Tác dụng của Miglustat trong điều trị bệnh Gaucher tuýp 1

Miglustat là thuốc ức chế glucosylceramide synthase, được chỉ định điều trị bệnh Gaucher type 1 và quản lý các biểu hiện thần kinh tiến triển ở bệnh Niemann-Pick type C. Miglustat hoạt động bằng cách giảm tốc độ sinh tổng hợp glycosphingolipid, giúp giảm sự tích tụ của glucocerebroside trong lyzosome. Thuốc này có thể được dùng bằng đường uống, không cần phụ thuộc vào các bữa ăn, với liều lượng khác nhau tùy thuộc vào tình trạng bệnh và độ tuổi của bệnh nhân.

Tổng quan về Miglustat

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Miglustat

Loại thuốc

• Thuốc ức chế glucosylceramide synthase

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nang 100 mg

Chỉ định Miglustat

• Miglustat được chỉ định trong các tình trạng bệnh lý sau:
• Điều trị bệnh Gaucher type 1 mức độ từ nhẹ đến trung bình ở những bệnh nhân không phù hợp với liệu pháp thay thế enzym (ví dụ, do dị ứng, quá mẫn cảm, hoặc không thể dùng thuốc qua đường tĩnh mạch).
• Quản lý các biểu hiện thần kinh tiến triển ở cả người lớn và trẻ em mắc bệnh Niemann-Pick type C.

Dược lực học

• Miglustat hoạt động bằng cách ức chế cạnh tranh và thuận nghịch enzym glucosylceramide synthase, enzym này là bước khởi đầu trong chuỗi phản ứng tổng hợp hầu hết các glycosphingolipid.
• Thuốc làm giảm tốc độ sinh tổng hợp glycosphingolipid, nhờ đó lượng cơ chất glycosphingolipid được hạ thấp đến mức cho phép hoạt động còn lại của enzym glucocerebrosidase (cơ chế liệu pháp giảm cơ chất). Điều này giúp làm giảm sự tích tụ của glucocerebroside (glucosylceramid). Do đó, miglustat được sử dụng để điều trị bệnh Gaucher type 1, một bệnh lý di truyền đặc trưng bởi sự tích lũy glucosylceramide trong lyzosome do không thể phân hủy.
• Việc miglustat ức chế tổng hợp glycosphingolipid cũng được chứng minh là làm giảm dự trữ lipid trong tế bào và bình thường hóa quá trình vận chuyển lipid ở tế bào lympho B trong máu ngoại vi của bệnh nhân Niemann-Pick type C. Điều này giúp giảm sự tích lũy các ganglioside GM2 và GM3, lactosylceramide, và glucosylceramide – những chất có khả năng gây độc thần kinh – qua đó có thể ngăn ngừa tổn thương thêm cho các tế bào thần kinh.
• Các nghiên cứu khác cũng đã gợi ý rằng miglustat có thể gián tiếp điều hòa cân bằng nội môi canxi trong tế bào, từ đó có khả năng ảnh hưởng đến cơ chế bệnh sinh của bệnh Niemann-Pick type C.

Dược động học

Hấp thu

• Ở những người khỏe mạnh, Miglustat được hấp thu nhanh chóng sau khi uống, đạt sinh khả dụng trung bình là 97%. Nồng độ tối đa trong huyết tương thường đạt được khoảng 2 giờ sau khi dùng liều. Khi dùng thuốc cùng với thức ăn, tốc độ hấp thu giảm (nồng độ đỉnh Cmax giảm 36% và thời gian đạt nồng độ đỉnh Tmax kéo dài thêm 2 giờ), tuy nhiên, mức độ hấp thu tổng thể của miglustat (diện tích dưới đường cong AUC) không bị ảnh hưởng đáng kể về mặt thống kê, chỉ giảm 14%.

Phân bố

• Thể tích phân bố biểu kiến của Miglustat là 83 L. Thuốc không gắn kết với protein trong huyết tương.

Chuyển hóa

• Hiện tại, không có bằng chứng nào cho thấy Miglustat trải qua quá trình chuyển hóa trong cơ thể người.

Thải trừ

• Miglustat chủ yếu được thải trừ qua thận, với 70% đến 80% liều dùng được thu hồi qua nước tiểu dưới dạng không đổi. Độ thanh thải đường uống (CL/F) của thuốc là 230 ± 39 ml/phút. Thời gian bán thải trung bình của Miglustat dao động từ 6 đến 7 giờ.

Tương tác thuốc Miglustat

Tương tác với các thuốc khác

• Việc sử dụng Miglustat đồng thời có thể làm tăng độ thanh thải của imiglucerase lên đến 70%. Tuy nhiên, các dữ liệu hiện có chưa đủ để đánh giá đầy đủ mức độ tương tác này, do số lượng bệnh nhân được nghiên cứu còn nhỏ và liều lượng imiglucerase được sử dụng có sự khác biệt.

Chống chỉ định thuốc Miglustat

• Không được chỉ định Miglustat nếu bệnh nhân có phản ứng quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của sản phẩm.

Liều lượng & cách dùng Miglustat

Liều dùng Miglustat

Người lớn

• Bệnh Gaucher type 1: Liều khởi đầu được đề xuất là 100 mg, dùng 3 lần mỗi ngày. Trong trường hợp bệnh nhân gặp tác dụng phụ tiêu chảy, liều có thể được điều chỉnh giảm xuống còn 100 mg, dùng 1 hoặc 2 lần mỗi ngày.
• Bệnh Niemann-Pick type C: Liều khuyến nghị là 200 mg, dùng 3 lần mỗi ngày.

Trẻ em

• Bệnh Gaucher type 1: Tính hiệu quả của Miglustat trên nhóm bệnh nhân nhi và thanh thiếu niên từ 0 đến 17 tuổi mắc bệnh Gaucher týp 1 vẫn chưa được thiết lập.
• Bệnh Niemann-Pick type C:
• Trẻ vị thành niên từ 12 tuổi trở lên được khuyến cáo dùng liều 200 mg, 3 lần mỗi ngày.
• Ở bệnh nhân dưới 12 tuổi, liều lượng cần được điều chỉnh theo diện tích bề mặt da, dựa trên bảng sau:

| Diện tích da (m2 ) | Liều khuyến cáo |

|——————–|——————-|

| > 1,25 | 200 mg x 3 lần/ngày |

| > 0,88 – 1,25 | 200 mg x 2 lần/ngày |

| > 0,73 – 0,88 | 100 mg x 3 lần/ngày |

| > 0,47 – 0,73 | 100 mg x 2 lần/ngày |

| ≤ 0,47 | 100 mg x 1 lần/ngày |

• Liều dùng có thể được điều chỉnh giảm nếu bệnh nhân gặp tình trạng tiêu chảy.
• Thông tin về việc sử dụng Miglustat cho trẻ dưới 4 tuổi mắc bệnh Niemann-Pick týp C hiện còn hạn chế.

Đối tượng khác

• Người lớn tuổi: Hiện chưa có thông tin về việc sử dụng Miglustat cho bệnh nhân trên 70 tuổi.
• Suy thận:
• Đối với những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin đã điều chỉnh trong khoảng 50 – 70 ml/phút/1,73 m2, liều khởi đầu nên là 100 mg, 2 lần mỗi ngày cho bệnh nhân mắc bệnh Gaucher týp 1. Đối với bệnh nhân Niemann-Pick týp C, liều khởi đầu là 200 mg, 2 lần mỗi ngày (cần điều chỉnh theo diện tích bề mặt cơ thể nếu bệnh nhân dưới 12 tuổi).
• Đối với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin đã điều chỉnh từ 30 – 50 ml/phút/1,73 m2, liều khởi đầu khuyến cáo là 100 mg, 1 lần mỗi ngày cho bệnh nhân Gaucher týp 1. Còn với bệnh nhân Niemann-Pick týp C, liều khởi đầu là 100 mg, 2 lần mỗi ngày (có điều chỉnh theo diện tích bề mặt cơ thể nếu bệnh nhân dưới 12 tuổi).
• Không nên dùng Miglustat cho bệnh nhân suy thận nặng, tức là có độ thanh thải creatinin dưới 30 ml/phút/1,73 m2.
• Suy gan: Hiện chưa có nghiên cứu đánh giá việc sử dụng Miglustat ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan.

Cách dùng

• Miglustat có thể được dùng bằng đường uống vào bất kỳ thời điểm nào trong ngày, không cần phụ thuộc vào các bữa ăn.

Tác dụng phụ của Miglustat

Thường gặp

• Sụt cân, chán ăn, run rẩy (ở tay), tiêu chảy, đầy bụng, đau bụng, giảm số lượng tiểu cầu, tình trạng trầm cảm, khó ngủ, giảm ham muốn tình dục, bệnh thần kinh ngoại biên, rối loạn điều hòa vận động, suy giảm trí nhớ, dị cảm, giảm nhận thức, đau đầu, chóng mặt, buồn nôn, nôn mửa, chướng bụng hoặc khó chịu ở bụng, táo bón, khó tiêu, chuột rút cơ, suy yếu cơ, dẫn truyền thần kinh không bình thường.

Lưu ý khi dùng Miglustat

Lưu ý chung

• Đã có các báo cáo về tình trạng bệnh thần kinh ngoại biên ở những bệnh nhân được điều trị bằng Miglustat; do đó, cần thực hiện đánh giá thần kinh ban đầu và lặp lại mỗi 6 tháng trong suốt quá trình điều trị.
• Nếu các triệu chứng như tê hoặc ngứa ran xuất hiện, cần xem xét lại cân bằng giữa lợi ích và rủi ro của thuốc, đồng thời cân nhắc việc ngưng sử dụng.
• Run tay: Tình trạng này thường khởi phát trong tháng đầu tiên dùng thuốc và trong nhiều trường hợp sẽ tự hết sau 1 đến 3 tháng điều trị. Giảm liều có thể làm giảm run, thường trong vài ngày, nhưng đôi khi việc ngừng điều trị là cần thiết.
• Rối loạn đường tiêu hóa: Khoảng 80% bệnh nhân dùng Miglustat gặp phải rối loạn tiêu hóa, thường xảy ra khi bắt đầu điều trị hoặc khi điều trị gián đoạn. Tình trạng này có thể được cải thiện bằng cách điều chỉnh chế độ ăn (giảm lượng đường sucrose, lactose và các carbohydrate khác), uống thuốc cùng bữa ăn, và/hoặc sử dụng các thuốc chống tiêu chảy như loperamid.
• Một số bệnh nhân có thể cần giảm liều tạm thời. Những người bệnh bị tiêu chảy mãn tính hoặc các biến cố tiêu hóa dai dẳng khác không đáp ứng với các biện pháp can thiệp cần được đánh giá để loại trừ các bệnh lý đường tiêu hóa tiềm ẩn đáng kể. Thuốc chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân có tiền sử bệnh đường tiêu hóa nghiêm trọng, bao gồm bệnh viêm ruột.
• Ảnh hưởng đến quá trình sinh tinh: Bệnh nhân nam đang dùng Miglustat nên tiếp tục sử dụng các biện pháp tránh thai. Các nghiên cứu trên chuột đã chỉ ra rằng Miglustat có tác động tiêu cực đến quá trình sinh tinh, các thông số của tinh trùng và làm giảm khả năng sinh sản.
• Cho đến khi có thêm dữ liệu, bệnh nhân nam nên ngừng Miglustat và tiếp tục áp dụng các biện pháp tránh thai trong 3 tháng tiếp theo.
• Cần thận trọng khi sử dụng Miglustat cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận hoặc gan. Có mối liên hệ chặt chẽ giữa chức năng thận và độ thanh thải của Miglustat, dẫn đến nồng độ thuốc tăng đáng kể ở bệnh nhân suy thận nặng. Không khuyến nghị dùng Miglustat cho bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút/1,73 m2).
• Hiệu quả và độ an toàn của Miglustat chưa được đánh giá cụ thể ở bệnh nhân mắc bệnh Gaucher nặng. Nên theo dõi nồng độ vitamin B12 thường xuyên vì tỷ lệ thiếu hụt vitamin B12 rất cao ở bệnh nhân Gaucher type 1.
• Các trường hợp bệnh thần kinh ngoại biên đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng Miglustat, có hoặc không kèm theo các bệnh lý như thiếu hụt vitamin B12. Tất cả bệnh nhân nên được đánh giá thần kinh định kỳ. Đối với bệnh nhân Gaucher type 1, nên theo dõi số lượng tiểu cầu do có khả năng giảm nhẹ mà không liên quan đến xuất huyết.
• Giảm khả năng tăng trưởng đã được ghi nhận ở một số trẻ em mắc bệnh Niemann-Pick type C trong giai đoạn đầu điều trị Miglustat, ban đầu là giảm cân, sau đó là chậm phát triển chiều cao.
• Cần theo dõi sự tăng trưởng ở bệnh nhân trẻ em và thanh thiếu niên trong quá trình điều trị Miglustat; việc cân nhắc giữa lợi ích và rủi ro là cần thiết khi tiếp tục điều trị ở nhóm đối tượng này.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Phân loại C. Hiện không có đủ dữ liệu về việc sử dụng Miglustat ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính sinh sản, bao gồm các dị tật. Những rủi ro tiềm ẩn đối với con người vẫn chưa được xác định. Thuốc có khả năng đi qua nhau thai và do đó không nên dùng trong thời kỳ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa có dữ liệu xác định liệu Miglustat có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Vì vậy, không nên chỉ định thuốc này trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý về khả năng sinh sản

• Các nghiên cứu trên chuột đã chỉ ra rằng Miglustat ảnh hưởng xấu đến các thông số của tinh trùng (khả năng vận động và hình thái), từ đó làm giảm khả năng sinh sản. Trước khi có thêm dữ liệu, bệnh nhân nam nên ngừng sử dụng thuốc và tiếp tục duy trì các biện pháp tránh thai đáng tin cậy trong 3 tháng sau đó.
• Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần sử dụng các biện pháp tránh thai.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Miglustat có ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, chóng mặt là một phản ứng có hại phổ biến đã được báo cáo, do đó, bệnh nhân bị chóng mặt không nên lái xe hoặc sử dụng máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Về quá liều Miglustat và độc tính

• Hiện chưa xác định được triệu chứng cấp tính rõ ràng của việc dùng Miglustat quá liều.
• Các phản ứng không mong muốn đã được ghi nhận bao gồm giảm bạch cầu hạt, cảm giác chóng mặt và rối loạn cảm giác (loạn cảm).
• Tình trạng giảm bạch cầu và giảm bạch cầu cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng liều 800 mg/ngày hoặc cao hơn.

Xử trí khi quá liều Miglustat

• Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, bệnh nhân cần được chuyển đến cơ sở y tế để được hỗ trợ kịp thời.

Xử lý khi quên liều

• Nếu một liều thuốc bị bỏ lỡ, người bệnh nên bỏ qua liều đó và tiếp tục uống liều kế tiếp vào thời điểm đã định.
• Tuyệt đối không được uống gấp đôi liều để bù vào liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Miglustat

4) Drugbank.com: https://go.drugbank.com/drugs/DB00419

3) Dailymed: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d746749d-de15-4225-b806-59b0765d25ae#ID_e3c5f136-ab9f-44aa-b939-575079f4b373

2) Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/Miglustat.html

1) EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/39/smpc

Ngày cập nhật: 08/07/2021