Sunitinib là thuốc gì? Công dụng điều trị ung thư và cách dùng an toàn

Sunitinib là thuốc chống ung thư, ức chế protein kinase, được chỉ định để điều trị các tình trạng như khối u mô đệm đường tiêu hóa, ung thư biểu mô tế bào thận di căn và khối u thần kinh nội tiết tuyến tụy. Nó hoạt động bằng cách ngăn chặn nhiều thụ thể tyrosin kinase, ảnh hưởng đến sự phát triển khối u và hình thành mạch máu mới.

Tổng quan về Sunitinib

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Sunitinib

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư, thuốc ức chế protein kinase.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nang cứng gelatin 12,5 mg; 25 mg; 37,5 mg hoặc 50 mg sunitinib (dưới dạng muối malat).

Chỉ định Sunitinib

• Thuốc Sunitinib được khuyến nghị sử dụng trong việc điều trị các tình trạng sau đây:
• Đối với khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST – gastrointestinal stromal tumor), sau khi liệu pháp với imatinib mesylat không hiệu quả do sự kháng thuốc hoặc không dung nạp.
• Trong trường hợp ung thư biểu mô tế bào thận di căn và/hoặc tiến triển (MRCC – metastatic renal cell carcinoma), ở những bệnh nhân chưa từng nhận điều trị hoặc đã không đáp ứng với liệu pháp cytokine trước đó.
• Với khối u thần kinh nội tiết tuyến tụy (PNET).

Dược lực học

• Sunitinib hoạt động bằng cách ngăn chặn nhiều thụ thể tyrosin kinase (RTKs) có vai trò thiết yếu trong quá trình phát triển khối u, hình thành mạch máu mới và sự tiến triển của bệnh ung thư.
• Các thụ thể mà Sunitinib ức chế bao gồm thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGFRα và PDGFRβ), thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR1, VEGFR2 và VEGFR3), thụ thể yếu tố tế bào gốc (KIT), tyrosin kinase-3 giống Fms (FLT 3), thụ thể loại 1 của yếu tố kích thích cụm tế bào (CSF-1R), và thụ thể yếu tố dinh dưỡng thần kinh dẫn xuất từ dòng tế bào sao (RET).
• Các thử nghiệm tế bào học và hóa sinh học đã chứng minh khả năng ức chế hoạt tính RTK của sunitinib.
• Hiệu quả ức chế chức năng của thuốc cũng được xác nhận qua các nghiên cứu về tăng sinh tế bào.
• Chất chuyển hóa chính của sunitinib thể hiện hoạt tính tương đương với hợp chất mẹ trong các đánh giá tế bào học và hóa sinh học.

Dược động học

Hấp thu

• Sau khi uống, nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương (Cmax) thường đạt được trong khoảng 6 – 12 giờ (Tmax).
• Việc dùng thuốc cùng thức ăn không làm thay đổi sinh khả dụng của sunitinib.

Phân bố

• Các nghiên cứu in vitro cho thấy sunitinib liên kết 95% với protein huyết tương, trong khi chất chuyển hóa có hoạt tính của nó liên kết 90%; sự gắn kết này không bị ảnh hưởng bởi nồng độ trong khoảng 100 – 4000 nanogam/ml.
• Thể tích phân bố biểu kiến (Vd/F) của sunitinib khá lớn (2230 lít), cho thấy thuốc được phân bố rộng rãi vào các mô cơ thể.

Chuyển hóa

• Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng sunitinib không gây cảm ứng cũng như không ức chế các enzym CYP chính, bao gồm CYP3A4.
• Sunitinib được chuyển hóa chủ yếu bởi enzym cytochrome P450, cụ thể là CYP3A4, để tạo thành chất chuyển hóa chính có hoạt tính, sau đó chất này tiếp tục được chuyển hóa bởi CYP3A4.
• Chất chuyển hóa chính có hoạt tính này chiếm khoảng 23 – 37% tổng lượng thuốc trong tuần hoàn.

Thải trừ

• Sự thải trừ chủ yếu diễn ra qua phân (61%), trong khi chỉ có 16% liều dùng của sunitinib và các chất chuyển hóa được đào thải qua thận.
• Tổng độ thanh thải qua đường uống dao động khoảng 34 – 62 lít/giờ, với mức độ biến thiên giữa các bệnh nhân là 40%.
• Ở những người tình nguyện khỏe mạnh sau khi dùng một liều uống, thời gian bán thải cuối cùng của sunitinib là khoảng 40 – 60 giờ, còn chất chuyển hóa chính desethyl có thời gian bán thải khoảng 80 – 100 giờ.

Tương tác thuốc Sunitinib

Tương tác Sunitinib với các thuốc khác

• Nồng độ sunitinib trong huyết tương có thể tăng lên khi dùng chung với các thuốc như chất ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ: ketoconazole, erythromycin, clarithromycin) hoặc nước bưởi ép.
• Ngược lại, nồng độ sunitinib trong huyết tương có thể giảm khi sử dụng đồng thời với các chất gây cảm ứng CYP3A4, bao gồm rifampicin, phenytoin, dexamethason, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital hoặc cây St. John's.

Chống chỉ định thuốc Sunitinib

• Sunitinib không được chỉ định cho những bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với sunitinib hoặc bất kỳ thành phần nào khác có trong thuốc.

Liều lượng & cách dùng Sunitinib

Người lớn

• Đối với u mô đệm đường tiêu hóa (GIST) và ung thư biểu mô tế bào thận di căn (MRCC), liều khởi đầu được khuyến nghị là 50 mg, dùng đường uống một lần mỗi ngày trong 4 tuần liên tiếp, tiếp theo là giai đoạn nghỉ 2 tuần (theo phác đồ 4/2), tạo thành một chu kỳ điều trị tổng cộng 6 tuần.
• Trong trường hợp khối u thần kinh nội tiết tụy (PNET), liều dùng được khuyến cáo là 37,5 mg, uống một lần duy nhất mỗi ngày mà không yêu cầu khoảng thời gian nghỉ thuốc định kỳ.
• Bệnh nhân có thể dùng sunitinib kèm hoặc không kèm bữa ăn.

Thay đổi liều dùng Sunitinib

Độ an toàn và dung nạp

• Việc điều chỉnh liều có thể thực hiện theo từng bước 12,5 mg, dựa trên mức độ an toàn và khả năng dung nạp của từng bệnh nhân, cho phép tăng liều tối đa đến 75 mg hoặc giảm xuống mức thấp nhất là 25 mg.
• Liều lượng sử dụng có thể cần được điều chỉnh tùy theo mức độ an toàn và khả năng dung nạp của mỗi người bệnh.

Ức chế/cảm ứng CYP3A4

• Khuyến cáo không nên dùng đồng thời sunitinib với các chất cảm ứng mạnh enzym CYP3A4, ví dụ như rifampicin. Trong trường hợp không thể tránh khỏi việc phối hợp, liều sunitinib cần được điều chỉnh tăng dần theo gia số 12,5 mg, có thể lên đến liều tối đa 87,5 mg mỗi ngày, đồng thời phải theo dõi chặt chẽ khả năng dung nạp của bệnh nhân.
• Việc sử dụng sunitinib cùng với các chất ức chế mạnh CYP3A4, ví dụ ketoconazol, nên được tránh. Nếu bắt buộc phải phối hợp, liều sunitinib cần được giảm theo từng bước, với liều tối thiểu hàng ngày là 37,5 mg.
• Khi cần sử dụng các loại thuốc khác song song với sunitinib, nên ưu tiên lựa chọn những thuốc có ít hoặc không có khả năng gây cảm ứng hay ức chế enzym CYP3A4.

Trẻ em

• Tính an toàn và hiệu quả của sunitinib ở đối tượng bệnh nhân nhi hiện chưa được thiết lập.

Đối tượng khác

Người cao tuổi

• Bệnh nhân lớn tuổi không yêu cầu điều chỉnh liều. Chưa có sự khác biệt đáng kể nào được ghi nhận về tính an toàn và hiệu quả của thuốc giữa nhóm bệnh nhân trẻ tuổi và người cao tuổi.

Suy gan

• Bệnh nhân suy gan nhẹ (phân loại Child-Pugh loại A) hoặc trung bình (Child-Pugh loại B) không cần điều chỉnh liều sunitinib. Hiện chưa có dữ liệu nghiên cứu về việc sử dụng sunitinib ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh loại C).

Suy thận

• Không cần thay đổi liều khởi đầu sunitinib đối với bệnh nhân suy thận (từ nhẹ đến nặng) hoặc những người mắc bệnh thận giai đoạn cuối đang được thẩm tách máu. Các điều chỉnh liều tiếp theo cần được cá nhân hóa dựa trên mức độ an toàn và khả năng dung nạp của từng người bệnh.

Tác dụng phụ của Sunitinib

Thường gặp

• Cảm thấy mệt mỏi, rối loạn tiêu hóa bao gồm tiêu chảy, buồn nôn, viêm niêm mạc miệng, khó tiêu và nôn mửa; da bị đổi màu; phát ban, khô da; tóc thay đổi màu sắc.
• Tình trạng suy nhược cơ thể, thay đổi vị giác; chán ăn cùng với tăng huyết áp, giảm số lượng bạch cầu trung tính, tăng nồng độ lipase, chảy máu mũi, giảm tiểu cầu, thiếu máu, suy tuyến giáp, đau đầu, thay đổi sắc tố, đau vùng bụng, táo bón, đầy hơi, và bệnh trào ngược dạ dày-thực quản.
• Khô miệng, đau lưỡi, đau niêm mạc miệng, rối loạn sắc tố da, hội chứng ban đỏ lòng bàn tay-bàn chân (hội chứng bàn tay-chân), đau nhức ở các đầu chi, đau khớp, đau cơ, phù nề, viêm niêm mạc, giảm nồng độ hemoglobin, tăng creatin phosphokinase trong máu, và giảm phân suất tống máu.

Ít gặp

• Viêm mô hoại tử, nhiễm trùng, phản ứng quá mẫn, cường giáp, xuất huyết trong não, tai biến mạch máu não, thiếu máu cục bộ thoáng qua, suy tim sung huyết, nhồi máu cơ tim, suy tim, bệnh lý cơ tim, tràn dịch màng ngoài tim, và kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ.
• Chảy máu khối u, xuất huyết phổi, suy hô hấp, thủng đường tiêu hóa, viêm tuyến tụy, rò hậu môn, viêm đại tràng, suy giảm chức năng gan, và viêm túi mật.
• Chức năng gan bất thường, hoại tử xương hàm, hình thành lỗ rò, xuất huyết đường tiết niệu, suy nhược cơ thể, tăng nồng độ creatine phosphokinase trong máu, và tăng hormone kích thích tuyến giáp trong huyết tương.

Hiếm gặp

• Bệnh vi mạch huyết khối, phù mạch, viêm tuyến giáp, hội chứng ly giải khối u, hội chứng bệnh não sau có hồi phục, và suy thất trái.
• Loạn nhịp Torsade de pointes, viêm gan, hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson, viêm da mủ, hoại tử biểu bì nhiễm độc, tiêu cơ vân, bệnh cơ, và hội chứng thận hư.

Lưu ý khi dùng Sunitinib

Lưu ý chung khi dùng Sunitinib

• Trong quá trình điều trị bằng sunitinib, bệnh nhân có thể gặp phải tình trạng mất sắc tố da hoặc tóc, khô da, da dày lên hoặc nứt nẻ, phồng rộp da, hoặc phát ban ở lòng bàn tay và bàn chân. Các phản ứng da nghiêm trọng như hồng ban đa dạng và hội chứng Stevens-Johnson cũng có thể xảy ra.
• Các trường hợp chảy máu đã được ghi nhận, bao gồm xuất huyết đường tiêu hóa, hô hấp, khối u, đường tiết niệu và não. Thủng đường tiêu hóa cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân mắc khối u ác tính trong ổ bụng khi sử dụng sunitinib.
• Đã có báo cáo về viêm tụy, tăng nồng độ lipase và amylase trong huyết thanh, cùng với nhiễm độc gan nặng, đôi khi dẫn đến tử vong.
• Các thử nghiệm lâm sàng đã ghi nhận sự giảm số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính và giảm số lượng tiểu cầu.
• Cần thận trọng khi sử dụng thuốc cho bệnh nhân có nguy cơ hoặc tiền sử mắc các biến cố tim mạch, bệnh nhân từng bị kéo dài đoạn QT, đang dùng thuốc chống loạn nhịp tim, hoặc những người có bệnh tim từ trước, nhịp tim chậm hoặc rối loạn điện giải.
• Bệnh nhân cần được sàng lọc để loại trừ tăng huyết áp, và tình trạng này phải được kiểm soát một cách phù hợp.
• Khuyến nghị thực hiện xét nghiệm chức năng tuyến giáp ban đầu và theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu, triệu chứng rối loạn chức năng tuyến giáp trong suốt thời gian điều trị bằng sunitinib.
• Bệnh nhân có cơn co giật và các dấu hiệu, triệu chứng rõ ràng của hội chứng viêm não trắng phía sau có thể phục hồi (RPLS) cần được quản lý y tế, bao gồm kiểm soát huyết áp, và khuyến cáo tạm ngừng sunitinib.
• Nên tạm ngừng điều trị sunitinib một cách thận trọng ở những bệnh nhân sắp trải qua các thủ thuật phẫu thuật lớn.
• Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời hoặc tuần tự sunitinib và bisphosphonate tiêm tĩnh mạch (IV).
• Nguy cơ mắc hội chứng ly giải khối u có thể xảy ra ở những bệnh nhân có khối u lớn trước khi phẫu thuật.
• Liệu pháp sunitinib phải được ngừng ngay lập tức nếu bệnh nhân phát triển viêm cân mạc hoại tử.
• Khuyến cáo nên thực hiện phân tích nước tiểu ban đầu và theo dõi bệnh nhân về tình trạng protein niệu mới xuất hiện hoặc trở nặng.
• Tình trạng giảm glucose huyết đã được báo cáo trong quá trình điều trị bằng sunitinib.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Phân loại D. Hiện chưa có nghiên cứu đầy đủ về việc sử dụng sunitinib ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra độc tính sinh sản, bao gồm khả năng gây quái thai. Không nên dùng sunitinib trong thai kỳ hoặc cho phụ nữ không sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả, trừ khi lợi ích cho mẹ vượt xa nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.
• Nếu sunitinib được sử dụng trong thai kỳ, hoặc nếu bệnh nhân mang thai trong khi đang dùng sunitinib, bệnh nhân cần được cảnh báo về những rủi ro tiềm tàng cho thai nhi. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản được khuyến nghị tránh mang thai trong thời gian điều trị bằng sunitinib.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Sunitinib và/hoặc các chất chuyển hóa của thuốc đã được tìm thấy trong sữa của chuột cống mẹ. Hiện chưa rõ liệu sunitinib và chất chuyển hóa chính có hoạt tính của nó có bài tiết qua sữa mẹ ở người hay không. Do nguy cơ tiềm ẩn đối với trẻ bú mẹ, cần ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Sunitinib có ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bệnh nhân cần được thông báo rằng họ có thể bị chóng mặt trong quá trình điều trị bằng sunitinib.

Quá liều và cách xử lý

Xử trí quá liều và quên liều

Hiện tượng quá liều và biểu hiện độc tính

• Đã có các báo cáo về trường hợp dùng thuốc quá liều; một số trường hợp này có liên quan đến các tác dụng không mong muốn đã được biết trong hồ sơ an toàn của sunitinib.

Biện pháp xử lý khi quá liều thuốc Sunitinib

• Hiện tại, chưa có thuốc giải độc chuyên biệt cho tình trạng quá liều sunitinib, vì vậy việc điều trị cần dựa trên các biện pháp hỗ trợ tổng quát.
• Trong những trường hợp có chỉ định, cần loại bỏ lượng thuốc chưa được hấp thu bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày.

Xử lý trường hợp quên liều

• Nếu bệnh nhân quên uống một liều, họ không được dùng liều bổ sung để bù lại.
• Bệnh nhân nên tiếp tục dùng liều thông thường đã được chỉ định vào ngày tiếp theo theo lịch trình.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Sunitinib

3) https://www.medicines.org.uk/emc/product/227/smpc

2) https://www.drugs.com/monograph/sunitinib.html

1) https://drugbank.vn/thuoc/Sutent&VN-18773-15

Ngày cập nhật: 08/12/2021