Kháng sinh Fosfomycin: Công dụng, cách dùng và lưu ý khi sử dụng

Fosfomycin là một loại kháng sinh phổ rộng, được chỉ định để điều trị các nhiễm khuẩn đường tiết niệu và ngoài đường tiết niệu do các vi khuẩn Gram dương hoặc Gram âm nhạy cảm. Thông thường, fosfomycin được sử dụng dưới dạng uống hoặc tiêm, với liều lượng và cách dùng tùy thuộc vào dạng muối và tình trạng bệnh. Fosfomycin có tác dụng diệt khuẩn bằng cách ức chế quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn, và thường được kết hợp với các kháng sinh khác để tăng cường hiệu quả điều trị.

Tổng quan về Fosfomycin

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Fosfomycin

Loại thuốc

• Kháng sinh

Dạng thuốc và hàm lượng

• Fosfomycin dinatri:
• Bột tiêm: Lọ 1 g, 2 g, 3 g và 4 g cùng 1 ống nước cất để pha tiêm (tính theo fosfomycin gốc).
• Thuốc uống:
• Bột uống:
• Fosfomycin calci viên 250 mg, 500 mg (tính theofosfomycin gốc); 1 g, 3 g bột/gói (tính theo fosfomycin gốc).
• Fosfomycin trometamol (còn gọi là fosfomycin tromethamin):3 g/gói pha để uống (tính theo fosfomycin gốc).
• Bột pha thành dung dịch để nhỏ tai (fosfomycin natri): 300 mg/lọ (tính theo fosfomycin gốc).

Chỉ định Fosfomycin

• Chỉ định của thuốc này được xác định dựa trên hoạt tính kháng khuẩn của nó, các đặc điểm dược động học riêng biệt của từng dạng fosfomycin, cùng với các dữ liệu từ nghiên cứu lâm sàng hiện có.

Dạng uống

• Được chỉ định cho các trường hợp nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới cấp tính không biến chứng (ví dụ: viêm bàng quang cấp) do các chủng *Escherechia coli* hoặc *Enterococcus faecalis* nhạy cảm với fosfomycin, đặc biệt hiệu quả ở phụ nữ.
• Không được khuyến cáo để điều trị viêm thận bể thận hay áp xe quanh thận.
• Trước và sau khi sử dụng fosfomycin, cần thực hiện nuôi cấy mẫu nước tiểu để xác định vi khuẩn gây bệnh và mức độ nhạy cảm của chúng với thuốc. Nếu vi khuẩn vẫn tồn tại trong nước tiểu sau điều trị, cần chuyển sang một loại kháng sinh khác.
• Cũng được dùng cho các bệnh nhiễm khuẩn ngoài đường tiết niệu do vi khuẩn Gram dương hoặc Gram âm nhạy cảm, bao gồm viêm xoang, các bệnh tai mũi họng, và nhiễm trùng da.

Dạng tiêm

• Được dành riêng cho các trường hợp nhiễm khuẩn nghiêm trọng do các chủng vi khuẩn nhạy cảm.
• Cần kết hợp fosfomycin với các kháng sinh khác nhằm hạn chế sự phát triển của vi khuẩn kháng thuốc và tăng cường hiệu quả điều trị.
• Fosfomycin có thể được dùng trong điều trị viêm màng não do tụ cầu kháng methicillin.

Dược lực học

• Fosfomycin là một kháng sinh phổ rộng có nguồn gốc từ acid fosfonic, được phân lập từ *Streptomyces fradiae* và các loài *Streptomyces* khác, hoặc có thể được tổng hợp hóa học, thể hiện tác dụng diệt khuẩn.
• Cơ chế diệt khuẩn của thuốc là do khả năng ức chế enzym enolpyruvyl transferase, từ đó làm giảm quá trình hình thành acid uridin diphosphat-N-acetylmuramic – một bước khởi đầu quan trọng trong tổng hợp thành tế bào vi khuẩn.
• Thuốc có hoạt tính bên trong tế bào vi khuẩn thông qua khả năng thâm nhập vào nội bào.
• Trong các nghiên cứu *in vitro*, fosfomycin cho thấy tác dụng đối với cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm, đặc biệt là các mầm bệnh thường gây nhiễm trùng đường tiết niệu như *E. coli*, *Proteus*, *Klebsiella*, *Enterobacter*, *Pseudomonas*, *Serratia*, *Enterococcus*, *Staphylococcus* nhạy cảm hoặc kháng methicillin, *Streptococcus pneumoniae*, *Haemophilus influenzae*, và các loài *Neisseria*.

Dược động học

Hấp thu

• Fosfomycin calci cho thấy sự hấp thu qua đường tiêu hóa kém, với sinh khả dụng đường uống chỉ đạt mức 30 – 40%.
• Việc dùng thuốc cùng thức ăn làm giảm sinh khả dụng và quá trình thải trừ, tuy nhiên điều này không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.
• Sau khi uống liều 1 g, nồng độ tối đa trong máu đạt 7 microgam/ml sau 4 giờ.
• Ngược lại, fosfomycin trometamol lại được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa.
• Khi dùng một liều duy nhất tương đương 3 g fosfomycin qua đường uống, nồng độ thuốc trong huyết tương đạt khoảng 22 đến 32 microgam/ml sau 2 giờ.
• Đối với fosfomycin dinatri, sau khi truyền tĩnh mạch liên tục 4 giờ với liều 4 g, nồng độ đỉnh trong huyết tương (đo tại thời điểm ngừng truyền) là 123 ± 16 microgam/ml.
• Sau đó, nồng độ này giảm xuống 24 ± 7 microgam/ml vào giờ thứ 8 và 8 ± 2 microgam/ml vào giờ thứ 12.

Phân bố

• Thuốc không gắn kết với protein huyết tương.
• Với trọng lượng phân tử nhỏ (138), fosfomycin dễ dàng xâm nhập vào các mô và dịch cơ thể.
• Nồng độ thuốc trong các mô và dịch này thường đạt từ 20% đến 50% so với nồng độ trong huyết thanh.
• Trong dịch não tủy, nồng độ thuốc đạt khoảng 20% nồng độ trong huyết thanh, và có thể cao hơn khi có tình trạng viêm màng não.
• Nồng độ trong dịch màng phổi dao động từ 7% đến 43% nồng độ trong huyết thanh.
• Ở amidan, nồng độ thuốc xấp xỉ 50% nồng độ trong huyết thanh.
• Tại niêm mạc xoang, nồng độ đạt khoảng 30% nồng độ trong huyết thanh.
• Trong đờm, nồng độ thuốc chỉ từ 5% đến 10% nồng độ trong huyết thanh.
• Fosfomycin cũng có khả năng đi vào nước ối, sản dịch, bạch huyết, thủy dịch, dịch tiết phế quản, ổ mủ màng phổi, xoang, xương (nếu được cấp máu đầy đủ), và mật.

Chuyển hóa

• Fosfomycin không trải qua quá trình chuyển hóa trong cơ thể.
• Thuốc cũng không tham gia vào chu trình ruột – gan.

Thải trừ

• Fosfomycin được đào thải chủ yếu qua đường tiết niệu, thông qua cơ chế lọc cầu thận mà không có sự bài tiết hoặc tái hấp thu đáng kể qua ống thận.
• Độ thanh thải của fosfomycin tương đương với độ thanh thải của creatinin (100 – 120 ml/phút).
• Hơn 85% lượng thuốc được thải trừ qua nước tiểu trong vòng 12 giờ; một lượng nhỏ thuốc cũng được tìm thấy trong phân.
• Nồng độ thuốc trong nước tiểu đạt mức cao:
• Khi truyền 4 g fosfomycin trong 4 giờ, nồng độ thuốc trong nước tiểu đạt 3000 mg/lít trong thời gian truyền, 3800 mg/lít giữa giờ thứ 4 và thứ 8, và 1600 mg/lít giữa giờ thứ 8 và thứ 12.
• Sau khi uống một liều duy nhất 3 g fosfomycin trometamol, nồng độ fosfomycin trong nước tiểu đạt 3 mg/ml trong khoảng 2 – 4 giờ và duy trì nồng độ điều trị 200 – 300 microgam/ml trong nước tiểu sau 48 giờ.

Tương tác thuốc Fosfomycin

Tương tác thuốc

• Metoclopramid và những thuốc thúc đẩy nhu động đường tiêu hóa khi dùng cùng lúc với fosfomycin sẽ làm giảm mức nồng độ của fosfomycin trong huyết tương và nước tiểu.
• Fosfomycin thể hiện tác dụng hiệp đồng tăng cường khi được phối hợp với các kháng sinh thuộc nhóm beta-lactam, aminoglycosid, macrolid, tetracyclin, cloramphenicol, rifamycin, colistin, vancomycin và lincomycin.

Chống chỉ định thuốc Fosfomycin

Chống chỉ định

• Người có tiền sử mẫn cảm với thuốc.
• Bệnh nhân suy thận với độ thanh thải creatinin (ClCr) dưới 5 ml/phút.
• Các tình trạng viêm thận – bể thận hoặc áp xe quanh thận.

Liều lượng & cách dùng Fosfomycin

Cách dùng Fosfomycin

• Fosfomycin có thể được sử dụng độc lập hoặc kết hợp với các kháng sinh thuộc nhóm beta-lactam, aminoglycosid, macrolid, tetracyclin, cloramphenicol, rifamycin, vancomycin và lincomycin.
• Việc sử dụng fosfomycin một mình thường dẫn đến nguy cơ kháng thuốc cao, vì vậy khuyến cáo nên dùng phối hợp với các kháng sinh khác.
• Phương thức dùng của fosfomycin được xác định bởi dạng muối của nó.
• Dinatri fosfomycin được chỉ định cho đường tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch, trong khi calci fosfomycin và fosfomycin trometamol được sử dụng qua đường uống.

Liều dùng được tính theo fosfomycin

• Khoảng 1 g fosfomycin hoạt chất tương đương với 1,4 g fosfomycin calci, 1,3 g fosfomycin natri hoặc 1,9 g fosfomycin tromethamol.

Thuốc bột pha uống

• Không nên nuốt trực tiếp thuốc dạng bột (hạt); thay vào đó, cần pha 3 g thuốc với 90 – 120 ml nước nguội và uống ngay lập tức.
• Tuyệt đối không được hòa tan thuốc bằng nước nóng.
• Thuốc có thể được dùng vào bất kỳ thời điểm nào trong ngày, không phụ thuộc vào bữa ăn.
• Liều khuyến cáo cho người lớn là một gói 3 g, pha loãng với nước theo hướng dẫn, dùng một lần duy nhất trong ngày.

Thuốc dạng bột pha tiêm

• Dạng thuốc này được chỉ định cho những trường hợp bệnh nặng, yêu cầu phối hợp với các kháng sinh phù hợp khác.
• Bột thuốc được pha với dung môi đi kèm của nhà sản xuất để chuẩn bị dung dịch tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch.
• Khi chuẩn bị cho tiêm truyền tĩnh mạch, mỗi liều cần được pha loãng với tối thiểu 250 ml dung dịch natri clorid 0,9% hoặc glucose 5%.
• Dung dịch đã pha này duy trì độ ổn định trong khoảng 24 giờ.

Liều dùng

Người lớn

• Đối với nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới không có biến chứng: Dùng fosfomycin trometamol 3 g dưới dạng một liều uống duy nhất.
• Trong trường hợp nhiễm khuẩn ngoài đường tiết niệu gây ra bởi các vi khuẩn Gram dương hoặc Gram âm nhạy cảm:
• Đối với Fosfomycin calci:
• Uống 0,5 – 1 g mỗi 8 giờ.
• Trong trường hợp cần liều cao hơn, nên chuyển sang dùng fosfomycin dinatri qua đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.
• Đối với các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn nhạy cảm, thường yêu cầu phối hợp với kháng sinh khác:
• Dùng Fosfomycin dinatri qua đường tiêm truyền tĩnh mạch với mỗi liều 4 g, truyền trong 4 giờ; khoảng cách giữa các lần truyền sẽ tùy thuộc vào tổng liều hàng ngày.
• Với tổng liều 8 g/ngày: Chia thành 2 lần truyền, mỗi lần cách nhau 8 giờ.
• Với tổng liều 12 g/ngày: Chia thành 3 lần truyền, mỗi lần cách nhau 4 giờ.
• Trong các tình huống cực kỳ nghiêm trọng, liều tối đa có thể lên tới 16 g/ngày.
• Liều trung bình cho người lớn là 100 – 200 mg/kg/ngày.

Trẻ em

• Đối với nhiễm khuẩn ngoài đường tiết niệu do vi khuẩn Gram dương hoặc Gram âm nhạy cảm: Fosfomycin calci được dùng đường uống với liều 40 – 120 mg/kg/ngày, chia thành 3 hoặc 4 lần.
• Khi cần liều cao hơn, nên sử dụng fosfomycin dinatri qua đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.
• Trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn nhạy cảm, thường cần phối hợp với kháng sinh khác: Dùng Fosfomycin dinatri.
• Đối với trẻ em trên 12 tuổi: Liều tiêm truyền tĩnh mạch không được vượt quá 100 – 200 mg/kg/ngày.

Đối tượng khác

• Bệnh nhân suy thận mức độ trung bình (ClCr ≥ 60 ml/phút) không yêu cầu điều chỉnh liều hoặc khoảng cách giữa các liều.
• Đối với những bệnh nhân có ClCr < 60 ml/phút, cần tăng khoảng cách giữa các lần dùng thuốc.
• Thời gian giãn cách giữa các liều phụ thuộc vào độ thanh thải creatinin (CrCl).
• Đối với bệnh nhân đang chạy thận: Nên truyền 2-4 g thuốc sau mỗi chu kỳ chạy thận.
• Người bệnh cao tuổi: Áp dụng liều lượng tương tự như khuyến cáo cho người lớn.
• Bệnh nhân suy gan: Không cần điều chỉnh liều dùng.

Tác dụng phụ của Fosfomycin

Thường gặp

• Rối loạn tiêu hóa (tiêu chảy, buồn nôn, đau bụng, khó tiêu), đau đầu, chóng mặt, suy nhược, viêm âm đạo, rối loạn kinh nguyệt, viêm mũi, viêm họng, nổi ban trên da.

Ít gặp

• Thay đổi tính chất phân, táo bón, chán ăn, khô miệng, đầy hơi, nôn mửa, sốt, triệu chứng giống cúm, mất ngủ, ngủ gà, đau nửa đầu, đau cơ, căng thẳng thần kinh, dị cảm (tê bì, kim châm), khó tiểu tiện, tiểu tiện ra máu, rối loạn kinh nguyệt, rối loạn thính giác, ngứa, loạn sắc tố da, phát ban.

Hiếm gặp

• Viêm dây thần kinh thị giác một bên, phù mạch, thiếu máu bất sản, hen phế quản, vàng da, hoại tử gan, phình đại tràng nhiễm độc.
• Đau đầu, khô miệng, nóng bừng, sốt, cảm giác mệt mỏi, thắt ngực, đánh trống ngực.
• Viêm tĩnh mạch và đau tại vị trí tiêm.

Lưu ý khi dùng Fosfomycin

Lưu ý chung

• Trước khi tiến hành tiêm tĩnh mạch fosfomycin, cần đánh giá xem bệnh nhân có khả năng bị mẫn cảm với thuốc hay không.
• Nếu không phối hợp fosfomycin với các kháng sinh khác trong quá trình điều trị, vi khuẩn có thể nhanh chóng phát triển tính kháng thuốc thông qua đột biến. Để giảm thiểu sự kháng fosfomycin của vi khuẩn, việc kết hợp thuốc này với các kháng sinh khác là cần thiết.
• Mỗi 1 g fosfomycin dinatri chứa khoảng 0,33 g natri; do đó, cần hết sức thận trọng khi sử dụng thuốc cho những bệnh nhân có tình trạng phù nề, tăng huyết áp hoặc đang dùng corticoid. Đối với bệnh nhân suy tim đang điều trị bằng digitalis, nếu sử dụng fosfomycin kéo dài, cần theo dõi nồng độ kali huyết thường xuyên và bổ sung kali nếu cần, vì thuốc có thể gây hạ kali huyết.
• Tiêm tĩnh mạch fosfomycin có thể gây viêm tĩnh mạch và đau tại chỗ tiêm. Vì vậy, cần lựa chọn vị trí, kỹ thuật và tốc độ tiêm phù hợp nhất.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Hiện tại, chưa có các nghiên cứu đầy đủ về việc sử dụng fosfomycin trong thai kỳ. Do đó, việc dùng thuốc này cho phụ nữ mang thai phải được thực hiện hết sức thận trọng và chỉ khi lợi ích điều trị vượt trội nguy cơ.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Fosfomycin có khả năng đi vào sữa mẹ. Mặc dù nồng độ thuốc trong sữa mẹ thường rất thấp, khuyến cáo không nên sử dụng thuốc khi người mẹ đang cho con bú. Trong trường hợp bắt buộc phải dùng fosfomycin, người mẹ nên ngừng cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Dù chưa có nghiên cứu chuyên biệt nào được thực hiện về ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc, bệnh nhân cần được thông báo về khả năng gặp phải tình trạng lú lẫn và suy nhược khi dùng thuốc. Các tác dụng này có thể ảnh hưởng đến khả năng thực hiện các hoạt động đòi hỏi sự tập trung ở một số bệnh nhân.

Quá liều và cách xử lý

Xử trí khi quên liều và quá liều

Quên liều Fosfomycin

• Đối với dạng uống: Nếu người bệnh bỏ lỡ một liều Fosfomycin, cần bổ sung ngay khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm đó đã gần kề với liều kế tiếp, bệnh nhân nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc bình thường.
• Tuyệt đối không được uống gấp đôi liều quy định để bù cho liều đã quên.

Quá liều và độc tính

• Đến thời điểm hiện tại, chưa có bất kỳ báo cáo nào về tình trạng quá liều khi sử dụng Fosfomycin.
• Tuy nhiên, ở những trường hợp dùng Fosfomycin theo đường tiêm, đã có ghi nhận các biểu hiện như giảm trương lực cơ, buồn ngủ, rối loạn cân bằng điện giải, giảm số lượng tiểu cầu và giảm bạch cầu.

Cách xử lý khi quá liều

• Hiện tại, không tồn tại một loại thuốc giải độc đặc hiệu nào dành cho Fosfomycin. Do đó, khi xảy ra ngộ độc, việc xử trí cần tập trung vào các biện pháp hỗ trợ tích cực, điều trị các triệu chứng cụ thể và tiến hành loại bỏ Fosfomycin ra khỏi cơ thể bệnh nhân.

Nguồn tham khảo

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/fosfomycin.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/7219/smpc

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/7219/smpc

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015