng arsenic trioxide có thể biểu hiện các dấu hiệu tương tự hội chứng acid retinoic – bệnh bạch cầu cấp tiền tủy bào (RA – APL) hoặc hội chứng biệt hóa APL. Tình trạng này có thể gây nguy hiểm đến tính mạng. Trong trường hợp nghi ngờ xuất hiện hội chứng này, việc dùng steroid liều cao cần được tiến hành ngay lập tức.
- Arsenic trioxide có thể dẫn đến kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ và gây block nhĩ thất hoàn toàn.
- Tình trạng kéo dài khoảng QT tiềm ẩn nguy cơ gây loạn nhịp thất dạng xoắn đỉnh, một biến cố có thể đe dọa tính mạng.
- Việc điều trị bằng anthracycline trước đó làm tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT.
- Nguy cơ xoắn đỉnh phụ thuộc vào mức độ kéo dài khoảng QT, việc dùng chung với các thuốc khác cũng gây kéo dài khoảng QT, tiền sử bệnh nhân từng bị xoắn đỉnh, khoảng QT đã kéo dài từ trước, suy tim sung huyết, sử dụng thuốc lợi tiểu làm mất kali, amphotericin B, hoặc các tình trạng gây hạ kali máu hay hạ magnesi máu.
- Trước khi khởi trị arsenic trioxide, cần thực hiện điện tâm đồ 12 chuyển đạo và kiểm tra nồng độ creatinin cùng các chất điện giải trong huyết tương.
- Đối với bệnh nhân có nguy cơ kéo dài khoảng QT hoặc xoắn đỉnh, cần theo dõi điện tâm đồ một cách chặt chẽ.
- Trong suốt quá trình điều trị, nồng độ kali huyết tương phải được duy trì trên 4 mEq/lít và nồng độ magnesi trên 1,8 mg/dl.
- Nếu khoảng QTc của bệnh nhân vượt quá 500 mili giây, cần tiến hành đánh giá lại và áp dụng ngay các biện pháp điều chỉnh các yếu tố nguy cơ, đồng thời cân nhắc kỹ lưỡng giữa lợi ích và rủi ro khi tiếp tục dùng arsenic trioxide.
- Trong trường hợp bệnh nhân bị ngất, nhịp tim nhanh hoặc có bất thường, cần nhập viện khẩn cấp và ngưng sử dụng arsenic trioxide cho đến khi khoảng QT giảm xuống dưới 460 msec, các chất điện giải trở về mức bình thường, và bệnh nhân không còn ngất hay loạn nhịp.
- Trong cả giai đoạn điều trị cảm ứng và củng cố, điện tâm đồ cần được thực hiện hai lần mỗi tuần.
- Bệnh nhân trong giai đoạn điều trị cảm ứng cần được theo dõi điện giải đồ, nồng độ glucose máu, các chỉ số huyết học, xét nghiệm đông máu, và các chỉ số chức năng gan thận ít nhất hai lần mỗi tuần.
- Trong giai đoạn điều trị củng cố, sự gia tăng số lượng bạch cầu thường không đáng kể như trong giai đoạn cảm ứng và thường thấp hơn 10 x 103/μl.
Lưu ý với phụ nữ có thai
- Hiện chưa có nghiên cứu nào đánh giá việc sử dụng thuốc này ở phụ nữ mang thai. Nếu việc dùng thuốc là cần thiết trong thai kỳ, hoặc nếu bệnh nhân có thai trong quá trình điều trị, cần thông báo cho họ về các nguy cơ gây độc cho thai nhi.
Lưu ý với phụ nữ cho con bú
- Arsenic được bài tiết vào sữa mẹ. Vì nguy cơ gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng cho trẻ bú mẹ, cần phải ngưng cho con bú trước khi bắt đầu và trong suốt thời gian điều trị bằng arsenic trioxide.
Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc
- Arsenic trioxide được cho là không ảnh hưởng hoặc chỉ ảnh hưởng rất ít đến khả năng điều khiển phương tiện giao thông và vận hành máy móc.
Quá liều và cách xử lý
Quá liều và độc tính
- Các dấu hiệu của quá liều và độc tính bao gồm co giật, yếu cơ, lú lẫn, hoặc khi nồng độ arsen trong nước tiểu vượt quá 200 nanogam/ml.
Xử trí khi quá liều
- Khi xảy ra quá liều, cần ngưng sử dụng arsenic trioxide ngay lập tức và tiến hành giải độc bằng các tác nhân chelat hóa.
- Liệu pháp chelat hóa được duy trì cho đến khi nồng độ arsen trong nước tiểu giảm xuống dưới 50 nanogam/ml, hoặc khi các triệu chứng của ngộ độc cấp tính được cải thiện rõ rệt.
- Cụ thể, có thể dùng penicillamine với liều hàng ngày không quá 1 g/ngày; thời gian điều trị bằng penicillamine phải được xác định dựa trên định lượng arsen trong nước tiểu.
- Đối với những bệnh nhân không thể dùng thuốc qua đường uống, dimercaprol được chỉ định tiêm bắp với liều 3 mg/kg, mỗi 4 giờ, cho đến khi các dấu hiệu nhiễm độc đe dọa tính mạng được kiểm soát. Sau đó, có thể tiếp tục với penicillamine liều hàng ngày không quá 1 g/ngày.
- Khi có rối loạn đông máu, succimer hoặc acid dimercaptosuccinic (DCI) được khuyến nghị với liều 10 mg/kg hoặc 350 mg/m2, mỗi 8 giờ trong 5 ngày, sau đó mỗi 12 giờ trong 2 tuần.
- Trong các trường hợp quá liều cấp tính và nặng, có thể cần thiết phải thực hiện thẩm tách máu.
Quên liều và xử trí
- Nếu bỏ lỡ lịch hẹn tiêm thuốc, bệnh nhân nên liên hệ với bác sĩ để được tư vấn và hướng dẫn kịp thời.
Nguồn tham khảo
Tên thuốc: Arsenic trioxide
Drugs.com: https://www.drugs.com/mtm/arsenic-trioxide.html
Drugs.com: https://www.drugs.com/mtm/arsenic-trioxide.html
EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/11931/smpc
EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/11931/smpc
Dược thư Quốc gia Việt Nam
Dược thư Quốc gia Việt Nam
Ngày cập nhật: 01/08/2021
Bài viết này có hữu ích không?
Có0Không0