Rituximab là thuốc gì? Chỉ định, công dụng và cách dùng khoa học

Rituximab là một loại thuốc chống ung thư, được sử dụng để điều trị các tình trạng bệnh lý như u lympho không Hodgkin, bệnh bạch cầu lympho mạn tính và viêm khớp dạng thấp. Thuốc hoạt động bằng cách nhắm vào kháng nguyên CD20 trên bề mặt các tế bào lympho B, dẫn đến sự tiêu hủy của các tế bào này. Với khả năng ức chế tăng sinh và gây chết tế bào, rituximab được ứng dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh liên quan đến tế bào lympho B.

Tổng quan về Rituximab

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Rituximab

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Lọ 10 ml và 50 ml dung dịch 10 mg/ml truyền tĩnh mạch.
• Lọ 1400 mg/11,7 ml Rituximab tiêm dưới da.

Chỉ định Rituximab

• Rituximab được chỉ định để điều trị các tình trạng bệnh lý sau đây:
• U lympho không Hodgkin.
• Bệnh bạch cầu lympho mạn tính.
• Viêm khớp dạng thấp.
• Bệnh Waldenstrom macroglobulin huyết.
• Bệnh bạch cầu tế bào lông tái phát hoặc kháng trị.
• Bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn.
• Pemphigus vulgaris.

Dược lực học

• Rituximab là một kháng thể đơn dòng nhắm vào kháng nguyên CD20, một protein xuyên màng kỵ nước hiện diện chủ yếu trên bề mặt các tế bào lympho B trưởng thành và tiền lympho (pre-B).
• Mặc dù kháng nguyên CD20 biểu hiện mạnh mẽ trên hơn 90% tế bào B trong u lympho không Hodgkin, nhưng nó lại không hiện diện trên tế bào gốc tạo máu, tế bào tiền lympho B bình thường và các loại mô khỏe mạnh khác.
• CD20 đóng vai trò trong việc điều hòa sự khởi động và biệt hóa chu kỳ tế bào, đồng thời chức năng như một kênh vận chuyển calci.
• Sau khi đoạn Fab của rituximab liên kết với CD20, đoạn Fc của thuốc sẽ kích hoạt một phản ứng miễn dịch, dẫn đến sự tan rã và tiêu hủy các tế bào B, bao gồm cả tế bào bình thường và ác tính.
• Mặc dù cơ chế chính xác của sự tan rã tế bào chưa được làm rõ hoàn toàn, nhưng có bằng chứng cho thấy sự tham gia của độc tính tế bào phụ thuộc bổ thể và độc tính tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể. Chính điều này giải thích vì sao rituximab gây suy giảm nhanh chóng và kéo dài số lượng tế bào B trong tuần hoàn máu và các mô.
• Rituximab đã được chứng minh là có khả năng ức chế sự tăng sinh và gây cảm ứng chết tế bào theo chương trình (apoptosis) ở một số dòng tế bào u lympho không Hodgkin.
• Do khả năng phá hủy các tế bào lympho B, rituximab được ứng dụng trong điều trị các bệnh đặc trưng bởi sự dư thừa, hoạt động quá mức hoặc rối loạn chức năng của lympho B. Các tình trạng này bao gồm nhiều dạng u lympho, bệnh bạch cầu lympho mạn tính, tình trạng thải ghép, và một số bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp.

Dược động học

Hấp thu

• Nồng độ đỉnh trung bình của rituximab trong huyết tương có xu hướng tăng lên khi thực hiện các đợt truyền liên tiếp; tuy nhiên, mức độ tăng này thể hiện sự biến thiên đáng kể giữa các bệnh nhân.

Phân bố

• Ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, thể tích phân bố của thuốc ước tính khoảng 3,1 lít. Rituximab có xu hướng tích lũy trong các tế bào lympho ở tuyến ức, tủy trắng của lách, phần lớn các tế bào lympho B trong máu ngoại vi và các hạch bạch huyết. Thuốc có khả năng đi qua hàng rào nhau thai. Hiện tại, chưa có thông tin xác định liệu rituximab có được bài tiết vào sữa mẹ hay không.

Chuyển hóa và Thải trừ

• Thời gian bán thải trung bình của thuốc là khoảng 22 ngày, dao động từ 6 đến 52 ngày. Do khả năng gắn kết với các tế bào lympho B, rituximab vẫn có thể được phát hiện trong cơ thể từ 3 đến 6 tháng sau khi ngưng điều trị.

Tương tác thuốc Rituximab

Tương tác với các dược chất khác

• Các tương tác thuốc có khả năng thay đổi hiệu quả điều trị hoặc phát sinh các phản ứng bất lợi. Bệnh nhân cần thông báo cho bác sĩ hoặc dược sĩ về tất cả các loại thuốc và thực phẩm chức năng đang dùng. Việc tự ý sử dụng, điều chỉnh tăng hoặc giảm liều lượng thuốc mà không có chỉ dẫn của bác sĩ là không được phép.
• Không được phối hợp rituximab với các thuốc và chế phẩm sau: BCG, belimumab, certolizumab pegol, clozapin, natalizumab, pimecrolimus, tacrolimus, cùng với các vắc xin sống.
• Cần hết sức thận trọng khi sử dụng rituximab chung với cisplatin vì nguy cơ gây độc thận. Trong trường hợp phải dùng kết hợp, cần theo dõi sát sao các dấu hiệu tổn thương thận.
• Việc phối hợp rituximab và cyclophosphamid không làm thay đổi mức độ phơi nhiễm toàn thân của cyclophosphamid.
• Khi rituximab được dùng cùng fludarabin, sự phơi nhiễm toàn thân của fludarabin không bị ảnh hưởng.
• Rituximab có khả năng làm gia tăng nồng độ hoặc hiệu quả của các thuốc sau: Belimumab, certolizumab pegol, clozapin, các thuốc hạ đường huyết, leflunomid, natalizumab và các vắc xin sống.
• Những thuốc sau đây có thể làm tăng nồng độ hoặc tác dụng của rituximab: Abciximab, các thuốc điều trị tăng huyết áp, denosumab, các loại thảo mộc có đặc tính hạ đường huyết, pimecrolimus, roflumilast, tacrolimus (dạng dùng tại chỗ) và trastuzumab.
• Echinacea có thể làm giảm nồng độ hoặc hiệu quả điều trị của rituximab.

Chống chỉ định thuốc Rituximab

Chống chỉ định

• Không được sử dụng Rituximab trong những trường hợp sau đây:
• Bệnh nhân có phản ứng quá mẫn với Rituximab, với bất kỳ tá dược nào của thuốc, hoặc với protein có nguồn gốc từ chuột.
• Người bị suy giảm hệ miễn dịch nghiêm trọng.
• Tình trạng suy tim nặng (được phân loại độ IV theo Hiệp hội Tim mạch New York) hoặc mắc bệnh tim nặng chưa được kiểm soát.
• Những bệnh nhân đang mắc các bệnh nhiễm khuẩn, nhiễm virus, hoặc nhiễm nấm ở mức độ nặng.

Liều lượng & cách dùng Rituximab

Liều dùng thông thường trong điều trị u lympho không Hodgkin:

• Miễn dịch liệu pháp đối với u nang lympho không Hodgkin (follicular non-Hodgkin lymphoma) hay u tái phát hoặc kháng thuốc mức độ thấp:
• Liều khuyến nghị là 375 mg/m2, được truyền tĩnh mạch mỗi tuần một lần, kéo dài trong 4 hoặc 8 tuần.
• Một đợt điều trị bổ sung kéo dài 4 tuần có thể được xem xét cho những bệnh nhân đáp ứng với thuốc nhưng khối u vẫn tiếp tục phát triển.
• Xạ trị đối với u nang lympho không Hodgkin hoặc u lympho không Hodgkin tái phát hoặc kháng thuốc mức độ thấp:
• Trong phác đồ trị liệu miễn dịch – xạ trị kết hợp với ibritumomab, rituximab ở liều 250 mg/m2 cần được truyền tĩnh mạch 4 giờ trước khi sử dụng indium In 111 ibritumomab tiuxetan và cũng 4 giờ trước khi dùng yttrium 90Y ibritumomab tiuxetan.
• Việc sử dụng rituximab cùng với liều indium I 111 ibritumomab tiuxetan để chụp hình cần được thực hiện từ 7 đến 9 ngày trước khi truyền rituximab và liều điều trị bằng yttrium 90Y ibritumomab tiuxetan.
• Liều rituximab áp dụng trong phương pháp điều trị này thấp hơn so với khi dùng rituximab đơn trị liệu.
• U nang lympho không Hodgkin chưa được điều trị (điều trị bước 1):
• Liều khuyến nghị là 375 mg/m2, truyền tĩnh mạch vào ngày 1 của mỗi chu kỳ hóa trị liệu kết hợp cyclophosphamid, vincristin, prednisolone, với tổng số lên đến 8 liều.
• U lympho không Hodkin độ ác tính thấp, không tiến triển:
• Sau phác đồ điều trị ban đầu gồm 6 – 8 chu kỳ hóa trị liệu (cyclophosphamid, vincristin, prednisolone), liều rituximab được khuyến nghị là 375 mg/m2, truyền tĩnh mạch mỗi tuần một lần, với 4 liều trong 6 tháng, có thể đạt tổng cộng 16 liều.
• U lympho không Hodgkin có tế bào B lớn lan tỏa, chưa được điều trị:
• Liều khuyến nghị là 375 mg/m2, truyền tĩnh mạch vào ngày 1 của mỗi chu kỳ hóa trị liệu (ví dụ phác đồ cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin, prednisolon), tổng cộng 8 liều.

Liều dùng thông thường trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho:

• Bệnh nhân sẽ sử dụng rituximab cùng với fludarabin và cyclophosphamid. Nhằm mục đích dự phòng viêm phổi do Pneumocystis jiroveci và nhiễm herpes, rituximab nên được duy trì trong suốt liệu trình điều trị và có thể tiếp tục đến 12 tháng sau khi liệu pháp chính kết thúc.
• Bạch cầu mạn dòng lympho chưa được điều trị (điều trị bước 1):
• Rituximab 375 mg/m2 được truyền tĩnh mạch vào ngày 0 của chu kỳ hóa trị đầu tiên kết hợp fludarabin và cyclophosphamid (fludarabin và cyclophosphamid được dùng vào các ngày 1 – 3 của mỗi chu kỳ 28 ngày); sau đó, liều 500 mg/m2 sẽ được truyền vào ngày 1 của các chu kỳ tiếp theo, tổng cộng lên đến 6 liều.
• Bạch cầu mạn dòng lympho đã được điều trị:
• Rituximab với liều 375 mg/m2 được truyền tĩnh mạch vào ngày 0 của chu kỳ hóa trị đầu tiên sử dụng fludarabin và cyclophosphamid (fludarabin và cyclophosphamid dùng vào các ngày 1 – 3 của mỗi chu kỳ 28 ngày); tiếp theo, liều 500 mg/m2 sẽ được truyền vào ngày 1 của các chu kỳ sau, tổng cộng 6 liều.

Liều dùng thông thường trong điều trị viêm khớp dạng thấp:

• Mỗi liệu trình điều trị bao gồm 2 liều 1 g, được dùng cách nhau 2 tuần, cụ thể vào ngày 1 và ngày 15 (tổng cộng 2 liều). Liệu trình này có thể được lặp lại sau mỗi 24 tuần tùy theo đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân, nhưng không được tái sử dụng trước 16 tuần.

Lưu ý: Các liều lượng nêu trên chỉ là thông tin tham khảo. Liều cụ thể sẽ được điều chỉnh dựa trên tình trạng sức khỏe tổng thể và diễn biến bệnh của từng cá nhân. Để xác định liều lượng thích hợp, bệnh nhân nên tham khảo ý kiến của bác sĩ hoặc chuyên gia y tế.

Cách dùng:

• Rituximab phải được dùng bằng đường truyền tĩnh mạch sau khi đã pha loãng đúng cách. Tuyệt đối không được tiêm thuốc khi chưa pha loãng, và không được tiêm tĩnh mạch nhanh.
• Pha thuốc: Lấy lượng rituximab cần dùng rồi pha loãng với dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc glucose 5% để đạt nồng độ cuối cùng từ 1 – 4 mg/ml. Nhẹ nhàng đổ dung dịch vào túi để trộn đều; tránh lắc mạnh. Quá trình pha chế phải đảm bảo vô trùng. Trước khi truyền, cần kiểm tra bằng mắt thường để phát hiện tủa hoặc màu sắc bất thường; nếu có, phải loại bỏ và không sử dụng. Phần thuốc còn lại trong lọ sau khi pha chế phải được hủy bỏ.
• Liều khởi đầu được truyền với tốc độ 50 mg/giờ. Nếu bệnh nhân không xuất hiện phản ứng liên quan đến truyền dịch, tốc độ truyền có thể tăng dần mỗi 30 phút cho đến khi đạt mức tối đa là 400 mg/giờ. Đối với những bệnh nhân không gặp phản ứng truyền dịch trong lần đầu, các lần truyền tiếp theo có thể bắt đầu ở tốc độ 100 mg/giờ, sau đó tăng dần mỗi 30 phút cho đến khi đạt tốc độ tối đa 400 mg/giờ.
• Để giảm thiểu khả năng xảy ra các phản ứng liên quan đến truyền rituximab, khuyến cáo dùng acetaminophen và một loại thuốc kháng histamin trước mỗi lần truyền. Vì bệnh nhân có thể trải qua tình trạng hạ huyết áp thoáng qua trong quá trình truyền thuốc, không nên sử dụng thuốc hạ huyết áp trong vòng 12 giờ trước khi bắt đầu truyền rituximab.

Tác dụng phụ của Rituximab

Trong quá trình điều trị bằng Rituximab, người bệnh có thể trải qua một số phản ứng có hại (ADR).

Thường gặp

Các phản ứng bất lợi được ghi nhận phổ biến bao gồm:

• Phù ở các chi, huyết áp cao, sốt, cảm giác uể oải, mệt mỏi, cảm giác ớn lạnh, đau đầu, khó ngủ, cảm giác đau nhức, ban da, ngứa, phù mạch, buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng, tăng trọng lượng cơ thể.
• Giảm toàn bộ các dòng tế bào máu, giảm tế bào lympho (thường kéo dài trung bình 14 ngày), thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, sốt kèm giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng men gan ALT (SGPT).
• Rối loạn thần kinh, yếu cơ, cứng cơ, đau khớp, ho, viêm mũi, chảy máu mũi, các phản ứng xảy ra trong quá trình truyền dịch (như phù mạch, co thắt phế quản, ớn lạnh, chóng mặt, biến động huyết áp, ngứa, mề đay, nôn).
• Nhiễm trùng do vi khuẩn, virus hoặc nấm, đổ mồ hôi về đêm, huyết áp thấp, cảm giác nóng bừng.
• Chóng mặt, lo lắng, đau nửa đầu, tăng nồng độ glucose trong máu, nôn mửa, khó tiêu, đau lưng, đau cơ, dị cảm, khó thở, cảm giác nặng ngực, co thắt phế quản, nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm xoang, tăng men LDH.

Ít gặp

Các tác dụng không mong muốn ít phổ biến hơn bao gồm:

• Loạn nhịp tim, sốc tim, suy tim, nhồi máu cơ tim, loạn nhịp trên thất, nhịp tim nhanh trên thất, viêm da dạng lichen, bệnh pemphigus tân tạo, hội chứng Stevens-Johnson.
• Hoại tử biểu bì nhiễm độc, tắc ruột, thủng đường tiêu hóa, viêm ruột, bệnh chất trắng não đa ổ tiến triển, viêm loét giác mạc, độc tính trên thận, xơ hóa phổi, hội chứng ly giải khối u, nhiễm virus mới hoặc tái phát.

Hiếm gặp

Các phản ứng bất lợi hiếm khi xảy ra bao gồm:

• Nhiễm virus nặng, sốc phản vệ, rối loạn tim nghiêm trọng, bệnh phổi kẽ, tăng nồng độ IgM huyết thanh tạm thời, hội chứng ly giải khối u, hội chứng giải phóng cytokine.
• Bệnh huyết thanh, bệnh thần kinh ngoại biên, liệt dây thần kinh mặt, mất thị lực nghiêm trọng, suy tim, viêm mạch máu (chủ yếu ảnh hưởng đến da), viêm mạch máu bạch cầu, suy hô hấp, thủng đường tiêu hóa, phản ứng da bóng nước nghiêm trọng, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyell), suy thận.

Lưu ý khi dùng Rituximab

Lưu ý chung

• Bệnh nhân có khối u phát triển nhanh, ung thư thâm nhiễm ở phổi hoặc suy hô hấp có nguy cơ cao gặp phải các phản ứng truyền dịch nghiêm trọng. Việc theo dõi sát sao và điều chỉnh giảm tốc độ truyền dịch là cần thiết.
• Tái hoạt virus viêm gan B có thể gây viêm gan tối cấp, suy gan và dẫn đến tử vong. Bệnh nhân có nguy cơ cao mắc viêm gan B cần được sàng lọc kỹ lưỡng trước khi bắt đầu điều trị bằng rituximab. Những người có kết quả xét nghiệm dương tính với virus viêm gan B phải được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu nhiễm trùng hoặc viêm gan trong suốt quá trình trị liệu và trong nhiều tháng sau đó. Ngừng sử dụng rituximab ngay lập tức nếu viêm gan B tái phát.
• Cần thực hiện các biện pháp dự phòng nhiễm khuẩn, nhiễm nấm và nhiễm virus trong suốt thời gian điều trị bằng rituximab.
• Các biến cố tim mạch như suy tim, đau thắt ngực trở nặng, và các rối loạn nhịp tim khác có thể xảy ra trong quá trình điều trị. Cần theo dõi các thông số tim mạch của bệnh nhân, đặc biệt là những người có tiền sử bệnh tim.
• Rituximab có thể gây ra các độc tính nặng trên thận, có khả năng gây tử vong. Cần theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu của suy thận. Ngừng điều trị rituximab nếu bệnh nhân xuất hiện thiểu niệu hoặc tăng nồng độ creatinin huyết thanh (Scr).
• Thuốc có khả năng gây ra phản ứng phản vệ; trong trường hợp này, cần ngưng truyền dịch ngay lập tức và áp dụng các biện pháp hỗ trợ điều trị phù hợp.
• Các tác dụng phụ về huyết học, bao gồm giảm bạch cầu, tiểu cầu và hồng cầu, có thể xuất hiện và kéo dài trong nhiều tháng sau khi ngưng điều trị rituximab.
• Rituximab có thể dẫn đến các biến cố hô hấp nghiêm trọng như viêm tiểu phế quản tắc nghẽn, viêm phổi, đôi khi gây tử vong. Nếu nghi ngờ viêm phổi kẽ, cần ngừng sử dụng rituximab và bắt đầu điều trị bằng corticosteroid.
• Các rối loạn tiêu hóa nguy hiểm, như tắc ruột hoặc thủng ruột, có thể xảy ra, đặc biệt khi kết hợp với hóa trị liệu. Cần theo dõi để can thiệp cấp cứu kịp thời. Bệnh nhân phải được thông báo về các tác dụng phụ tiềm ẩn của thuốc và các dấu hiệu liên quan, đồng thời được hướng dẫn báo ngay cho bác sĩ nếu nhận thấy bất kỳ triệu chứng bất thường nào.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Các globulin miễn dịch loại IgG được biết có khả năng đi qua hàng rào nhau thai. Mức độ tế bào B ở trẻ sơ sinh có mẹ đã dùng rituximab chưa được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng. Rituximab chỉ nên được sử dụng cho phụ nữ mang thai khi lợi ích điều trị dự kiến vượt trội rõ rệt so với mọi rủi ro tiềm ẩn.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Mặc dù chưa xác định rõ liệu thuốc có bài tiết vào sữa mẹ hay không, IgG đã được phát hiện trong sữa mẹ. Do đó, không khuyến cáo sử dụng rituximab cho phụ nữ đang cho con bú. Nếu việc điều trị bằng thuốc là cần thiết, người mẹ phải ngừng cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Dựa trên hoạt tính dược lý và các tác dụng phụ đã được ghi nhận, rituximab không được dự đoán là có ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Độc tính và quá liều

• Hiện tại không có thông tin về các trường hợp nhiễm độc cấp tính do rituximab ở những bệnh nhân đã được sử dụng liều lên đến 500 mg/m2.

Biện pháp xử trí khi quá liều

• Trong trường hợp bệnh nhân dùng quá liều, việc truyền thuốc cần được dừng lại ngay lập tức và phải được theo dõi sát sao.

Xử trí khi quên liều

• Bệnh nhân cần thông báo và tham khảo ý kiến bác sĩ trong trường hợp bỏ lỡ một liều thuốc.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Rituximab

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/9701/smpc

Drugbank.vn: https://drugbank.vn/thuoc/Mabthera&QLSP-1152-19

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/rituximab.html

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Ngày cập nhật: 22/7/2021