14 
Raltitrexed là thuốc điều trị ung thư đại trực tràng đã tiến triển, đặc biệt ở những bệnh nhân không dung nạp hoặc không phù hợp với các phác đồ điều trị chứa 5-fluorouracil và Acid folinic, hoạt động bằng cách ức chế mạnh mẽ enzyme thymidylate synthase, góp phần cải thiện hoạt động kháng khối u.
Tổng quan về Raltitrexed
Tên thuốc gốc
- Raltitrexed
Loại thuốc
- Thuốc điều trị ung thư – thuốc kháng chuyển hóa.
Dạng thuốc và hàm lượng
- Bột pha tiêm 2 mg.
Chỉ định Raltitrexed
- Raltitrexed được chỉ định để điều trị giảm nhẹ ung thư đại trực tràng đã tiến triển, đặc biệt ở những bệnh nhân không dung nạp hoặc không phù hợp với các phác đồ điều trị chứa 5 – fluorouracil và Acid folinic.
Dược lực học
- Raltitrexed là một chất tương tự folate, thuộc nhóm chất chống chuyển hóa, thể hiện khả năng ức chế mạnh mẽ enzyme thymidylate synthase (TS).
- So với các chất chống chuyển hóa khác như 5-fluorouracil hoặc methotrexate, Raltitrexed hoạt động như một chất ức chế TS có tính chọn lọc và trực tiếp.
- Enzyme TS đóng vai trò thiết yếu trong quá trình tổng hợp mới thymidine triphosphate (TTP), một nucleotide cực kỳ cần thiết cho việc tổng hợp acid deoxyribonucleic (DNA).
- Việc ức chế TS dẫn đến sự phân mảnh của DNA, từ đó gây ra cái chết của tế bào.
- Raltitrexed được vận chuyển vào bên trong tế bào thông qua chất mang folate khử (RFC).
- Sau đó, enzyme folylpolyglutamate synthetase (FPGS) tiến hành polyglutamate hóa Raltitrexed, tạo ra dạng polyglutamate có khả năng được giữ lại trong tế bào và ức chế TS mạnh hơn.
- Dạng Raltitrexed polyglutamate này không chỉ tăng cường hiệu lực ức chế TS mà còn kéo dài thời gian tồn tại của thuốc trong tế bào, điều này có thể góp phần cải thiện hoạt động kháng khối u.
Dược động học
Hấp thu và phân bố
- Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của Raltitrexed đạt 656 ng/ml ở những bệnh nhân được truyền tĩnh mạch với liều 3,0 mg/m2.
- Nồng độ đỉnh này cho thấy sự gia tăng tuyến tính theo liều lượng trong các nghiên cứu đã thực hiện.
- Khi sử dụng Raltitrexed lặp lại với khoảng cách 3 tuần, không quan sát thấy sự tích lũy thuốc trong huyết tương ở các bệnh nhân có chức năng thận bình thường.
- Khoảng 93% lượng thuốc trong máu liên kết với protein huyết tương.
Chuyển hóa
- Raltitrexed trải qua quá trình polyglutamate hóa bên trong tế bào; phần thuốc còn lại không được chuyển hóa.
Thải trừ
- Khoảng 40 – 50% Raltitrexed được thải trừ qua nước tiểu, và 15% được bài tiết qua phân.
- Ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình, độ thanh thải của thuốc giảm dưới 25%.
- Đối với bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình, được định nghĩa là có độ thanh thải creatinin từ 25 – 65 ml/phút, độ thanh thải Raltitrexed giảm đáng kể, khoảng 50%.
Tương tác thuốc Raltitrexed
Tương tác với các thuốc khác
- Không được sử dụng leucovorin (acid folinic), acid folic, hoặc các loại vitamin chứa những tác nhân này ngay trước hoặc trong quá trình điều trị bằng Raltitrexed, vì việc này sẽ làm giảm hiệu quả của thuốc.
- Chống chỉ định dùng đồng thời vaccine sốt vàng da với Raltitrexed, do sự kết hợp này có thể gây ra bệnh vaccine toàn thân nghiêm trọng, tiềm ẩn nguy cơ tử vong.
- Cần tăng cường tần suất theo dõi chỉ số INR khi Raltitrexed được dùng chung với các thuốc chống đông máu đường uống.
- Việc dùng chung với phenytoin hoặc fosphenytoin có thể làm tăng nguy cơ co giật do giảm hấp thu phenytoin, hoặc có thể làm tăng độc tính hay giảm hiệu quả của Raltitrexed do sự cảm ứng enzym gan từ phenytoin/fosphenytoin.
- Ngoại trừ vaccine sốt vàng da, việc dùng Raltitrexed đồng thời với các loại vaccine sống giảm độc lực khác tiềm ẩn rủi ro mắc bệnh vaccine toàn thân, có khả năng dẫn đến tử vong.
- Khi Raltitrexed được dùng chung với các thuốc ức chế miễn dịch (như ciclosporin, everolimus, sirolimus, tacrolimus), có nguy cơ xảy ra tình trạng ức chế miễn dịch quá mức, dẫn đến hội chứng tăng sinh bạch huyết.
Tương kỵ thuốc
- Không được pha trộn sản phẩm thuốc này với bất kỳ dược phẩm nào khác.
Chống chỉ định thuốc Raltitrexed
Chống chỉ định
- Raltitrexed không được dùng cho người bệnh có tiền sử quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần nào trong công thức bào chế.
- Chống chỉ định sử dụng Raltitrexed cho phụ nữ đang mang thai, phụ nữ đang cho con bú, và phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nếu không áp dụng biện pháp tránh thai hiệu quả.
- Thuốc không được chỉ định cho bệnh nhân suy thận nặng, được xác định khi độ thanh thải creatinin dưới 25 ml/phút.
- Chống chỉ định dùng đồng thời với leucovorin (acid folinic), acid folic, hoặc các chế phẩm vitamin có chứa các chất này.
- Không sử dụng cho người bệnh có biểu hiện nhiễm độc đường tiêu hóa cấp độ 4 hoặc cấp độ 3 (theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới, WHO) có liên quan đến nhiễm độc huyết học.
Liều lượng & cách dùng Raltitrexed
Liều dùng
Người lớn
- Liều khuyến nghị là 3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể. Trong trường hợp không có độc tính, có thể lặp lại liệu trình điều trị sau mỗi 3 tuần.
- Trước mỗi đợt điều trị, cần thực hiện các xét nghiệm công thức máu toàn phần, transaminase gan, bilirubin huyết thanh và creatinine huyết thanh.
- Trước khi bắt đầu điều trị, tổng số lượng bạch cầu phải lớn hơn 4.000/mm3, số lượng bạch cầu trung tính phải vượt quá 2.000/mm3, và số lượng tiểu cầu phải trên 100.000/mm3.
- Nếu độc tính phát sinh, nên tạm ngưng điều trị cho đến khi các triệu chứng thuyên giảm, đặc biệt là các triệu chứng nhiễm độc đường tiêu hóa và huyết học. Bệnh nhân có dấu hiệu nhiễm độc tiêu hóa cần được theo dõi chặt chẽ công thức máu toàn phần (ít nhất hàng tuần) để phát hiện các dấu hiệu nhiễm độc huyết học.
- Dựa trên mức độ độc tính đường tiêu hóa và huyết học nghiêm trọng nhất ở lần điều trị trước, khuyến cáo giảm liều cho lần điều trị kế tiếp như sau:
- Giảm 25% liều: Áp dụng cho bệnh nhân có nhiễm độc huyết học cấp độ 3 của WHO (giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu cầu) hoặc nhiễm độc đường tiêu hóa cấp độ 2 của WHO (tiêu chảy hoặc viêm niêm mạc).
- Giảm 50% liều: Áp dụng cho bệnh nhân có nhiễm độc huyết học cấp độ 4 của WHO (giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu) hoặc nhiễm độc đường tiêu hóa cấp độ 3 của WHO (tiêu chảy hoặc viêm niêm mạc).
- Khi liều đã được giảm, tất cả các liều điều trị tiếp theo phải được duy trì ở mức liều đã giảm đó.
- Ngừng điều trị ngay lập tức nếu xảy ra nhiễm độc đường tiêu hóa cấp độ 4 của WHO (tiêu chảy hoặc viêm niêm mạc), hoặc trong trường hợp nhiễm độc đường tiêu hóa cấp độ 3 của WHO liên quan đến độc tính huyết học cấp độ 4 của WHO. Đồng thời, cần điều trị hỗ trợ bằng cách bù nước qua đường truyền tĩnh mạch và hỗ trợ tủy xương. Có thể sử dụng Leucovorin (Acid folinic) với liều 25 mg/m2 tiêm mỗi 6 giờ cho đến khi hết các triệu chứng. Không được sử dụng lại Raltitrexed sau đó.
Đối tượng khác
Suy thận:
- Cần xác định độ thanh thải creatinin trước mỗi đợt điều trị. Nên điều chỉnh liều theo bảng sau:
| Độ thanh thải creatinin | Liều theo % của 3,0 mg/m2 | Khoảng thời gian định lượng |
| :———————- | :———————— | :———————— |
| > 65 ml/phút | Đủ liều | 3 tuần |
| 55 – 65 ml/phút | 75% | 4 tuần |
| 25 – 54 ml/phút | 50% | 4 tuần |
Suy gan
- Suy gan nhẹ đến trung bình: Do một phần thuốc được thải trừ qua phân, cần thận trọng khi dùng cho nhóm bệnh nhân này, nhưng không cần điều chỉnh liều.
- Suy gan nặng, có vàng da hoặc bệnh gan mất bù: Không khuyến cáo sử dụng.
Cách dùng
- Để chuẩn bị dung dịch, hòa tan 2 mg Raltitrexed với 4 ml nước vô trùng pha tiêm, thu được dung dịch có nồng độ 0,5 mg/ml. Tiếp tục pha loãng dung dịch này trong 50 – 250 ml dung dịch natri clorid 0,9% hoặc glucose (dextrose) 5%, sau đó truyền tĩnh mạch ngắn trong 15 phút.
Tác dụng phụ của Raltitrexed
Rất thường gặp
- Giảm số lượng bạch cầu (đặc biệt là bạch cầu trung tính), thiếu máu.
- Chán ăn, buồn nôn, tiêu chảy, nôn mửa, táo bón, đau bụng.
- Phát ban da.
- Suy nhược, sốt.
- Viêm niêm mạc.
- Tăng nồng độ AST và ALT.
Thường gặp
- Viêm mô tế bào, nhiễm trùng huyết, hội chứng tương tự cúm.
- Giảm tiểu cầu, mất nước.
- Đau đầu, tăng trương lực cơ (thường gây chuột rút).
- Cảm giác khó chịu, viêm kết mạc.
- Viêm miệng, rối loạn tiêu hóa, loét miệng.
- Tăng bilirubin máu.
- Rụng tóc từng mảng, ngứa, đổ mồ hôi.
- Đau khớp, phù ngoại vi, đau nhức, khó chịu.
- Giảm cân.
- Tăng phosphatase kiềm.
Ít gặp
- Tróc vảy da, bong da.
Không xác định tần suất
- Chảy máu đường tiêu hóa (có thể liên quan đến viêm niêm mạc hoặc giảm tiểu cầu).
Lưu ý khi dùng Raltitrexed
Lưu ý chung
- Việc sử dụng Raltitrexed phải được thực hiện dưới sự giám sát của bác sĩ có chuyên môn về hóa trị liệu ung thư và có kinh nghiệm trong việc xử lý các độc tính liên quan. Bệnh nhân điều trị bằng thuốc này cần được theo dõi sát sao nhằm phát hiện và can thiệp kịp thời các phản ứng có hại, đặc biệt là tiêu chảy.
- Giống như các tác nhân gây độc tế bào khác, cần thận trọng khi chỉ định thuốc cho bệnh nhân có chức năng tủy xương suy giảm, thể trạng yếu, hoặc những người đã từng xạ trị.
- Bệnh nhân cao tuổi có thể dễ gặp tác dụng phụ của Raltitrexed hơn do chức năng thận thường suy giảm. Vì vậy, cần dùng thuốc một cách thận trọng, theo dõi chặt chẽ các phản ứng bất lợi (nhất là dấu hiệu nhiễm độc đường tiêu hóa và suy tủy), và cân nhắc việc giảm liều hoặc trì hoãn liều phù hợp.
- Raltitrexed phải được xử lý và sử dụng theo các quy trình đặc thù dành cho thuốc gây độc tế bào.
- Tiêu chảy do Raltitrexed thường ở mức độ nhẹ đến trung bình (WHO độ 1, 2) và có thể xuất hiện bất cứ lúc nào trong quá trình điều trị. Tuy nhiên, tiêu chảy nặng (WHO độ 3, 4) cũng có thể xảy ra, đôi khi kèm theo ức chế huyết học đồng thời, đặc biệt là giảm bạch cầu (nhất là bạch cầu trung tính). Buồn nôn và nôn do Raltitrexed thường nhẹ và có thể được kiểm soát bằng thuốc chống nôn.
- Raltitrexed gây giảm bạch cầu (đặc biệt là bạch cầu trung tính), thiếu máu và giảm tiểu cầu. Những tác dụng này thường nhẹ đến trung bình, xuất hiện trong tuần 1 hoặc 2 của liệu trình và phục hồi vào tuần 3. Giảm bạch cầu nặng (WHO độ 3 và 4) và giảm tiểu cầu độ 4 theo WHO có thể xảy ra, tiềm ẩn nguy cơ đe dọa tính mạng, đặc biệt nếu đi kèm với các dấu hiệu nhiễm độc đường tiêu hóa.
Lưu ý với phụ nữ có thai
- Cả bệnh nhân nam và nữ đang điều trị bằng Raltitrexed, hoặc đối tác của họ, cần áp dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt thời gian điều trị và ít nhất 6 tháng sau khi ngừng thuốc. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản phải sử dụng biện pháp tránh thai phù hợp trước khi bắt đầu liệu trình.
- Không được sử dụng thuốc này trong thời kỳ mang thai.
Lưu ý với phụ nữ cho con bú
- Raltitrexed không được khuyến cáo cho phụ nữ đang cho con bú.
Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc
- Sau khi tiêm truyền, Raltitrexed có thể gây khó chịu và suy nhược. Nếu những tác dụng này kéo dài, chúng có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.
Quá liều và cách xử lý
Quá liều và độc tính
- Khi dùng thuốc quá liều, các tác dụng không mong muốn của thuốc có thể trở nên nghiêm trọng hơn.
Xử trí khi quá liều
- Bệnh nhân cần được theo dõi kỹ lưỡng để phát hiện các dấu hiệu ngộ độc liên quan đến đường tiêu hóa và hệ tạo máu.
- Hiện tại, không có thuốc giải độc đặc hiệu cho trường hợp quá liều raltitrexed.
- Trong tình huống dùng thuốc quá liều, cần xem xét sử dụng Leucovorin với liều 25 mg/m2 tiêm tĩnh mạch mỗi 6 giờ, và bắt đầu điều trị càng sớm càng tốt.
- Đồng thời, áp dụng các biện pháp điều trị triệu chứng và hỗ trợ.
Quên liều và cách xử trí
- Vì thuốc này chỉ được nhân viên y tế chuyên nghiệp sử dụng trong môi trường bệnh viện, khả năng bỏ lỡ một liều là cực kỳ thấp.
Nguồn tham khảo
Tên thuốc: Raltitrexed
4) Martindale 36th
3) BNF 80
2) Base-donnees: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=60985360&typedoc=R
1) EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/5500
Ngày cập nhật: 30/6/2021
Bài viết này có hữu ích không?
Có0Không0