Ledipasvir: Công dụng, chỉ định, liều dùng và lưu ý khi sử dụng

Ledipasvir là một chất kháng virus tác động trực tiếp, được chỉ định để điều trị viêm gan C mạn tính. Thuốc này thường được sử dụng dưới dạng viên nén kết hợp với sofosbuvir, với liều dùng hàng ngày là 1 viên. Ledipasvir hoạt động bằng cách ức chế protein HCV NS5A, trong khi sofosbuvir ức chế enzyme HCV NS5B RNA-phụ thuộc RNA-polymerase, giúp ngăn chặn sự nhân đôi của virus.

Tổng quan về Ledipasvir

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Ledipasvir

• Sofosbuvir

Loại thuốc

• Chất kháng virus tác động trực tiếp.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén bao phim: Dạng phối hợp ledipasvir 90 mg và sofosbuvir 400 mg.

Chỉ định Ledipasvir

• Viên nén kết hợp ledipasvir/sofosbuvir (90 mg / 400 mg) được chỉ định cho các trường hợp sau:
• Điều trị viêm gan C mạn tính (CHC) ở người lớn nhiễm genotype 1, 3, 4, 5 hoặc 6.
• Bệnh nhân có dạng hoạt động cụ thể của nhiễm virus viêm gan C (HCV).

Dược lực học

• Ledipasvir là một chất ức chế virus viêm gan C (HCV) nhắm vào protein HCV NS5A, một thành phần thiết yếu cho quá trình tổng hợp RNA và sự sao chép của virus HCV.
• Sofosbuvir là một tác nhân kháng virus tác động trực tiếp, có khả năng ức chế enzyme HCV NS5B RNA-phụ thuộc RNA-polymerase, vốn là yếu tố then chốt trong quá trình nhân đôi của virus.
• Là một tiền chất nucleotide, sofosbuvir trải qua quá trình chuyển hóa bên trong tế bào để hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý, uridin analogue triphosphate (GS-461203). Chất này có thể được kết hợp vào chuỗi RNA của HCV bởi enzyme NS5B polymerase, từ đó hoạt động như một tác nhân kết thúc chuỗi tổng hợp.
• GS-461203, hoạt chất chuyển hóa của sofosbuvir, không có khả năng ức chế DNA và enzyme RNA-polymerase của người, cũng như không ức chế enzyme RNA polymerase ty thể.

Dược động học

Hấp thu

• Sau khi dùng đường uống viên nén chứa Ledipasvir 90 mg và Sofosbuvir 400 mg, nồng độ ledipasvir đạt đỉnh trung bình trong huyết tương sau khoảng thời gian từ 4 đến 4,5 giờ. Sofosbuvir được hấp thu nhanh chóng, với nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương được quan sát thấy khoảng 0,8 đến 1 giờ sau khi dùng liều.

Phân bố

• Ledipasvir có tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương người rất cao, đạt trên 99,8%. Sofosbuvir gắn kết với protein huyết tương người ở mức khoảng 61% đến 65%, và mức độ gắn kết này không bị ảnh hưởng bởi nồng độ của thuốc.

Chuyển hóa

• Khi dùng một liều duy nhất 90 mg [14C]-ledipasvir, sự phơi nhiễm toàn thân chủ yếu là do thuốc ở dạng không đổi, chiếm hơn 98%. Ledipasvir nguyên vẹn được tìm thấy phần lớn trong phân. Sofosbuvir trải qua quá trình chuyển hóa rộng rãi trong gan, tạo ra chất chuyển hóa triphosphat tương tự nucleoside có hoạt tính dược lý là GS-461203.

Thải trừ

• Ledipasvir ở dạng không đổi được bài tiết qua phân, chiếm trung bình 70% liều đã dùng, trong khi chất chuyển hóa oxy hóa M19 chiếm 2,2% liều. Thời gian bán thải cuối trung bình của ledipasvir sau khi uống viên nén ledipasvir/sofosbuvir (90 mg / 400 mg) là 47 giờ. Phần lớn liều sofosbuvir được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng GS-331007 (78%), còn 3,5% được thu hồi dưới dạng sofosbuvir nguyên vẹn.

Tương tác thuốc Ledipasvir

• Ledipasvir đã được chứng minh trong các nghiên cứu in vitro có khả năng ức chế CYP3A4 và UGT1A1 ở ruột non. Do đó, các loại thuốc có khoảng trị liệu hẹp và được chuyển hóa bởi các isoenzym này cần được sử dụng một cách thận trọng và được theo dõi chặt chẽ.
• Các chất cảm ứng P-glycoprotein (P-gp) mạnh như rifampicin, rifabutin, St. John's wort, carbamazepin, phenobarbital và phenytoin có thể làm giảm đáng kể nồng độ ledipasvir và sofosbuvir trong huyết tương.
• Oxcarbazepin, một chất cảm ứng P-gp mức độ vừa ở ruột non, cũng có thể dẫn đến giảm nồng độ ledipasvir và sofosbuvir trong huyết tương.
• Đối với bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc kháng vitamin K: Khuyến cáo theo dõi sát sao chỉ số INR (International Normalised Ratio) do chức năng gan có thể thay đổi trong suốt quá trình điều trị với ledipasvir/sofosbuvir.

Tương tác giữa Hepcinat-LP (Ledipasvir/Sofosbuvir) và các thuốc khác:

• Thuốc kháng acid: Những loại thuốc làm tăng độ pH dạ dày có thể làm giảm nồng độ ledipasvir. Khuyến nghị nên dùng thuốc kháng acid và ledipasvir/sofosbuvir cách nhau 4 giờ.
• Thuốc kháng histamin H2: Liều dùng của các thuốc này không được vượt quá liều tương đương 40mg famotidin, dùng 2 lần mỗi ngày.
• Thuốc ức chế bơm proton: Ledipasvir/sofosbuvir nên được sử dụng trước khi dùng thuốc ức chế bơm proton.
• Thuốc chống loạn nhịp:
• Amiodaron: Chỉ nên sử dụng nếu không có lựa chọn thay thế nào khác.
• Digoxin: Dùng đồng thời ledipasvir/sofosbuvir với digoxin có thể làm tăng nồng độ digoxin.
• Thuốc chống đông:
• Dabigatran etexilat: Đã có báo cáo về các trường hợp chảy máu và thiếu máu khi dùng đồng thời với ledipasvir/sofosbuvir.
• Kháng vitamin K: Cần theo dõi chặt chẽ giá trị INR khi sử dụng cùng với bất kỳ thuốc kháng vitamin K nào.
• Thuốc kháng lao: Chống chỉ định sử dụng ledipasvir/sofosbuvir với rifampicin và rifabutin, vốn là các chất cảm ứng P-gp ở ruột non. Dùng đồng thời ledipasvir/sofosbuvir với rifapentin có thể dẫn đến giảm nồng độ ledipasvir.
• Thuốc kháng virus viêm gan C (HCV): Nồng độ của ledipasvir, sofosbuvir và simeprevir đều tăng khi simeprevir được dùng đồng thời với ledipasvir/sofosbuvir.
• Thuốc kháng HIV: Không cần điều chỉnh liều ledipasvir/sofosbuvir khi dùng chung.
• Thuốc ức chế HMG-CoA reductase: Chống chỉ định dùng đồng thời với rosuvastatin do nguy cơ tăng đáng kể nồng độ rosuvastatin, từ đó làm tăng rủi ro mắc các bệnh về cơ, bao gồm cả tiêu cơ vân.

Chống chỉ định thuốc Ledipasvir

• Chống chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với ledipasvir hoặc bất kỳ thành phần nào khác của thuốc.
• Không được sử dụng đồng thời với rosuvastatin.
• Không dùng kết hợp với các loại thuốc làm tăng cường hoạt tính của P-glycoprotein (P-gp) tại ruột non, chẳng hạn như rifampicin, rifabutin, St. John's wort [Hypericum perforatum], carbamazepin, phenobarbital và phenytoin.

Liều lượng & cách dùng Ledipasvir

Liều dùng

Người lớn

• Bệnh nhân trưởng thành nên uống 1 viên mỗi ngày, có thể dùng cùng hoặc không cùng bữa ăn.
• Dưới đây là thời gian điều trị được đề xuất cho liệu pháp ledipasvir/sofosbuvir, cả khi dùng đơn độc và khi kết hợp với ribavirin, áp dụng cho các nhóm bệnh nhân khác nhau.
• Bệnh nhân viêm gan C mãn tính (CHC) tuýp 1, 4, 5 hoặc 6
• Bệnh nhân không bị xơ gan
• Điều trị bằng ledipasvir/sofosbuvir trong khoảng 12 tuần.
• Với bệnh nhân tuýp 1 chưa từng điều trị, có thể cân nhắc phác đồ ledipasvir/sofosbuvir trong 8 tuần.
• Đối với những bệnh nhân đã được điều trị trước đó và nghi ngờ cần điều trị lại, nên xem xét phác đồ ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin trong 12 tuần hoặc ledipasvir/sofosbuvir trong 24 tuần.
• Bệnh nhân xơ gan nhẹ
• Sử dụng ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin trong 12 tuần hoặc ledipasvir/sofosbuvir trong 24 tuần.
• Liệu trình ledipasvir/sofosbuvir trong 12 tuần có thể được cân nhắc cho bệnh nhân tái điều trị và những người được đánh giá có nguy cơ thấp về diễn tiến lâm sàng của bệnh.
• Bệnh nhân cấy ghép gan không bị xơ gan hoặc xơ gan nhẹ
• Phác đồ ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin trong 12 tuần.
• Đối với bệnh nhân không thể sử dụng hoặc không dung nạp ribavirin, có thể xem xét dùng ledipasvir/sofosbuvir trong 12 tuần (nếu không xơ gan) hoặc 24 tuần (nếu xơ gan).
• Bệnh nhân xơ gan nặng, kể cả tình trạng cấy ghép
• Phác đồ ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin trong 12 tuần.
• Nếu bệnh nhân không đủ điều kiện sử dụng hoặc không dung nạp ribavirin, có thể cân nhắc ledipasvir/sofosbuvir trong 24 tuần.
• Bệnh nhân viêm gan C mãn tính tuýp 3
• Bệnh nhân xơ gan nhẹ hoặc thất bại ở lần điều trị trước
• Liệu pháp ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin trong 24 tuần.
• Hướng dẫn hiệu chỉnh liều ribavirin khi dùng đồng thời với ledipasvir/sofosbuvir
• Giá trị xét nghiệm
• Giảm liều ribavirin đến 600 mg/ngày nếu:
• Nồng độ hemoglobin ở bệnh nhân không có bệnh tim mạch: Nồng độ hemoglobin dưới 10g/dL
• Nồng độ hemoglobin ở bệnh nhân có tiền sử bệnh tim ổn định: Nồng độ hemoglobin giảm hơn 2g/dL trong 4 tuần điều trị
• Ngưng dùng ribavirin nếu:
• Nồng độ hemoglobin ở bệnh nhân không có bệnh tim mạch: Nồng độ hemoglobin dưới 8,5 g/dL
• Nồng độ hemoglobin ở bệnh nhân có tiền sử bệnh tim ổn định: Nồng độ hemoglobin dưới 12 g/dL mặc dù đã giảm liều trong 4 tuần điều trị

Trẻ em

• Tính an toàn và hiệu quả của ledipasvir/sofosbuvir đối với đối tượng trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi hiện chưa được xác lập.

Đối tượng khác

• Người già: Không yêu cầu điều chỉnh liều.
• Suy thận: Bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình không cần điều chỉnh liều ledipasvir/sofosbuvir. Tính an toàn của ledipasvir/sofosbuvir chưa được đánh giá ở những người mắc suy thận nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối phải lọc máu.
• Suy gan: Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ, trung bình hoặc nặng (phân loại Child-Pugh A, B hoặc C).

Cách dùng

• Bệnh nhân nên được chỉ dẫn uống toàn bộ viên thuốc, có thể uống kèm hoặc không kèm bữa ăn.
• Vì viên nén bao phim có vị đắng, khuyến cáo không nên nhai hoặc nghiền nát.

Tác dụng phụ của Ledipasvir

Thường gặp

• Đau đầu, nổi ban, cảm giác mệt mỏi. Suy nhược cơ thể, ho.

Ít gặp

• Cảm giác buồn nôn, tiêu chảy, hoa mắt, khó thở, tình trạng mất ngủ. Nồng độ bilirubin tăng cao, mức lipase tăng. Đau nhức cơ bắp, cảm giác khó chịu.

Hiếm gặp

• Chưa ghi nhận dữ liệu lâm sàng.

Không xác định tần suất

• Mức creatine kinase tăng nhưng không kèm theo triệu chứng lâm sàng.

Lưu ý khi dùng Ledipasvir

Lưu ý chung

• Ảnh hưởng trên các kiểu gen virus cụ thể: Việc sử dụng thuốc cần được cân nhắc dựa trên các khuyến nghị điều trị viêm gan siêu vi C (HCV) cho từng kiểu gen khác nhau của virus, cũng như các kiểu sao chép đặc trưng của virus và biểu hiện lâm sàng của bệnh.
• Nguy cơ chậm nhịp tim nghiêm trọng khi dùng đồng thời với amiodaron: Đối với những bệnh nhân đang sử dụng amiodaron mà không thể thay thế bằng liệu pháp khác hoặc khi không có phương án điều trị hiệu quả tương đương, và đồng thời được chỉ định phác đồ ledipasvir/sofosbuvir, cần lưu ý:
• Bệnh nhân phải được thông báo về khả năng xảy ra chậm nhịp tim nghiêm trọng.
• Trong 48 giờ đầu tiên khi bắt đầu liệu pháp kết hợp này, bệnh nhân cần được nhập viện để theo dõi nhịp tim liên tục.
• Sau giai đoạn theo dõi ban đầu, bệnh nhân sẽ được điều trị ngoại trú hoặc tự theo dõi nhịp tim hàng ngày trong ít nhất 2 tuần đầu tiên của quá trình điều trị.
• Đối với bệnh nhân suy thận: Không yêu cầu điều chỉnh liều cho những người mắc suy thận nhẹ đến trung bình. Tuy nhiên, tính an toàn của phác đồ ledipasvir/sofosbuvir chưa được xác định ở những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm nặng (eGFR dưới 30 ml/phút/1,73 m2) hoặc ở người bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) đang phải chạy thận nhân tạo.
• Trên người bệnh xơ gan mất bù, người đang chờ hoặc đã trải qua cấy ghép gan: Quyết định điều trị bằng ledipasvir/sofosbuvir cần dựa trên đánh giá cẩn trọng giữa lợi ích tiềm năng và rủi ro cá nhân đối với từng bệnh nhân.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Hiện chưa có đủ dữ liệu lâm sàng và các nghiên cứu có kiểm soát đầy đủ để đánh giá việc sử dụng kết hợp ledipasvir và sofosbuvir ở phụ nữ đang mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa có nghiên cứu nào xác định liệu ledipasvir, sofosbuvir hoặc các chất chuyển hóa của chúng có được bài tiết vào sữa mẹ hay không.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Dù ledipasvir/sofosbuvir, khi sử dụng đơn lẻ hoặc kết hợp với ribavirin, không gây ảnh hưởng hoặc chỉ ảnh hưởng rất ít đến khả năng điều khiển phương tiện giao thông và vận hành máy móc, bệnh nhân vẫn có thể trải qua tình trạng mệt mỏi trong quá trình điều trị.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Hiện chưa có dữ liệu cụ thể về độc tính khi dùng quá liều ledipasvir.

Cách xử lý khi quá liều

• Trong trường hợp dùng thuốc quá liều, cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ để kịp thời phát hiện và xử lý các dấu hiệu ngộ độc.
• Việc xử trí khi quá liều ledipasvir/sofosbuvir chủ yếu bao gồm các biện pháp hỗ trợ chung, như kiểm tra các chỉ số sinh tồn và đánh giá liên tục tình trạng lâm sàng của người bệnh.
• Ledipasvir gắn kết mạnh mẽ với protein huyết tương, do đó thẩm phân máu không hiệu quả đáng kể trong việc loại bỏ dược chất này ra khỏi cơ thể.
• Tuy nhiên, chất chuyển hóa của sofosbuvir là GS-331007 có thể được loại bỏ hiệu quả bằng thẩm phân máu, với tỷ lệ lên tới 53%.

Quên liều và xử trí

• Nếu bệnh nhân bỏ lỡ một liều nhưng vẫn trong khoảng thời gian 18 tiếng kể từ thời điểm lẽ ra phải dùng, họ nên uống liều đã quên ngay khi nhớ ra, sau đó tiếp tục lịch trình dùng thuốc như thường lệ.
• Trường hợp bỏ lỡ liều đã quá 18 tiếng, bệnh nhân không nên uống bù mà hãy đợi đến thời điểm dùng liều kế tiếp.
• Tuyệt đối không được dùng gấp đôi liều để bù cho liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Ledipasvir

Medscape: https://reference.medscape.com/drug/harvoni-ledipasvir-sofosbuvir-999970

Drugs.com: https://www.drugs.com/pro/ledipasvir-and-sofosbuvir-tablets.html

Go.drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB09027

Drugbank: https://drugbank.vn/thuoc/Hepcinat-LP&VN3-101-18

Ngày cập nhật: 21/7/2021