13 
Temozolomide là thuốc chống ung thư được chỉ định để điều trị u nguyên bào thần kinh đệm đa hình và u tế bào hình sao mất biệt hóa. Thuốc này hoạt động bằng cách ức chế sự tăng trưởng của các tế bào ung thư. Temozolomide có thể được dùng qua đường uống hoặc truyền tĩnh mạch, với liều lượng và cách dùng tùy thuộc vào tình trạng bệnh và độ tuổi của bệnh nhân.
Tổng quan về Temozolomide
Tên thuốc gốc (Hoạt chất)
- Temozolomide (Temozolomid)
Loại thuốc
- Thuốc chống ung thư
Dạng thuốc và hàm lượng
- Viên nang: 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg
- Lọ thuốc tiêm: 100 mg
Chỉ định Temozolomide
- U nguyên bào thần kinh đệm đa hình (glioblastoma multiforme):
- Temozolomide được chỉ định kết hợp với xạ trị để điều trị cho bệnh nhân người lớn mới được chẩn đoán u nguyên bào đệm đa hình, đồng thời được sử dụng trong giai đoạn điều trị duy trì.
- U tế bào hình sao mất biệt hóa (anaplastic astrocytoma):
- Thuốc này được dùng để điều trị u tế bào hình sao mất biệt hóa kháng trị ở người lớn, đặc biệt là khi bệnh đã tiến triển sau khi đã điều trị ban đầu bằng nitrosourea và procarbazine.
Dược lực học
- Temozolomide là một loại thuốc chống ung thư, được xếp vào nhóm dẫn xuất của imidazotetrazin.
- Bản thân temozolomide là một tiền chất không có hoạt tính dược lý; nó chỉ phát huy tác dụng sau khi được thủy phân trong cơ thể thành chất chuyển hóa có hoạt tính là 5-(3-methyltriazen-1-yl) imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC tác động lên nhiều giai đoạn của chu kỳ tế bào.
- MTIC gây độc tế bào theo cơ chế của tác nhân alkyl hóa, cụ thể là tại các vị trí O6 và N7 của guanin trong DNA.
Dược động học
Hấp thu thuốc
- Temozolomide được hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, với sinh khả dụng đường uống đạt xấp xỉ 100%.
- Nồng độ thuốc cao nhất trong huyết tương đạt được trong khoảng 1 giờ sau khi dùng đường uống.
- Việc dùng thuốc cùng thức ăn làm chậm tốc độ và giảm tổng lượng hấp thu.
Phân bố
- Thể tích phân bố của temozolomide dạng không chuyển hóa là 0,4 lít/kg, và khoảng 15% thuốc gắn kết với protein huyết tương.
- Thuốc có khả năng vượt qua hàng rào máu não một cách hiệu quả; tuy nhiên, việc thuốc có bài tiết vào sữa mẹ hay không vẫn chưa được xác định rõ ràng.
Chuyển hóa
- Là một tiền thuốc, temozolomide nhanh chóng được chuyển hóa thành MTIC thông qua quá trình thủy phân không enzym ở độ pH sinh lý của cơ thể.
- Kế tiếp, MTIC tiếp tục bị thủy phân để tạo ra 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) và sau đó biến đổi thành methyl hydrazine.
- Hệ thống enzym cytochrome P450 không đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa của cả temozolomide và MTIC.
Thải trừ
- Trong vòng 7 ngày, khoảng 38% liều temozolomide được loại bỏ khỏi cơ thể, phần lớn qua đường tiểu và chưa đến 1% qua đường phân.
- Thời gian bán thải của temozolomide là khoảng 1,8 giờ; trong khi đó, thời gian bán thải biểu kiến của các chất chuyển hóa MTIC và AIC lần lượt là 2,1 giờ và 2,6 giờ.
Tương tác thuốc Temozolomide
- Tương tác của Temozolomide với các loại thuốc khác:
- Temozolomide có khả năng làm tăng nồng độ hoặc tác dụng của natalizumab và các loại vắc xin sống.
- Do đó, nên tránh kết hợp temozolomide với natalizumab và các vắc xin sống.
- Cần tránh dùng đồng thời temozolomide (và các thuốc độc tế bào khác) với clozapin, vì sự kết hợp này làm tăng nguy cơ giảm bạch cầu hạt nghiêm trọng.
- Valproate có thể dẫn đến việc tăng nồng độ temozolomide trong huyết tương.
- Trastuzumab cũng có khả năng làm tăng nồng độ hoặc hiệu quả của temozolomide.
- Ngược lại, temozolomide có thể làm giảm nồng độ hoặc tác dụng của các vắc xin bất hoạt.
- Echinacea được báo cáo là làm giảm nồng độ và hiệu quả của temozolomide.
- Khi co-trimoxazole được dùng cùng với temozolomide, có thể xuất hiện độc tính huyết học, bao gồm thiếu máu bất sản.
Chống chỉ định thuốc Temozolomide
- Không dùng cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với temozolomide, dacarbazine hoặc bất kỳ thành phần nào khác có trong chế phẩm.
- Chống chỉ định trong trường hợp suy tủy xương nghiêm trọng.
Liều lượng & cách dùng Temozolomide
Cách dùng Temozolomide
- Hướng dẫn sử dụng Temozolomide: Thuốc có thể được dùng qua đường uống hoặc truyền tĩnh mạch.
Liều dùng thuốc Temozolomide
Người lớn
U nguyên bào thần kinh đệm đa hình:
Giai đoạn phối hợp:
- Trong liệu pháp phối hợp với xạ trị, liều khởi đầu của temozolomide dùng đường uống hoặc truyền tĩnh mạch là 75 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể mỗi ngày, kéo dài trong 42 ngày, kết hợp với xạ trị cục bộ (60 Gy chia thành 30 phân đoạn).
- Cần tiến hành xét nghiệm công thức máu trước khi bắt đầu và trong suốt quá trình điều trị temozolomide (mỗi tuần). Để tiếp tục sử dụng thuốc, các tiêu chí sau phải được đáp ứng: số lượng bạch cầu đa nhân trung tính tuyệt đối (ANC) phải đạt ≥ 1500/mm3, số lượng tiểu cầu phải là ≥ 100000/mm2, và độc tính không liên quan đến hệ tạo máu phải ở cấp độ 1 hoặc không nghiêm trọng (không bao gồm rụng tóc, buồn nôn và nôn). Nếu các điều kiện này được thỏa mãn, việc điều trị bằng temozolomide nên được duy trì hàng ngày trong 42 ngày (có thể kéo dài đến 49 ngày).
- Việc điều trị temozolomide cần được tạm dừng nếu ANC nằm trong khoảng 500 – 1499/mm3, hoặc số lượng tiểu cầu dao động từ 10000 – 99000/mm3, hoặc nếu xuất hiện độc tính không thuộc hệ tạo máu ở cấp độ 2 (trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn). Thuốc có thể được dùng lại khi tất cả các tiêu chí đã nêu đạt mức cho phép.
- Ngừng vĩnh viễn việc dùng thuốc nếu ANC xuống dưới 500/mm3, số lượng tiểu cầu thấp hơn 10000/mm3, hoặc khi có độc tính không trên hệ tạo máu ở cấp độ 3 và 4 (loại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn). Bệnh nhân thể hiện bất kỳ độc tính nào được mô tả sẽ không đủ điều kiện cho các phác đồ điều trị phối hợp chứa temozolomide và cũng không được phép tiếp tục liệu pháp duy trì.
Giai đoạn duy trì:
- Bốn tuần sau khi hoàn tất liệu pháp phối hợp, bệnh nhân sẽ bắt đầu giai đoạn điều trị duy trì, bao gồm tối đa 6 chu trình nếu dung nạp tốt. Trong mỗi chu trình duy trì 28 ngày, temozolomide được dùng một lần mỗi ngày trong 5 ngày, sau đó là 23 ngày nghỉ thuốc.
- Đối với chu trình 1, liều khởi đầu là 150 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể mỗi ngày, dùng một lần qua đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch, liên tục trong 5 ngày, sau đó là 23 ngày nghỉ thuốc.
- Liều lượng cho các chu trình sau đó sẽ được điều chỉnh dựa trên mức độ độc tính mà thuốc gây ra.
- Cần thực hiện xét nghiệm công thức máu trước khi bắt đầu điều trị vào ngày 1 và vào ngày 22 (tức 21 ngày sau liều temozolomide đầu tiên), sau đó theo dõi hàng tuần. Không tiếp tục dùng thuốc nếu không đáp ứng các tiêu chí sau: ANC ≥ 1500/mm3, số lượng tiểu cầu ≥ 100000/mm3, và không có độc tính ngoài huyết học ở cấp độ 1 hoặc nhẹ (trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn).
- Bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí sau chu trình 1 có thể được tăng liều lên 200 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể mỗi ngày một lần, dùng liên tục 5 ngày cho chu trình 2, và duy trì liều này cho các chu trình kế tiếp nếu các tiêu chí dùng thuốc vẫn được đáp ứng.
- Đối với bệnh nhân xuất hiện độc tính trong chu trình 1, không khuyến nghị tăng liều cho chu trình 2 và các chu trình sau. Nếu xảy ra bất kỳ độc tính nào sau đây, cần giảm 50 mg/m2 liều temozolomide hàng ngày (ví dụ, từ 150 mg/m2 xuống 100 mg/m2, hoặc từ 200 mg/m2 xuống 150 mg/m2) cho chu trình kế tiếp: ANC < 1000/mm3, số lượng tiểu cầu < 50000/mm3, hoặc có độc tính không trên hệ tạo máu ở cấp độ 3 (trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn). Việc điều chỉnh liều cho chu trình tiếp theo phải dựa trên giá trị thấp nhất của công thức máu và mức độ nghiêm trọng nhất của độc tính không trên hệ tạo máu từ chu trình trước.
U tế bào hình sao mất biệt hóa:
- Liều khởi đầu: 150 mg/m2 mỗi ngày, dùng trong 5 ngày, với chu kỳ lặp lại mỗi 28 ngày.
- Các liều tiếp theo: 100 – 200 mg/m2 mỗi ngày trong 5 ngày cho mỗi chu trình điều trị, tùy thuộc vào khả năng dung nạp huyết học.
- Nếu ANC dưới 1000/mm3 hoặc số lượng tiểu cầu dưới 50000/mm3 vào ngày 22 hoặc ngày 29 (tức ngày 1 của chu trình kế tiếp), cần hoãn điều trị cho đến khi ANC vượt quá 1500/mm3 và tiểu cầu vượt quá 100000/mm3, sau đó giảm liều khoảng 50 mg/m2 mỗi ngày cho chu trình tiếp theo.
- Trường hợp ANC nằm trong khoảng 1000 – 1500/mm3 hoặc số lượng tiểu cầu từ 50000 – 100000/mm3 vào ngày 22 hoặc ngày 29 (ngày 1 của chu trình kế tiếp), hãy tạm dừng điều trị cho tới khi ANC lớn hơn 1500/mm3 và tiểu cầu lớn hơn 100000, đồng thời duy trì liều khởi đầu.
- Nếu ANC lớn hơn 1500/mm3 và số lượng tiểu cầu lớn hơn 100000/mm3 vào ngày 22 hoặc ngày 29 (ngày 1 của chu trình kế tiếp), có thể tăng liều lên hoặc duy trì ở mức 200 mg/m2 mỗi ngày cho chu trình sau.
Trẻ em
Trẻ 3 tuổi trở lên bị u thần kinh đệm ác tính tái phát hoặc tiến triển
- Một chu kỳ điều trị kéo dài 28 ngày.
- Đối với bệnh nhi chưa từng nhận hóa trị liệu trước đây, thuốc được uống với liều 200 mg/m2 mỗi ngày một lần trong 5 ngày đầu tiên, sau đó là 23 ngày nghỉ điều trị (tổng cộng 28 ngày).
- Đối với trẻ đã từng được hóa trị liệu, liều khởi đầu là 150 mg/m2 mỗi ngày một lần, và có thể tăng lên 200 mg/m2 mỗi ngày một lần trong 5 ngày ở chu kỳ thứ hai nếu không xuất hiện độc tính huyết học.
Đối tượng khác
- Cần thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân bị suy gan và suy thận nặng. Với những người suy gan nhẹ và trung bình, dược động học của thuốc được ghi nhận là tương tự như ở người có chức năng gan bình thường.
Tác dụng phụ của Temozolomide
Thường gặp
- Các loại nhiễm trùng, bao gồm herpes zoster, viêm họng và nhiễm nấm Candida ở miệng.
- Giảm bạch cầu kèm sốt, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu lympho, giảm bạch cầu tổng thể, thiếu máu; kèm theo cảm giác mệt mỏi.
- Các phản ứng dị ứng.
- Chán ăn, nồng độ đường huyết tăng.
- Co giật, tình trạng liệt nửa người, mất ngôn ngữ hoặc rối loạn ngôn ngữ, đau đầu.
- Các vấn đề về tiêu hóa như tiêu chảy, táo bón, buồn nôn và nôn.
- Phát ban trên da, rụng tóc.
Ít gặp
- Hội chứng loạn sản tủy (MDS), cùng với các khối u ác tính thứ phát, bao gồm cả bệnh bạch cầu dòng tủy.
- Giảm tiểu cầu kéo dài, thiếu máu bất sản, số lượng tiểu cầu thấp, xuất hiện các chấm xuất huyết.
- Nồng độ kali trong máu thấp, tăng hoạt động phosphatase kiềm.
- Các rối loạn hành vi, tình trạng không nhạy cảm, ảo giác, thái độ thờ ơ. Cũng có thể xảy ra trạng thái động kinh, liệt nửa người, rối loạn ngoại tháp, nhịp tim không đều, dáng đi bất thường, tăng mức độ mê sảng, rối loạn cảm giác và phối hợp vận động kém.
Hiếm gặp
- Tình trạng ban đỏ.
Lưu ý khi dùng Temozolomide
Lưu ý chung
- Cần thực hiện xét nghiệm công thức máu định kỳ; việc điều chỉnh liều, tạm ngừng hoặc ngưng hẳn liệu pháp có thể cần thiết để kiểm soát độc tính của thuốc.
- Bệnh nhân có thể mắc viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii), với nguy cơ tăng cao khi điều trị bằng corticoid hoặc dùng thuốc kéo dài. Cần giám sát chặt chẽ khả năng mắc viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) ở tất cả người bệnh.
- Liệu pháp dự phòng viêm phổi do Pneumocystis jiroveci là bắt buộc đối với bệnh nhân xạ trị kết hợp với phác đồ temozolomide 42 ngày, và tiếp tục dự phòng cho bệnh nhân giảm lympho bào cho đến khi tình trạng cải thiện (đạt cấp độ 1 hoặc cao hơn).
- Các báo cáo đã ghi nhận khả năng tái hoạt động viêm gan virus B gây tử vong ở bệnh nhân sử dụng temozolomide để điều trị u nguyên bào thần kinh đệm. Do đó, cần tiến hành sàng lọc viêm gan và xem xét điều trị dự phòng bằng thuốc kháng virus cho những bệnh nhân này.
- Hội chứng loạn sản tủy và các khối u ác tính thứ phát, bao gồm bệnh bạch cầu dòng tủy, cũng đã được báo cáo, mặc dù rất hiếm gặp.
- Khuyến cáo dùng thuốc chống nôn dự phòng trước liều đầu tiên của giai đoạn điều trị đồng thời, và đặc biệt khuyến nghị mạnh mẽ trong giai đoạn đơn trị liệu.
Lưu ý với phụ nữ có thai
- Hoạt chất này có khả năng gây độc cho thai nhi.
- Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng thuốc gây dị tật thai và độc phôi ngay cả ở liều thấp hơn liều dùng cho con người.
- Phụ nữ không nên thụ thai trong suốt quá trình điều trị.
- Nếu việc dùng thuốc xảy ra khi mang thai, bệnh nhân cần được thông báo về nguy cơ gây hại cho thai nhi.
- Nam giới cần tránh việc có con trong ít nhất 6 tháng sau khi hoàn tất liệu trình temozolomide.
Lưu ý với phụ nữ cho con bú
- Hiện chưa có thông tin rõ ràng về việc temozolomide có bài tiết vào sữa mẹ hay không.
- Cần ngưng cho con bú trong suốt thời gian điều trị bằng thuốc do tiềm ẩn rủi ro đối với trẻ sơ sinh.
Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc
- Hoạt chất này có thể gây ra ảnh hưởng nhẹ đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc do tác dụng phụ như mệt mỏi và buồn ngủ.
Quá liều và cách xử lý
Quên liều và xử trí
- Nếu bệnh nhân bỏ lỡ một liều thuốc, nên dùng ngay khi phát hiện ra.
- Tuy nhiên, nếu thời điểm đó gần với liều tiếp theo, hãy bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng liều kế tiếp theo đúng lịch trình thông thường.
- Tránh dùng gấp đôi liều đã được chỉ định.
Quá liều và xử trí
Quá liều và độc tính
- Các tác dụng phụ được ghi nhận khi quá liều bao gồm giảm tiểu cầu, sốt nóng, suy đa cơ quan và tử vong.
- Một số trường hợp bệnh nhân dùng vượt quá liều khuyến cáo trong thời gian dài (trên 5 ngày điều trị, có khi lên tới 64 ngày) đã được ghi nhận, với các phản ứng bất lợi như ức chế tủy xương, có thể kèm theo nhiễm trùng hoặc không, trong một số trường hợp diễn biến nghiêm trọng, kéo dài và cuối cùng gây tử vong.
Cách xử lý khi quá liều Temozolomide
- Yêu cầu kiểm tra các chỉ số huyết học.
- Cần áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ khi có yêu cầu.
Nguồn tham khảo
Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/temozolomide.html
Emc: https://www.medicines.org.uk/emc/product/1463/smpc
Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015
Bài viết này có hữu ích không?
Có0Không0