Hydroxyurea: Công dụng chống ung thư, chống chuyển hóa và tác dụng phụ

Hydroxyurea là một loại thuốc chống ung thư được sử dụng để điều trị các bệnh như bạch cầu, ung thư biểu mô và các bệnh lý khác. Thuốc hoạt động bằng cách ức chế quá trình tổng hợp DNA, ngăn chặn sự tăng trưởng và phân chia của tế bào. Hydroxyurea cũng được sử dụng để điều trị thiếu máu hồng cầu hình liềm và bệnh tăng hồng cầu vô căn. Tuy nhiên, thuốc có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm suy tủy xương và độc tính huyết học.

Tổng quan về Hydroxyurea

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Hydroxyurea (Hydroxycarbamide)

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư, loại thuốc chống chuyển hóa

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén 1000 mg
• Viên nang 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg

Chỉ định Hydroxyurea

• Hydroxyurea được chỉ định trong điều trị các dạng ung thư như bệnh bạch cầu mạn dòng tủy đã kháng thuốc, ung thư biểu mô vảy vùng đầu và cổ (khi phối hợp với xạ trị), cùng với bệnh bạch cầu mạn dòng tủy không thể thực hiện ghép tủy tự thân.
• Thuốc cũng được dùng cho các loại u hắc tố, ung thư cổ tử cung và ung thư vú.
• Các chỉ định khác bao gồm thiếu máu hồng cầu hình liềm và bệnh tăng hồng cầu vô căn.
• Hydroxyurea còn được sử dụng như một liệu pháp hỗ trợ trong điều trị nhiễm HIV.
• Bệnh vảy nến và hội chứng tăng tế bào ưa eosin không đáp ứng với corticosteroid cũng là các tình trạng mà hydroxyurea có thể được chỉ định.

Dược lực học

Dược lực học

• Hydroxyurea có khả năng ức chế quá trình tổng hợp DNA, trong khi đó, không gây ảnh hưởng đến sự tổng hợp ARN và protein. Cơ chế chủ yếu của thuốc là ngăn chặn sự kết hợp của thymidin vào chuỗi DNA.
• Bên cạnh đó, thuốc còn gây hư hại trực tiếp đến DNA. Hydroxyurea hoạt động bằng cách phá hủy gốc tự do tyrosyl, một thành phần trung tâm xúc tác của enzyme ribonucleosid diphosphat reductase. Enzyme này có vai trò xúc tác chuyển đổi ribonucleotid thành deoxyribonucleotid; khi quá trình chuyển đổi này bị ức chế, sự tổng hợp DNA sẽ giảm.
• Hydroxyurea tác động một cách đặc hiệu lên pha S của chu kỳ tế bào, làm ngừng tiến trình phân chia tại điểm chuyển giao giữa pha G1 và pha S, từ đó ngăn chặn sự tổng hợp DNA.
• Tác dụng gây độc tế bào của hydroxyurea chỉ giới hạn ở các mô có tốc độ tăng sinh cao, và hiệu quả rõ rệt nhất được ghi nhận ở những tế bào đang trong giai đoạn tổng hợp DNA mạnh mẽ.
• Thuốc có khả năng kích thích sản xuất và làm tăng nồng độ hemoglobin bào thai (Hb F), từ đó có tiềm năng làm giảm số lượng hồng cầu hình liềm và giảm tần suất các cơn đau tắc mạch, vốn là đặc trưng của bệnh thiếu máu tế bào hình liềm.
• Sự hình thành hồng cầu hình liềm là kết quả của quá trình polymer hóa deoxyhemoglobin S (deoxyHb S) thành một gel protein nhớt kết tụ; tuy nhiên, Hb F có khả năng ngăn cản quá trình polymer hóa này. Cần lưu ý rằng hydroxyurea không phải là phương pháp chữa khỏi bệnh thiếu máu hồng cầu liềm và không có vai trò trong việc điều trị các cơn đau cấp tính đang tiến triển, mà chủ yếu có tác dụng dự phòng cơn đau.
• Hydroxyurea còn được dùng như một liệu pháp hỗ trợ trong điều trị bệnh tăng hồng cầu vô căn, thường kết hợp với phương pháp trích lấy máu tĩnh mạch gián đoạn. Điều này là nhờ tác dụng ức chế tủy xương của thuốc, giúp giảm sản xuất thừa tiểu cầu và hồng cầu.
• Ngoài ra, hydroxyurea cũng thể hiện hoạt tính kháng virus. Do thuốc ức chế ribonucleotid reductase của tế bào và làm giảm lượng deoxynucleotid trong tế bào, thuốc có khả năng ức chế tổng hợp DNA của virus HIV-1 trong các tế bào lympho máu ngoại vi. Như vậy, thuốc góp phần ngăn cản sự sao chép của HIV-1. Việc phối hợp hydroxyurea với didanosin đã cho thấy tác dụng hiệp đồng trong việc ức chế HIV-1.

Dược động học

Hấp thu

• Hydroxycarbamid được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa sau khi dùng đường uống, với tỷ lệ hấp thu trên 80%.
• Nồng độ thuốc cao nhất trong huyết tương thường xuất hiện trong khoảng thời gian từ 1 đến 4 giờ.

Phân bố

• Thuốc phân bố rộng khắp các mô cơ thể, kể cả não, và được tìm thấy tập trung trong các tế bào máu như bạch cầu và hồng cầu.
• Khoảng 75% đến 80% hydroxyurea trong máu liên kết với protein huyết thanh.

Chuyển hóa

• Khoảng 60% lượng thuốc được chuyển hóa tại gan.

Thải trừ

• Thuốc được bài tiết chủ yếu qua thận.

Tương tác thuốc Hydroxyurea

• Việc dùng đồng thời hydroxyurea với các thuốc ức chế tủy xương khác hoặc kết hợp với liệu pháp xạ trị có thể dẫn đến suy tủy xương nghiêm trọng, tăng nguy cơ giảm số lượng bạch cầu, tiểu cầu và các biến chứng liên quan khác.
• Hydroxyurea gây tăng nồng độ acid uric trong máu; do đó, bệnh nhân đã có tình trạng tăng acid uric máu và đang sử dụng thuốc tăng thải trừ acid uric qua nước tiểu có thể cần điều chỉnh tăng liều thuốc đó khi dùng hydroxyurea.
• Nên tránh dùng hydroxyurea cùng lúc với Natalizumab hoặc các vắc xin sống, bởi vì hydroxyurea có thể làm tăng cường tác dụng của các chất này.
• Các thuốc như Didanosin, trastuzumab và denosumab có khả năng làm tăng nồng độ và hiệu quả của hydroxyurea.
• Echinacea có thể làm giảm nồng độ và tác dụng của hydroxyurea; ngược lại, hydroxyurea cũng có thể làm suy giảm hiệu quả của các loại vắc xin (gây mất hoạt tính).

Chống chỉ định thuốc Hydroxyurea

• Chống chỉ định cho bệnh nhân bị suy tủy xương nghiêm trọng, với số lượng bạch cầu dưới 2 500/mm3, tiểu cầu dưới 100 000/mm3, hoặc thiếu máu nặng.
• Không dùng cho những người có tiền sử mẫn cảm với hydroxyurea hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
• Chống chỉ định ở phụ nữ đang trong thời kỳ mang thai.

Liều lượng & cách dùng Hydroxyurea

Người lớn

• Việc xác định liều hydroxyurea cần được cá thể hóa cho từng bệnh nhân, dựa trên trọng lượng cơ thể và tình trạng thừa cân hoặc ứ dịch.

Các loại u ác tính

• Các loại u đặc: Liều dùng đường uống có thể là 80 mg/kg, sử dụng cách 3 ngày một lần; hoặc 20 – 30 mg/kg dùng mỗi ngày một lần.
• Ung thư vùng đầu và cổ: Trong điều trị ung thư vùng đầu và cổ, thuốc thường được phối hợp với xạ trị, với liều hydroxyurea là 80 mg/kg, dùng cách 3 ngày một lần. Bệnh nhân cần bắt đầu uống hydroxyurea tối thiểu 7 ngày trước khi khởi đầu liệu pháp tia xạ. Tiếp tục sử dụng thuốc trong suốt quá trình chiếu xạ và cả sau khi kết thúc, tuy nhiên cần được theo dõi sát sao để tránh các biến cố nghiêm trọng.
• Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy không đáp ứng với thuốc khác: Đối với bệnh bạch cầu mạn dòng tủy không đáp ứng với các phương pháp điều trị khác, liều uống là 20 – 30 mg/kg, dùng mỗi ngày một lần. Nếu có phản hồi điều trị rõ rệt sau 6 tuần, liệu trình có thể được duy trì lâu dài, không giới hạn thời gian.
• Bắt buộc phải ngừng sử dụng thuốc nếu số lượng bạch cầu giảm xuống dưới 2 500/mm3, hoặc số lượng tiểu cầu thấp hơn 100 000/mm3. Việc điều trị chỉ được khởi động lại khi số lượng bạch cầu và tiểu cầu đã hồi phục đến mức gần như bình thường.
• Lách to do bệnh bạch cầu mạn dòng tủy: Để điều trị lách to do bệnh bạch cầu mạn dòng tủy, liều dùng là 5 – 15 mg/kg trong khoảng thời gian 24 giờ.

Thiếu máu hồng cầu hình liềm

• Nhằm giảm tần suất các cơn đau tái phát từ vừa đến nặng ở người trưởng thành mắc bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm, liều uống là 15 mg/kg, dùng mỗi ngày một lần, tính toán dựa trên khối lượng cơ thể thực tế hoặc lý tưởng (chọn giá trị nhỏ hơn).
• Liều dùng cần được điều chỉnh mỗi 2 tuần một lần, dựa trên kết quả xét nghiệm huyết học của bệnh nhân. Nếu các chỉ số huyết cầu nằm trong ngưỡng chấp nhận được, liều hydroxyurea có thể được tăng thêm 5 mg/kg mỗi ngày, thực hiện mỗi 12 tuần một lần, cho đến khi đạt liều tối đa dung nạp được là 35 mg/kg mỗi ngày. Liều tối đa dung nạp được được định nghĩa là liều hàng ngày cao nhất mà không gây độc tính huyết học trong 24 tuần điều trị liên tục.
• Trong trường hợp các chỉ số huyết cầu nằm trong khoảng từ chấp nhận được đến mức độc hại, không được phép tăng liều. Nếu các chỉ số huyết cầu ở mức độc, việc sử dụng hydroxyurea phải ngừng cho đến khi các thông số huyết học hồi phục. Sau khi hồi phục, có thể tiếp tục dùng thuốc nhưng liều lượng phải được giảm 2,5 mg/kg mỗi ngày so với liều đã gây ra độc tính. Kể từ thời điểm đó, liều hydroxyurea có thể được điều chỉnh tăng hoặc giảm 2,5 mg/kg mỗi ngày sau mỗi 12 tuần, tuy nhiên tổng liều không được vượt quá 35 mg/kg mỗi ngày.

Bệnh tăng hồng cầu vô căn

• Liều khởi đầu là 15 – 20 mg/kg, dùng mỗi ngày một lần. Việc trích máu tĩnh mạch bổ sung có thể cần thiết để duy trì hematocrit trong giới hạn mong muốn. Mức độ đáp ứng với hydroxyurea rất khác nhau giữa các bệnh nhân, do đó liều lượng phải được điều chỉnh dựa trên giá trị hematocrit (thường mục tiêu dưới 45 – 50%) và mức độ độc tính huyết học của từng cá nhân.
• Thông thường, bệnh nhân cho thấy phản ứng tích cực với liều 500 – 1 000 mg mỗi ngày. Một số cá nhân có thể đáp ứng với liều thấp hơn, chỉ 1,5 – 2,0 g mỗi tuần, đôi khi kết hợp với việc trích máu tĩnh mạch, trong khi đó, một số bệnh nhân khác lại cần đến liều 1,5 – 2,0 g hoặc cao hơn mỗi ngày.

Hỗ trợ điều trị HIV

• Liều dùng là 1 000 – 1 500 mg/ngày, có thể uống một lần duy nhất hoặc chia thành nhiều lần trong ngày.

Trẻ em

Thiếu máu hồng cầu hình liềm

• Liều cho trẻ em: Mặc dù liều dùng cụ thể cho trẻ em chưa được xác định rõ ràng, có thể bắt đầu với liều 10 – 20 mg/kg, dùng một lần mỗi ngày cho trẻ em từ 1 đến 18 tuổi, sau đó tăng dần 5 mg/kg/ngày trong khoảng thời gian từ 2 đến 6 tháng cho đến khi đạt liều tối đa là 30 mg/kg/ngày.

Đối tượng khác

• Bệnh nhân suy thận: Cần giảm 50% liều khởi đầu nếu chỉ số eGFR dưới 60 ml/phút/1,73 m2. Không nên sử dụng thuốc nếu eGFR thấp hơn 30 ml/phút/1,73 m2.
• Việc điều chỉnh giảm liều hydroxyurea có thể là cần thiết đối với bệnh nhân cao tuổi.
• Bệnh nhân suy gan: Không yêu cầu điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan.

Tác dụng phụ của Hydroxyurea

Thường gặp

• Các rối loạn về tủy xương, bao gồm giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và sự xuất hiện hồng cầu khổng lồ tương tự thiếu máu ác tính, tuy nhiên không phải do thiếu vitamin B12 hoặc acid folic và không nhất thiết kèm theo thiếu máu; tình trạng này thường biểu hiện khi bắt đầu điều trị.
• Tiêu huyết và giảm nồng độ sắt trong huyết tương.
• Viêm niêm mạc miệng, buồn nôn, nôn, chán ăn, táo bón hoặc tiêu chảy.
• Các phản ứng trên da.

Ít gặp

• Phát ban da, sẩn, ngứa, tăng sắc tố da, móng tay bị nhiễm melanin.
• Da khô, loét da gây đau đớn khi sử dụng thuốc trong thời gian dài.
• Loét niêm mạc miệng, loét biểu mô đường tiêu hóa, viêm tụy, viêm dạ dày.
• Chán ăn, tiêu chảy, nôn, táo bón.
• Nhức đầu, chóng mặt, hoa mắt, mất định hướng, ảo giác, co giật.
• Sốt, ớn lạnh, cảm giác khó chịu toàn thân, suy nhược.
• Liều cao có thể gây buồn ngủ.

Hiếm gặp

• Khó tiểu tiện, giảm chức năng ống thận tạm thời.
• Tăng acid uric huyết, sỏi acid uric niệu, tăng urê huyết và creatinin.
• Phù ở lòng bàn tay và bàn chân.
• Tăng transaminase, tăng bilirubin huyết, nhiễm độc gan.
• Rụng tóc, hoại tử da, teo móng, ban đỏ ngoại vi.
• Ung thư da, viêm mạch máu ở da có loét, ban tím da.
• Phản ứng phổi cấp tính; xơ phổi, phù phổi, khó thở.
• Viêm tụy dẫn đến tử vong đã được ghi nhận ở 2 bệnh nhân, nhưng có liên quan đến việc phối hợp thuốc điều trị HIV (didanosin, stavudin, indinavir).
• Phù, đau thần kinh ngoại vi, yếu mệt.

Lưu ý khi dùng Hydroxyurea

Lưu ý chung

• Hydroxyurea mang độc tính cao và có chỉ số điều trị hẹp. Cần phải thông báo đầy đủ cho bệnh nhân về các phản ứng phụ tiềm ẩn.
• Việc kê đơn và giám sát quá trình điều trị bằng thuốc này phải do bác sĩ chuyên khoa có kinh nghiệm trong hóa trị liệu ung thư thực hiện.
• Người thao tác với thuốc, đặc biệt khi cần mở viên nang hoặc bẻ viên nén để chia liều, bắt buộc phải đeo găng tay, khẩu trang và đội mũ. Cần tránh để thuốc tiếp xúc trực tiếp với da và niêm mạc. Không được để thuốc rơi vãi trong khu vực làm việc; nếu thuốc bị vương vãi, phải lau sạch ngay lập tức bằng khăn ẩm, sau đó cho vào túi chất dẻo và xử lý bằng cách đốt. Thuốc phải được cất giữ ngoài tầm với của trẻ em.
• Cần thận trọng khi dùng thuốc cho những bệnh nhân gần đây đã trải qua hóa trị liệu gây độc tế bào hoặc xạ trị, do nguy cơ tai biến cao hơn và mức độ nghiêm trọng hơn.
• Thuốc có khả năng gây suy tủy xương; do đó, các chỉ số huyết học, đặc biệt là số lượng bạch cầu, tiểu cầu và nồng độ hemoglobin, phải được theo dõi kỹ lưỡng trước khi bắt đầu điều trị và định kỳ trong suốt quá trình điều trị.
• Bệnh nhân đang dùng hydroxyurea để điều trị thiếu máu hồng cầu hình liềm hoặc tăng hồng cầu vô căn cần được thông báo rằng thuốc này không mang lại khả năng chữa khỏi bệnh mà chỉ có lợi ích khi được duy trì sử dụng đúng chỉ định và với sự chấp nhận các tác dụng phụ.
• Tình trạng tăng đại hồng cầu do hydroxyurea có thể liên quan đến thiếu hụt acid folic; do đó, việc bổ sung acid folic dự phòng là cần thiết.
• Cần hết sức thận trọng khi sử dụng hydroxyurea cho người bệnh suy thận hoặc suy gan nặng, vì có thể gây ra ảo giác về thị giác và thính giác, cùng với độc tính huyết học nghiêm trọng. Vì vậy, chức năng gan thận cần được kiểm tra trước và trong quá trình điều trị. Ngoài ra, nên theo dõi nồng độ acid uric và khuyến khích bệnh nhân uống đủ nước trong suốt thời gian điều trị.
• Điều trị bằng hydroxyurea có thể gây ra các tổn thương ban đỏ rải rác trên da. Những tổn thương này thường xuất hiện sau vài năm điều trị và thường là lành tính. Tuy nhiên, việc điều trị các tổn thương này có thể kéo dài vài tháng và đôi khi cần ngừng thuốc. Thuốc cũng có thể gây loét chân đau đớn, có thể dẫn đến việc phải ngưng điều trị.
• Bệnh nhân nhiễm HIV được điều trị đồng thời bằng hydroxyurea và các thuốc kháng virus có nguy cơ cao hơn mắc các biến chứng gây tử vong như viêm tụy, nhiễm độc gan, suy gan và viêm thần kinh ngoại biên nặng.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Dựa trên cơ chế hoạt động, hydroxyurea có khả năng gây hại cho thai nhi nếu được sử dụng trong thời kỳ mang thai. Thuốc chỉ nên được dùng khi không còn lựa chọn điều trị nào khác để cứu sống người bệnh và phải chấp nhận rằng thai nhi sẽ bị tổn hại.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hydroxyurea có thể bài tiết vào sữa mẹ và gây ra các tai biến nghiêm trọng cho trẻ bú mẹ. Do đó, không được sử dụng thuốc này trong thời gian cho con bú. Nếu người mẹ đang dùng thuốc, cần phải ngừng cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Hydroxyurea có thể gây ra tác dụng phụ buồn ngủ. Bệnh nhân không nên lái xe hoặc vận hành máy móc trừ khi họ chắc chắn rằng thuốc không ảnh hưởng đến khả năng tập trung và phản ứng của mình.

Quá liều và cách xử lý

Xử trí và độc tính khi quá liều Hydroxyurea

Quá liều và độc tính

• Việc dùng Hydroxyurea với liều lượng cao và kéo dài thường gây ra những tác dụng phụ tương tự như đã mô tả, nhưng với mức độ trầm trọng hơn, đặc biệt là độc tính đối với huyết học.
• Các triệu chứng khác bao gồm cảm giác đau, phát ban da màu tím, sưng tấy ở bàn tay và bàn chân, cùng với hiện tượng bong tróc da tại bàn chân và bàn tay.

Cách xử lý khi quá liều

• Để xử lý tình trạng quá liều, cần phải dừng thuốc, đồng thời tiến hành các biện pháp hỗ trợ và chăm sóc tổng thể, cũng như điều trị theo triệu chứng.
• Đối với những trường hợp suy tủy xương nghiêm trọng, việc truyền khối hồng cầu hoặc tiểu cầu là bắt buộc.

Quên liều và xử trí

• Nếu bệnh nhân bỏ lỡ một liều thuốc này, không nên dùng liều đã quên.
• Hãy tiếp tục dùng thuốc vào thời điểm của liều tiếp theo đã định; không sử dụng liều gấp đôi để bù lại liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Hydroxyurea

3) EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/271/smpc

2) Uptodate: https://www.uptodate.com/contents/hydroxyurea-hydroxycarbamide-drug-information?search=hydroxyurea&source=search_result&selectedTitle=1~148&usage_type=panel&kp_tab=drug_general&display_rank=1

1) Dược thư quốc gia Việt Nam 2015.

Ngày cập nhật: 01/08/2021