Ifosfamide: Chỉ định, công dụng, liều dùng và những điều lưu ý

Ifosfamide là một loại thuốc chống ung thư thuộc nhóm chất alkyl hóa, được sử dụng để điều trị các loại ung thư như ung thư tinh hoàn, sarcom xương và mô mềm, ung thư bàng quang, và các loại ung thư khác. Nếu được sử dụng kết hợp với mesna để ngăn ngừa độc tính trên bàng quang, ifosfamide có thể mang lại hiệu quả điều trị cao.

Tổng quan về Ifosfamide

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Ifosfamide (ifosfamid)

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, chất alkyl hóa; mù tạc nitrogen.

Dạng thuốc và hàm lượng

Lọ chứa 1 g hoặc 3 g bột ifosfamide vô khuẩn để pha dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch.
Lọ thuốc tiêm 1 g/20 ml và 3 g/60 ml (50 mg/ml).
Lọ thuốc tiêm 1 g/10 ml và 3 g/30 ml (100 mg/ml) phối hợp với mesna có benzyl alcohol để bảo quản.

Chỉ định Ifosfamide

Thuốc Ifosfamide được chỉ định trong điều trị các loại ung thư sau:
Ung thư tinh hoàn;
Sarcom xương và mô mềm;
Ung thư bàng quang;
Ung thư phổi;
Ung thư cổ tử cung;
Ung thư buồng trứng;
Bệnh bạch cầu cấp và mạn tính dòng lympho;
Bệnh Hodgkin và các u lympho không Hodgkin;
U nguyên bào thần kinh.
Ifosfamide luôn phải được dùng kết hợp với một thuốc có tác dụng dự phòng viêm bàng quang chảy máu, chẳng hạn như mesna.

Dược lực học

Ifosfamide là một dẫn xuất oxazaphosphorin, có cấu trúc tương tự cyclophosphamid.
Giống như cyclophosphamid, ifosfamide được các enzyme tại microsom gan (cytochrome P450) chuyển hóa để tạo thành các chất có hoạt tính sinh học.
Chất chuyển hóa cuối cùng của ifosfamide tạo liên kết chéo với DNA, từ đó ức chế quá trình sao chép DNA và dịch mã RNA.
Tương tự các thuốc alkyl hóa khác, ifosfamide không tác động chọn lọc lên một pha cụ thể nào của chu kỳ phân chia tế bào.
Tốc độ chuyển hóa ifosfamide tại gan thành chất chuyển hóa có hoạt tính 4-hydroxy ifosfamide diễn ra chậm hơn một chút so với cyclophosphamid, mặc dù lượng acrolein (một chất độc gây hại cho bàng quang) được tạo ra không giảm.
Ifosfamide cho thấy phổ tác dụng trên các khối u đặc tương tự cyclophosphamid, nhưng lại đạt tỷ lệ đáp ứng cao hơn và ít gây độc hơn.
Trên cơ thể sống (in vivo), xét theo trọng lượng, cyclophosphamid có thể sở hữu hoạt tính chống ung thư mạnh hơn ifosfamide, bởi vì một phần đáng kể liều ifosfamide bị biến đổi thành các dẫn xuất không có hoạt tính.
Điều này lý giải tại sao cần sử dụng liều ifosfamide cao hơn cyclophosphamid để đạt được hiệu quả độc tế bào tương đương.
Do quá trình chuyển hóa tạo ra acrolein và các chất chuyển hóa phản ứng khác, ifosfamide luôn phải được sử dụng kèm mesna nhằm ngăn ngừa độc tính trên đường tiết niệu.
Hiện nay, ifosfamide được dùng kết hợp với các thuốc khác trong điều trị ung thư tế bào mầm tinh hoàn và được ứng dụng rộng rãi trong liệu pháp sarcom ở cả trẻ em và người lớn.
Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh hiệu quả của ifosfamide đối với ung thư biểu mô cổ tử cung, ung thư phổi và u lympho.
Thuốc này là một thành phần phổ biến trong các phác đồ hóa trị liệu liều cao.

Dược động học

Hấp thu

Mặc dù ifosfamide thường được chỉ định qua đường tĩnh mạch, thuốc cũng cho thấy khả năng hấp thu tốt khi dùng đường uống hoặc tiêm dưới da, với sinh khả dụng đạt từ 90% đến 100%.
Nồng độ của ifosfamide và các chất chuyển hóa của nó trong huyết tương có sự khác biệt giữa các cá thể.
Sau khi truyền ifosfamide liên tục qua đường tĩnh mạch trong 24 giờ với liều 1 g/m2/ngày hoặc 2 g/m2/ngày, nồng độ thuốc trong huyết tương sau 3 ngày lần lượt là 10–18 microgam/ml và 15–36 microgam/ml.
Nồng độ đỉnh của ifosfamide mustard, là dẫn xuất alkyl hóa chính, đạt được trong vòng 20–30 phút sau khi truyền một liều duy nhất và chiếm khoảng 1% nồng độ ifosfamide tính theo mol.
Diện tích dưới đường cong (AUC) của ifosfamide tăng theo tuyến tính trong khoảng liều từ 1 đến 5 g/m2.

Xem thêm: Hydroxyzine - Kháng histamin: Công dụng chống nôn, chống ngứa, cách dùng, lưu ý

Phân bố

Ifosfamide và các chất chuyển hóa của nó được phân bố rộng rãi khắp cơ thể, bao gồm cả não và dịch não tủy.
Thể tích phân bố của thuốc ước tính khoảng 33 lít.
Ifosfamide có thời gian bán thải trong huyết tương xấp xỉ 15 giờ sau khi dùng liều từ 3,8 đến 5,0 g/m2, và thời gian bán thải này có xu hướng ngắn hơn một chút khi dùng liều thấp hơn.

Chuyển hóa

Sau khi truyền tĩnh mạch liều 4–5 g/m2, nồng độ ifosfamide trong huyết tương giảm một cách tuyến tính và phụ thuộc vào liều.
Nồng độ trong huyết tương của ifosfamide mustard và chất chuyển hóa chloroacetaldehyde giảm tương tự như thuốc mẹ.
Thời gian bán thải của thuốc tăng lên ở người cao tuổi và người béo phì.
Ở người lớn có chức năng gan và thận bình thường, thời gian bán thải đào thải là khoảng 15 giờ.
Thời gian bán thải đào thải của ifosfamide mustard là từ 5 đến 9 giờ.

Thải trừ

Ifosfamide và các dẫn chất của nó được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu.
Khoảng 60–80% liều thuốc được đào thải vào nước tiểu trong vòng 72 giờ, trong đó: 14–34% ở dạng thuốc không biến đổi; 10–14% dưới dạng decloroethylifosfamide; 4–7% dưới dạng 2-decloroethylifosfamide; 1–3% dưới dạng carboxyifosfamide; và các chất chuyển hóa khác với lượng không đáng kể (dưới 1% liều ifosfamide).
Chất acrolein, một chất gây kích ứng bàng quang, được bài tiết qua thận cùng với 4-hydroxyifosfamide và có khả năng tích lũy đến nồng độ cao trong bàng quang.

Tương tác thuốc Ifosfamide

Tương tác Ifosfamide với các thuốc khác

Các loại thuốc gây cảm ứng enzym CYP P450 2B6, P450 2C, P450 3A (ví dụ như phenobarbital, phenytoin và cloral hydrat) có thể thúc đẩy quá trình hoạt hóa ifosfamide trong gan.
Cần tránh sử dụng ifosfamide đồng thời với natalizumab và các loại vắc-xin sống.
Ifosfamide có khả năng làm tăng cường tác dụng hoặc độc tính của natalizumab, vắc-xin sống và các thuốc kháng vitamin K.
Ngược lại, ifosfamide có thể làm giảm nồng độ hoặc hiệu quả của vắc-xin bất hoạt và các thuốc kháng vitamin K.
Nồng độ và tác dụng của ifosfamide có thể tăng lên khi dùng chung với các thuốc ức chế CYP2A6, CYP2C19, CYP3A4, chẳng hạn như dasatinib và trastuzumab.
Các chất kích thích CYP2A6, CYP2C19, CYP3A4, bao gồm deferasirox, echinacea và các sản phẩm thảo dược, có thể làm giảm nồng độ và hiệu lực của ifosfamide.
Khi ifosfamide được sử dụng cùng với cisplatin, nguy cơ tăng độc tính trên thận và mất kali, magnesi có thể xảy ra, đặc biệt ở trẻ em.

Tương kỵ thuốc

Các dung dịch có chứa cồn benzyl có thể làm giảm độ ổn định của ifosfamide.

Chống chỉ định thuốc Ifosfamide

Chống chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với ifosfamide hoặc bất kỳ thành phần nào khác của thuốc.
Không sử dụng cho người bệnh bị tắc nghẽn đường niệu.
Các trường hợp nhiễm khuẩn cấp tính đường niệu cũng là chống chỉ định.
Bệnh nhân có tổn thương biểu mô đường niệu không được dùng thuốc này.
Ifosfamide không được dùng cho những người bệnh suy tủy nặng.
Chống chỉ định với phụ nữ đang trong giai đoạn mang thai.

Liều lượng & cách dùng Ifosfamide

Người lớn

Để đạt hiệu quả điều trị tối ưu và giảm thiểu các phản ứng có hại, việc điều chỉnh liều ifosfamide cần dựa vào đánh giá lâm sàng, đáp ứng huyết học và khả năng dung nạp thuốc của từng bệnh nhân.
Ifosfamide nên được truyền tĩnh mạch chậm trong ít nhất 30 phút với các phác đồ sau: 700 – 2000 mg/m2/ngày, dùng trong 5 ngày; hoặc 1000 – 3000 mg/m2/ngày, dùng trong 3 ngày; mỗi đợt cách nhau 3 – 4 tuần. Một lựa chọn khác là liều đơn 5000 mg/m2/ngày, truyền liên tục trong 24 giờ.
Các chu kỳ điều trị thường được lặp lại sau mỗi 3 – 4 tuần, hoặc khi các chỉ số huyết học đã hồi phục (tiểu cầu đạt ≥ 100000/microlít và bạch cầu đạt ≥ 4000/microlít).
Nhằm ngăn ngừa độc tính trên bàng quang, bệnh nhân phải được bù đủ nước, tối thiểu 2 lít dịch mỗi ngày qua đường uống hoặc tiêm truyền tĩnh mạch. Đồng thời, cần sử dụng một tác nhân bảo vệ như mesna để phòng ngừa viêm bàng quang xuất huyết.
Mesna được tiêm tĩnh mạch đồng thời với ifosfamide với liều bằng 20% liều ifosfamide, sau đó tiêm nhắc lại liều tương tự sau 4 giờ và 8 giờ, tổng liều mesna là 60% liều ifosfamide.
Trong điều trị ung thư tinh hoàn tế bào mầm tái phát ở người lớn, liều ifosfamide thường dùng trong các phác đồ hóa trị liệu kết hợp là 1,2 g/m2, tiêm tĩnh mạch hàng ngày trong 5 ngày liên tiếp, lặp lại mỗi 3 tuần. Sau một tuần nghỉ, bệnh nhân sẽ chuyển sang đợt điều trị mới. Tổng cộng cần 4 đợt điều trị cho ung thư tinh hoàn.
Đối với các loại ung thư khác (như sarcom, ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư cổ tử cung, ung thư buồng trứng, ung thư tử cung…), liều khuyến nghị là 1,2 – 2,5 mg/m2/ngày, dùng trong 3 – 5 ngày. Chu kỳ điều trị có thể lặp lại khi cần thiết tùy thuộc vào đáp ứng của bệnh nhân, và liều có thể được điều chỉnh giảm dựa trên khả năng dung nạp thuốc.

Xem thêm: Somatotropin: Công dụng, cách dùng và lưu ý khi sử dụng

Trẻ em

Liều dùng là 1200 – 1800 mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch chậm trong 30 phút, dùng trong 3 – 5 ngày, mỗi đợt cách nhau 3 – 4 tuần, kèm theo thuốc bảo vệ mesna.
Các phác đồ khác có thể áp dụng là 5000 mg/m2, truyền trong 24 giờ, hoặc 3000 mg/m2/ngày, dùng trong 2 ngày.

Đối tượng khác

Người cao tuổi

Liều dùng cho người cao tuổi tương tự người lớn, nhưng cần điều chỉnh phù hợp với tình trạng suy giảm chức năng thận do tuổi tác.

Suy thận

Không nên dùng thuốc nếu creatinin huyết thanh vượt quá 3,0 mg/100 ml.
Cần giảm liều 25 – 50% nếu creatinin huyết thanh nằm trong khoảng 2,1 – 3 mg/100 ml.

Suy gan

Hiện tại chưa có khuyến nghị đặc biệt về liều lượng cho bệnh nhân suy gan.

Tác dụng phụ của Ifosfamide

Thường gặp

Buồn ngủ, trạng thái lú lẫn, ảo giác (thường có thể hồi phục và hay xuất hiện khi dùng liều cao hoặc ở bệnh nhân suy thận); chóng mặt, rối loạn tâm thần, trầm cảm, động kinh, rối loạn khả năng vận động, sốt.
Buồn nôn và nôn mửa (ảnh hưởng đến 58% bệnh nhân, thường nghiêm trọng hơn ở liều cao và có thể kéo dài tới 3 ngày sau khi điều trị).
Viêm bàng quang gây xuất huyết, khó tiểu, tiểu ra máu, tiểu tiện thường xuyên, kích ứng bàng quang.
Tình trạng nhiễm toan chuyển hóa (ghi nhận ở 31% bệnh nhân).
Rụng tóc, viêm mạch máu, viêm da, tăng sắc tố da, quá trình lành vết thương bị chậm lại.
Suy tủy xương, thiếu máu, giảm số lượng bạch cầu, giảm tiểu cầu. Các tác dụng này trở nên nghiêm trọng hơn khi dùng đồng thời với các liệu pháp chống ung thư khác.
Tăng nồng độ men gan, tăng bilirubin. Nghẹt mũi, xơ hóa nhu mô phổi.
Suy giảm chức năng miễn dịch, vô sinh, khả năng xảy ra phản ứng quá mẫn, nguy cơ phát triển ung thư thứ phát.

Ít gặp

Bệnh lý đa dây thần kinh, cứng khớp hàm, co thắt cơ mặt. Tổn thương độc tính trên tim, viêm tĩnh mạch.
Tình trạng viêm da.
Giảm cảm giác thèm ăn, táo bón, tiêu chảy, tăng tiết nước bọt, viêm niêm mạc miệng. Ho khan hoặc khó thở.
Rối loạn chức năng đông máu. Cảm giác mệt mỏi, khó chịu trong người.

Hiếm gặp

Viêm da; nổi ban có kèm theo mụn nhỏ trên da.

Lưu ý khi dùng Ifosfamide

Lưu ý chung

Ifosfamide là một loại thuốc có độc tính mạnh và khoảng trị liệu hẹp; việc sử dụng thuốc này phải được thực hiện bởi các bác sĩ chuyên khoa có kinh nghiệm trong lĩnh vực hóa trị liệu.
Các tác dụng phụ gây tổn thương đường tiết niệu, đặc biệt là tình trạng viêm bàng quang xuất huyết, là những biến cố thường xuyên được ghi nhận trong quá trình điều trị bằng ifosfamide.
Cần đặc biệt thận trọng khi chỉ định thuốc cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận và bắt buộc phải theo dõi sát sao các chỉ số sinh hóa trong máu và nước tiểu (như phosphat, kali, phosphatase kiềm).
Thận trọng khi dùng cho những bệnh nhân có tủy xương bị suy yếu, bao gồm các trường hợp giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, có di căn rộng rãi trong tủy xương, hoặc đã từng trải qua xạ trị hay sử dụng các thuốc gây độc tế bào khác.
Ifosfamide bị chống chỉ định ở những bệnh nhân suy tủy. Ngoài ra, cần thận trọng khi điều trị cho người có tình trạng giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, có khối u di căn vào tủy xương, hoặc những người sắp được xạ trị hay dùng các hóa chất gây độc tế bào khác.
Trong trường hợp bệnh nhân xuất hiện các dấu hiệu nhiễm độc hệ thần kinh trung ương như buồn ngủ, trạng thái lú lẫn, ảo giác hoặc hôn mê, cần ngưng sử dụng thuốc ngay lập tức và tiến hành các biện pháp can thiệp y tế phù hợp.
Không khuyến cáo sử dụng ifosfamide cho trẻ em mắc u thận di căn, trước khi thực hiện phẫu thuật cắt thận, hoặc khi có các biểu hiện của suy thận.
Nhân viên y tế cần trang bị đầy đủ găng tay và áo choàng bảo hộ trong quá trình chuẩn bị và truyền tĩnh mạch thuốc.

Xem thêm: Rosuvastatin là gì? Chỉ định, công dụng, liều dùng khoa học và những lưu ý

Lưu ý với phụ nữ có thai

Ifosfamide có khả năng gây đột biến gen và làm hỏng nhiễm sắc thể; các nghiên cứu đã chỉ ra độc tính đối với phôi và nguy cơ gây quái thai.
Trong trường hợp bắt buộc phải sử dụng ifosfamide cho phụ nữ mang thai, cần thông báo rõ ràng về những rủi ro tiềm ẩn đối với thai nhi và bệnh nhân cũng cần được tư vấn để tránh mang thai trong suốt liệu trình điều trị.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Ifosfamide được bài tiết vào sữa mẹ; vì thuốc có thể gây ra các phản ứng có hại nghiêm trọng và có tiềm năng gây ung thư, phụ nữ đang điều trị bằng ifosfamide phải ngừng cho con bú.

Lái xe và vận hành máy móc

Các tác dụng không mong muốn ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương có thể tạm thời làm giảm khả năng điều khiển phương tiện giao thông hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

Các biểu hiện khi dùng quá liều bao gồm tình trạng suy tủy xương, buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy và rụng tóc.

Cách xử lý khi quá liều thuốc Ifosfamide

Hiện tại không có thuốc đối kháng đặc hiệu cho ifosfamide; việc xử trí quá liều chủ yếu tập trung vào các biện pháp hỗ trợ tổng quát nhằm giúp bệnh nhân đối phó với những tác dụng độc hại có thể phát sinh.

Quên liều và xử trí

Vì thuốc này được tiêm bởi các chuyên gia y tế, khả năng quên liều là không thể xảy ra.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Ifosfamide

https://www.medicines.org.uk/emc/product/1834/smpc

https://drugbank.vn/thuoc/Ifosfamide-bidiphar-1g&QL%C4%90B-709-18

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Ngày cập nhật: 01/12/2021.

Bài viết này có hữu ích không?

Có0Không0

Ifosfamide