Sirolimus: Công dụng, chỉ định, cách dùng và lưu ý khi sử dụng

Sirolimus là thuốc ức chế miễn dịch, được sử dụng để phòng ngừa thải ghép thận và điều trị một số bệnh như u mạch bạch huyết phổi. Thuốc hoạt động bằng cách ức chế tăng sinh tế bào miễn dịch. Liều dùng và cách sử dụng Sirolimus cần được điều chỉnh tùy theo tình trạng bệnh và từng đối tượng cụ thể.

Tổng quan về Sirolimus

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Sirolimus

Loại thuốc

• Thuốc ức chế miễn dịch

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén bao phim đường uống: 0,5 mg, 1 mg, 2 mg
• Dung dịch uống: 1 mg/1 ml

Chỉ định Sirolimus

• Thuốc được chỉ định để ngăn ngừa thải ghép thận ở những người bệnh có rủi ro miễn dịch từ thấp đến trung bình.
• Đồng thời, thuốc cũng được dùng để dự phòng thải ghép thận ở những người bệnh có nguy cơ miễn dịch cao.
• Sirolimus còn được dùng trong điều trị bệnh u mạch bạch huyết phổi.

Dược lực học

• Sirolimus hoạt động như một chất ức chế miễn dịch bằng cách ngăn chặn các cytokine quan trọng (như interleukin-2, interleukin-4, interleukin-15) vốn có chức năng kích thích sự hoạt hóa và tăng sinh của tế bào lympho T, đồng thời ức chế quá trình sản xuất kháng thể. Cơ chế này được thực hiện thông qua việc hình thành một phức hợp ức chế miễn dịch khi Sirolimus gắn kết với protein FKBP-12.
• Mặc dù phức hợp Sirolimus và FKBP-12 không tác động trực tiếp lên calcineurin, nhưng nó có khả năng gắn kết và ức chế sự hoạt hóa của mTOR, một enzym kinase đóng vai trò điều hòa cốt yếu. Tác động này dẫn đến sự ức chế tăng sinh của tế bào lympho T do cytokine điều khiển, đồng thời ngăn chặn quá trình chuyển đổi chu kỳ tế bào từ pha G1 sang pha S.

Dược động học

Hấp thu

• Sirolimus được hấp thu nhanh chóng từ đường tiêu hóa, tuy nhiên, chỉ một lượng nhỏ thuốc đi vào hệ tuần hoàn.
• Ở dạng dung dịch uống, nồng độ đỉnh trong máu thường đạt được sau 1 giờ ở người khỏe mạnh và khoảng 2 giờ ở bệnh nhân ghép thận.
• Dạng viên nén có sinh khả dụng cao hơn dạng dung dịch khoảng 27%.
• Việc dùng thuốc cùng với thức ăn có thể làm tăng khả năng hấp thu của Sirolimus.

Phân bố

• Sirolimus gắn kết với protein huyết tương ở mức 92%, trong đó 97% lượng thuốc gắn với albumin.
• Thể tích phân bố của thuốc là 12 l/kg.

Chuyển hóa

• Sirolimus là chất nền cho cả enzym CYP3A4 và P-glycoprotein, tạo ra 7 dạng chuyển hóa chính.

Thải trừ

• Thuốc được thải trừ chủ yếu qua phân, chiếm 91% tổng lượng.
• Tốc độ thanh thải ở bệnh nhân ghép thận trưởng thành là 139 ml/giờ/kg đối với viên nén và 173 ml/giờ/kg đối với dạng dung dịch.
• Thời gian bán thải của thuốc ở bệnh nhân ghép thận đang ổn định là 62 giờ.

Tương tác thuốc Sirolimus

Tương tác với các thuốc khác

• Các chất ức chế enzym CYP3A4, bao gồm các thuốc kháng nấm nhóm azole, kháng sinh macrolide, diltiazem và verapamil, có thể làm chậm quá trình chuyển hóa của Sirolimus, dẫn đến tăng nồng độ thuốc trong huyết tương.
• Ngược lại, các chất cảm ứng enzym CYP3A4 như rifampin và rifabutin, thúc đẩy quá trình chuyển hóa, làm giảm nồng độ Sirolimus trong máu.
• Việc dùng đồng thời Sirolimus với các loại thuốc có độc tính trên thận có thể làm gia tăng tác dụng phụ này.
• Cyclosporine có thể gây tăng nồng độ Sirolimus trong máu khi được sử dụng cùng lúc.

Tương tác với thực phẩm

• Nước bưởi chùm có khả năng ức chế enzym CYP3A4, từ đó làm tăng nồng độ Sirolimus trong cơ thể.

Chống chỉ định thuốc Sirolimus

• Chống chỉ định cho người bệnh có tiền sử dị ứng hoặc quá mẫn với Sirolimus, các dẫn chất của nó, hoặc bất kỳ thành phần nào khác có trong chế phẩm.

Liều lượng & cách dùng Sirolimus

Cách dùng thuốc Sirolimus

• Thuốc được dùng một lần mỗi ngày. Việc điều trị nên bắt đầu càng sớm càng tốt sau phẫu thuật cấy ghép. Nếu bệnh nhân chọn dùng thuốc mà không kèm bữa ăn, thì cách dùng này phải được duy trì trong suốt quá trình điều trị, và ngược lại.
• Viên nén sirolimus không được nghiền nát, nhai, hoặc bẻ đôi. Đối với những bệnh nhân không thể nuốt viên nén, có thể sử dụng dạng dung dịch uống.
• Trong trường hợp liều ước tính hàng ngày vượt quá 40 mg do liều tải, liều tải đó nên được chia ra dùng trong 2 ngày. Cần theo dõi nồng độ đáy của thuốc trong máu trong ít nhất 3 – 4 ngày sau khi dùng liều tải.
• Sirolimus nên được dùng sau 4 giờ kể từ khi uống cyclosporine dạng nhũ tương.
• Khi sử dụng dung dịch uống, cần khuấy kỹ lượng thuốc theo chỉ định với ít nhất 60 ml nước trong cốc thủy tinh hoặc nhựa trong một phút và uống ngay lập tức. Sau đó, tráng lại cốc với khoảng 120 ml nước, khuấy đều và uống hết. Không được trộn lẫn hoặc pha loãng dung dịch thuốc với nước bưởi chùm hoặc các loại nước ép khác.

Liều dùng

Người lớn

Dự phòng thải ghép thận ở bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch từ thấp tới trung bình:

• Đối với bệnh nhân có cân nặng dưới 40 kg, liều khởi đầu là 3 mg/m2 (liều tải), sau đó duy trì với 1 mg/m2/ngày.
• Đối với bệnh nhân có cân nặng từ 40 kg trở lên, liều tải ban đầu là 6 mg, sau đó duy trì 2 mg/ngày.
• Nếu cần ngừng cyclosporine sau cấy ghép 2 – 4 tháng trong khoảng thời gian 4 – 8 tuần, liều sirolimus cần được điều chỉnh để duy trì nồng độ đáy trong huyết tương từ 16 – 24 ng/ml trong 12 tháng đầu tiên, sau đó duy trì ở mức 12 – 20 ng/ml.

Dự phòng thải ghép thận ở bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch cao:

• Đối với bệnh nhân có cân nặng dưới 40 kg, liều tải 3 mg/m2 nên được dùng sớm nhất có thể vào ngày đầu tiên sau khi cấy ghép.
• Vào ngày kế tiếp, tiếp tục với liều duy trì 1 mg/m2/ngày, kết hợp cùng cyclosporine 7 mg/kg/ngày (chia nhiều lần) và prednisone uống với liều tối thiểu 5 mg/ngày.
• Đối với bệnh nhân có cân nặng từ 40 kg trở lên, liều tải ban đầu là 15 mg, dùng sớm nhất có thể vào ngày đầu tiên sau cấy ghép.
• Vào ngày kế tiếp, tiếp tục với liều duy trì 5 mg/ngày, kết hợp cùng cyclosporine 7 mg/kg/ngày (chia nhiều lần) và prednisone uống với liều tối thiểu 5 mg/ngày.
• Liều thuốc cần được điều chỉnh khi cần thiết để duy trì nồng độ đáy trong khoảng 10 – 15 ng/ml cho đến tuần thứ 52.

Điều trị u mạch bạch huyết phổi:

• Bắt đầu điều trị với liều 2 mg/ngày.
• Sau 10 – 20 ngày, điều chỉnh liều để duy trì nồng độ đáy trong huyết tương ở mức 5 – 15 ng/ml, áp dụng công thức: liều mới = liều hiện tại x (nồng độ thuốc mục tiêu/nồng độ thuốc hiện tại).
• Mỗi chế độ liều nên được duy trì trong ít nhất 7 – 14 ngày trước khi tiếp tục điều chỉnh. Sau khi nồng độ thuốc đã ổn định, cần đánh giá lại ít nhất mỗi 3 tháng.

Trẻ em

Dự phòng thải ghép thận ở trẻ từ 13 tuổi trở lên có nguy cơ miễn dịch từ thấp tới trung bình:

• Đối với trẻ em từ 13 tuổi trở lên có nguy cơ miễn dịch từ thấp đến trung bình, liều dùng tương tự như người lớn.

Đối tượng khác

Suy gan:

• Cần giảm khoảng một phần ba liều duy trì cho bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ đến trung bình, và giảm một nửa liều cho bệnh nhân suy gan nặng. Liều tải của thuốc không cần điều chỉnh.

Suy thận:

• Không yêu cầu điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận.

Người cao tuổi:

• Nên bắt đầu điều trị với liều lượng thấp hơn ở người cao tuổi.

Tác dụng phụ của Sirolimus

Thường gặp

• Các tình trạng nhiễm trùng bao gồm viêm phổi, nhiễm nấm, nhiễm virus, nhiễm khuẩn, nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm trùng huyết, viêm bể thận và zona.
• Các vấn đề về máu và da như ung thư da không sắc tố, thiếu máu, giảm số lượng tiểu cầu, giảm bạch cầu, hội chứng tán huyết urê huyết cao, phản ứng quá mẫn, ban đỏ và mụn trứng cá.
• Rối loạn chuyển hóa điện giải và đường huyết: nồng độ kali máu thấp, nồng độ phosphate máu thấp, tăng lipid máu, tăng triglyceride máu, tăng đường huyết và đái tháo đường.
• Các biến cố tim mạch và hô hấp: nhịp tim nhanh, dịch tích tụ trong màng tim, tăng áp lực động mạch, hình thành cục máu đông trong tĩnh mạch, tắc nghẽn động mạch phổi, viêm phổi không do nhiễm trùng, và dịch tích tụ trong khoang màng phổi.
• Các triệu chứng tiêu hóa: đau bụng, táo bón, tiêu chảy, buồn nôn, viêm tụy, viêm miệng, cổ trướng (tích tụ dịch trong bụng) và các bất thường về chức năng gan.
• Các tác dụng phụ khác: đau khớp, hoại tử xương, protein trong nước tiểu, rối loạn chu kỳ kinh nguyệt, xuất hiện u nang ở buồng trứng và sưng phù.

Ít gặp

• Các bệnh nhiễm trùng ít gặp hơn bao gồm viêm đại tràng giả mạc do Clostridioides difficile, bệnh lao và nhiễm virus Epstein-Barr.
• Các rối loạn huyết học và ung thư: u lympho, u hắc tố ác tính, rối loạn tăng sinh bạch huyết sau ghép tạng, suy giảm các dòng tế bào máu và phù bạch huyết.
• Các biến chứng nghiêm trọng khác: xuất huyết ở phổi, suy giảm chức năng gan, viêm da bong tróc và hội chứng thận hư.

Hiếm gặp

• Các tình trạng hiếm gặp bao gồm tích tụ protein trong phế nang và viêm mạch máu do phản ứng quá mẫn.

Không xác định tần suất

• Tần suất chưa được xác định: ung thư biểu mô thần kinh nội tiết ở da, và hội chứng bệnh não chất trắng sau có hồi phục (PRES).

Lưu ý khi dùng Sirolimus

Lưu ý chung khi sử dụng Sirolimus

• Việc sử dụng sirolimus có thể làm tăng nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng và u lympho.
• Thuốc này có khả năng gây ra các phản ứng quá mẫn cảm, bao gồm sốc phản vệ hoặc các triệu chứng tương tự, phù mạch, viêm da tróc vảy và viêm mạch.
• Nguy cơ phù mạch ở bệnh nhân có thể tăng lên khi dùng sirolimus đồng thời với các thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II.
• Sirolimus có thể dẫn đến tình trạng giữ nước trong cơ thể và làm suy yếu quá trình lành vết thương, đặc biệt ở những bệnh nhân có chỉ số khối cơ thể (BMI) trên 30 kg/m2.
• Thuốc này có thể gây tăng mức cholesterol và triglyceride trong máu, đặc biệt ở người bệnh đã có tiền sử rối loạn lipid.
• Dùng sirolimus cùng lúc với cyclosporine có thể dẫn đến suy giảm độ lọc cầu thận và tăng nồng độ creatinine trong máu. Cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận của bệnh nhân và ngừng dùng thuốc nếu có bằng chứng về sự gia tăng creatinine huyết.
• Sirolimus làm tăng khả năng tái hoạt động của các bệnh nhiễm virus tiềm tàng, bao gồm bệnh thận do virus BK và bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển.
• Một số trường hợp bệnh phổi kẽ đã được ghi nhận ở bệnh nhân dùng sirolimus.
• Kết hợp sirolimus với các thuốc ức chế calcineurin khác có thể làm tăng nguy cơ phát triển hội chứng tán huyết tăng urea huyết, xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối và bệnh vi mạch huyết khối.
• Nên xem xét liệu pháp dự phòng để phòng ngừa một số bệnh nhiễm trùng như Pneumocystis jiroveci hoặc cytomegalovirus ở bệnh nhân sau khi cấy ghép nội tạng.
• Khi sử dụng các phương pháp định lượng khác nhau, cần đặc biệt lưu ý đến sự khác biệt trong kết quả đo nồng độ thuốc trong máu của bệnh nhân.
• Liệu pháp ức chế miễn dịch có thể làm tăng khả năng mắc ung thư da. Vì vậy, bệnh nhân nên hạn chế tiếp xúc trực tiếp với ánh nắng mặt trời và các nguồn tia cực tím khác, đồng thời bảo vệ da cẩn thận khi ra ngoài trời.
• Không nên dùng sirolimus cùng lúc với các thuốc có khả năng ức chế hoặc cảm ứng enzym CYP3A4 hoặc P-glycoprotein.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Theo phân loại của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), sirolimus thuộc nhóm C về mức độ an toàn cho phụ nữ mang thai.
• Phụ nữ có khả năng mang thai cần áp dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trước khi bắt đầu, trong suốt quá trình điều trị và kéo dài 12 tuần sau khi ngưng sirolimus.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa có thông tin xác nhận về việc sirolimus có bài tiết vào sữa mẹ hay không.
• Đối với những bệnh nhân này, cần xem xét việc ngừng sử dụng thuốc hoặc ngừng cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Hiện không có dữ liệu nào chỉ ra ảnh hưởng của sirolimus đối với khả năng lái xe hay vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quên liều và xử trí

• Trong trường hợp bỏ lỡ một liều thuốc, người bệnh nên uống ngay lập tức khi phát hiện.
• Nếu thời điểm phát hiện đã gần với liều tiếp theo theo lịch trình, bệnh nhân cần bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng liều kế tiếp đúng giờ quy định.
• Tuyệt đối không sử dụng hai liều cùng lúc để bù cho liều đã quên.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

• Biểu hiện khi sử dụng sirolimus quá liều thường giống với các phản ứng không mong muốn đã biết của thuốc.

Cách xử lý khi quá liều thuốc Sirolimus

• Trong mọi tình huống quá liều, việc bắt đầu các biện pháp hỗ trợ và chăm sóc nâng đỡ là cần thiết.
• Vì sirolimus có độ hòa tan trong nước thấp và liên kết mạnh với các tế bào hồng cầu cũng như protein huyết tương, các phương pháp như thẩm phân phúc mạc hoặc chạy thận nhân tạo thường không hiệu quả trong việc loại bỏ thuốc khỏi cơ thể khi xảy ra ngộ độc.

Nguồn tham khảo

3) Micromedex: Sirolimus.

2) emc: https://www.medicines.org.uk/emc/product/1368/smpc#INDICATIONS

https://www.drugs.com/mtm/sirolimus.html

https://www.drugs.com/pro/sirolimus.html

1) Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/sirolimus.html