Acenocoumarol: Công dụng, liều dùng và tác dụng phụ cần lưu ý

Acenocoumarol là thuốc chống đông máu đường uống, được sử dụng để ngăn ngừa và điều trị các tình trạng như huyết khối tĩnh mạch sâu, nghẽn mạch phổi và các biến chứng huyết khối tắc mạch khác. Thuốc hoạt động bằng cách ức chế quá trình tổng hợp các yếu tố đông máu, từ đó ngăn chặn sự hình thành cục máu đông. Việc sử dụng Acenocoumarol cần được theo dõi chặt chẽ để đảm bảo liều lượng phù hợp và giảm thiểu nguy cơ chảy máu.

Tổng quan về Acenocoumarol

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Acenocoumarol

Loại thuốc

• Thuốc uống chống đông máu. Thuốc kháng vitamin K.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén: 1 mg và 4 mg (viên nén 4 mg có thể bẻ thành 4 phần).

Chỉ định Acenocoumarol

• Thuốc Acenocoumarol được chỉ định để điều trị hoặc dự phòng trong các trường hợp sau:
• Bệnh tim gây tắc mạch: Ngăn ngừa các biến chứng huyết khối tắc mạch liên quan đến rung nhĩ, bệnh van hai lá, hoặc sự hiện diện của van tim nhân tạo.
• Nhồi máu cơ tim: Dự phòng các biến chứng huyết khối tắc mạch ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim có biến chứng (ví dụ: huyết khối thành tim, suy chức năng thất trái nghiêm trọng, loạn động thất trái gây tắc mạch) khi được sử dụng tiếp nối sau liệu pháp heparin. Thuốc cũng được dùng để ngăn ngừa tái phát nhồi máu cơ tim trong trường hợp không thể sử dụng aspirin.
• Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và nghẽn mạch phổi, đồng thời dự phòng tái phát các tình trạng này khi được dùng thay thế tiếp theo sau heparin.
• Ngăn ngừa sự hình thành huyết khối tĩnh mạch và nghẽn mạch phổi ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật khớp háng.
• Dự phòng huyết khối hình thành trong các ống thông.

Dược lực học

• Acenocoumarol là một hợp chất thuộc nhóm coumarin, hoạt động như một chất đối kháng vitamin K.
• Cơ chế của thuốc là ức chế enzym vitamin K epoxid reductase, từ đó cản trở quá trình chuyển đổi acid glutamic thành acid gamma-carboxyglutamic trên các protein tiền thân của các yếu tố đông máu II, VII, IX và X.
• Do đó, các dẫn chất coumarin kháng vitamin K phát huy tác dụng chống đông máu một cách gián tiếp thông qua việc ngăn chặn sự tổng hợp các dạng hoạt động của các yếu tố đông máu đã nêu (II, VII, IX, X).
• Khi Acenocoumarol được dùng đường uống, hiệu quả kéo dài thời gian prothrombin thường đạt đỉnh trong khoảng 24 đến 48 giờ, phụ thuộc vào liều lượng. Thời gian prothrombin sẽ trở lại mức ban đầu sau 48 giờ kể từ khi ngừng thuốc.
• Uống các dẫn chất coumarin kháng vitamin K sẽ làm giảm prothrombin máu trong khoảng thời gian từ 36 đến 72 giờ. Để đạt được sự cân bằng điều trị với thuốc kháng vitamin K, cần một vài ngày.
• Tác dụng chống đông máu của thuốc vẫn có thể duy trì thêm 2 đến 3 ngày sau khi ngưng sử dụng.
• Acenocoumarol có khả năng làm chậm sự phát triển của các cục huyết khối đã hình thành và phòng ngừa các biểu hiện huyết khối tắc mạch thứ phát; tuy nhiên, thuốc không có khả năng tiêu huyết khối trực tiếp do không thể hồi phục các tổn thương mô bị thiếu máu cục bộ.
• Acenocoumarol có ưu điểm về thời gian tác dụng ngắn hơn khi so sánh với warfarin và phenprocoumon.

Dược động học

Hấp thu

• Acenocoumarol được hấp thu nhanh chóng sau khi dùng đường tiêu hóa.
• Khả dụng sinh học khi dùng đường uống là 60%.
• Đồng phân S(-) – acenocoumarol trải qua quá trình chuyển hóa lần đầu đáng kể ở gan; ngược lại, đồng phân R(+) – acenocoumarol có sinh khả dụng đạt 100%.

Phân bố

• Thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương, với tỷ lệ 99%, chủ yếu là albumin.
• Nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương thường đạt được trong khoảng 1 đến 3 giờ.
• Thể tích phân bố của thuốc nằm trong khoảng 0,16 đến 0,34 lít/kg.
• Acenocoumarol có khả năng đi qua hàng rào nhau thai và xuất hiện một lượng nhỏ trong sữa mẹ.

Chuyển hóa

• Gan là nơi acenocoumarol trải qua quá trình chuyển hóa nhờ hệ enzym cytochrome P450; cụ thể, isoenzym CYP2C9 chịu trách nhiệm chuyển hóa đồng phân S, trong khi đồng phân R được chuyển hóa bởi các isoenzym khác, tạo ra các chất chuyển hóa amin và acetamid không còn hoạt tính.
• Tuy nhiên, các chất chuyển hóa diastereoisomeric alcohol và hydroxyl có thể vẫn giữ hoạt tính dược lý.

Thải trừ

• Acenocoumarol có thời gian bán thải khoảng từ 8 đến 11 giờ.
• Sau khoảng một tuần, thuốc được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (60%) dưới dạng các chất chuyển hóa, và một phần (29%) được loại bỏ qua phân.

Tương tác thuốc Acenocoumarol

Tương tác với các thuốc khác

Chống chỉ định phối hợp:

• Không được dùng chung với aspirin, đặc biệt ở liều cao hơn 3 g/ngày, do nguy cơ tăng cường tác dụng chống đông máu và khả năng gây chảy máu.
• Việc sử dụng đồng thời miconazol có thể dẫn đến xuất huyết đột ngột và nghiêm trọng.
• Phenylbutazon và các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) thuộc nhóm pyrazol làm tăng cường hiệu quả chống đông máu của thuốc, đồng thời có thể gây kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa.

Không nên phối hợp:

• Tránh dùng aspirin ở liều thấp hơn 3 g/ngày.
• Hạn chế dùng chung với các thuốc NSAID, bao gồm cả các chất ức chế chọn lọc COX-2.
• Cloramphenicol và diflunisal có thể làm tăng tác dụng của thuốc chống đông đường uống. Nếu bắt buộc phải phối hợp, cần theo dõi chỉ số INR thường xuyên hơn và điều chỉnh liều acenocoumarol trong quá trình điều trị và trong 8 ngày sau khi ngưng cloramphenicol.

Thận trọng khi phối hợp:

• Cần thận trọng khi sử dụng acenocoumarol cùng với các thuốc và chất sau, vì chúng có thể làm thay đổi hiệu quả chống đông máu: allopurinol, aminoglutethimide, amiodarone, androgen, thuốc chống trầm cảm cường serotonin, benzbromarone, bosentan, carbamazepin, cephalosporin, cimetidin (liều trên 800 mg/ngày), cisaprid, cholestyramin, corticoid (ngoại trừ hydrocortison dùng để điều trị thay thế trong bệnh Addison), cyclin, thuốc gây độc tế bào, fibrate, các azol trị nấm, fluoroquinolon, các loại heparin, nội tiết tố tuyến giáp, thuốc gây cảm ứng CYP, các statin, macrolid (trừ spiramycin), reviparin, efavirenz, nhóm imidazol, orlistat, pentoxifylin, phenytoin, propafenon, ritonavir, lopinavir, một số sulfamide (sulfamethoxazol, sulfafurazol, sulfamethizol), sucralfate, thuốc trị ung thư (tamoxifen, raloxifen), tibolon, vitamin E liều trên 500 mg/ngày, rượu, thuốc chống tập kết tiểu cầu và thuốc tiêu huyết khối.

Chống chỉ định thuốc Acenocoumarol

• Chống chỉ định sử dụng Acenocoumarol trong các tình huống lâm sàng sau:
• Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với các hợp chất coumarin hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Các tình trạng như thiếu vitamin C, viêm nội tâm mạc do vi khuẩn, loạn sản máu, hoặc bất kỳ rối loạn về máu nào khác làm tăng nguy cơ chảy máu.
• Tình trạng tăng huyết áp ở mức độ nặng.
• Suy gan nghiêm trọng, đặc biệt khi kèm theo thời gian prothrombin kéo dài.
• Những trường hợp có nguy cơ xuất huyết cao, vừa trải qua phẫu thuật thần kinh hoặc mắt, hoặc có khả năng cần phẫu thuật lại.
• Bệnh nhân bị tai biến mạch máu não (trừ khi nguyên nhân là do thuyên tắc mạch ở vị trí khác).
• Suy thận nặng, với độ thanh thải creatinin (Clcr) dưới 20 ml/phút.
• Có giãn tĩnh mạch thực quản.
• Bệnh loét dạ dày – tá tràng đang hoạt động.
• Không được dùng đồng thời với aspirin liều cao, các thuốc chống viêm không steroid có nhân pyrazol, miconazol (dùng đường toàn thân hoặc âm đạo), phenylbutazon, cloramphenicol, hoặc diflunisal.
• Không khuyến cáo sử dụng Acenocoumarol trong vòng 48 giờ sau khi sinh.

Liều lượng & cách dùng Acenocoumarol

Người lớn

• Việc điều chỉnh liều là cần thiết để đạt được mức độ ức chế đông máu đủ để ngăn ngừa huyết khối mà không gây chảy máu tự phát. Mức liều cụ thể sẽ phụ thuộc vào đáp ứng điều trị của từng bệnh nhân.
• Liều khởi đầu thông thường là 4 mg/ngày vào ngày đầu tiên, sau đó là 4 – 8 mg/ngày vào ngày thứ hai. Liều duy trì dao động từ 1 – 8 mg/ngày, tùy theo đáp ứng sinh học của bệnh nhân. Điều chỉnh liều thường được thực hiện theo từng bước 1 mg.
• Bệnh nhân nên uống Acenocoumarol mỗi ngày một lần, cố định vào cùng một thời điểm.
• Việc theo dõi chỉ số INR (International Normalized Ratio) định kỳ là bắt buộc đối với người bệnh dùng Acenocoumarol. Lần kiểm tra INR ban đầu nên được thực hiện 48 giờ ± 12 giờ sau liều kháng vitamin K đầu tiên nhằm phát hiện khả năng nhạy cảm cá biệt của từng người.
• Các lần kiểm tra tiếp theo được tiến hành hàng ngày hoặc cách ngày cho đến khi chỉ số INR đạt được mức ổn định. Mỗi khi liều thuốc được điều chỉnh, cần kiểm tra lại INR sau 1 – 2 ngày và lặp lại cho đến khi chỉ số này ổn định.
• Mức INR từ 2 – 3 được khuyến nghị cho việc phòng ngừa hoặc điều trị huyết khối tắc tĩnh mạch, bao gồm nghẽn mạch phổi, rung nhĩ, bệnh van tim và van sinh học. Sau nhồi máu cơ tim, bệnh van tim cơ học, hoặc ở những người bệnh có huyết khối hay hội chứng kháng phospholipid, mức INR từ 2,5 – 3,5 được khuyến cáo.
• Mức INR cao hơn có thể được chỉ định trong trường hợp tắc mạch tái phát. Chỉ số INR dưới 2 cho thấy hiệu quả chống đông máu chưa đạt yêu cầu. INR trên 3 báo hiệu việc sử dụng thuốc quá liều. Một INR vượt quá 5 đặt bệnh nhân vào nguy cơ chảy máu cao.

Điều trị nối tiếp heparin – liệu pháp

• Do thuốc kháng vitamin K có khởi phát tác dụng chậm, liệu pháp heparin cần được duy trì ở liều không đổi cho đến khi INR đạt được giá trị mục tiêu trong 2 ngày liên tiếp. Trong trường hợp giảm tiểu cầu do heparin, việc dùng kháng vitamin K ngay sau khi ngừng heparin không được khuyến khích, bởi vì có nguy cơ tăng đông máu do giảm sớm protein S (chất chống đông). Chỉ nên bắt đầu kháng vitamin K sau khi đã dùng các thuốc kháng thrombin như danaparoid hoặc hirudin.
• Bệnh nhân phải ngừng thuốc chống đông máu 5 ngày trước khi tiến hành phẫu thuật. Nếu vào ngày trước phẫu thuật, chỉ số INR vẫn ≥ 1,5, cần tiêm vitamin K liều 1 – 5 mg. Khi khả năng cầm máu được đảm bảo, Acenocoumarol có thể được dùng lại với liều duy trì thông thường vào tối ngày phẫu thuật hoặc sáng hôm sau.
• Những người bệnh ngừng thuốc trước phẫu thuật mà có nguy cơ huyết khối cao có thể cần được hỗ trợ bằng heparin phân tử lượng thấp (sử dụng ở liều điều trị). Phải ngưng heparin phân tử lượng thấp ít nhất 24 giờ trước thời điểm phẫu thuật. Đối với các ca phẫu thuật có nguy cơ chảy máu cao, không nên dùng lại heparin phân tử lượng thấp trong ít nhất 48 giờ sau phẫu thuật.
• Trong trường hợp bệnh nhân đang dùng Acenocoumarol cần phẫu thuật khẩn cấp nhưng có thể trì hoãn từ 6 – 12 giờ, có thể tiêm tĩnh mạch 5 mg vitamin K để đảo ngược tác dụng chống đông. Nếu không thể trì hoãn, cần sử dụng đồng thời vitamin K tiêm và hỗn hợp prothrombin khô (25 đơn vị/ kg), đồng thời phải kiểm tra lại INR ngay trước khi phẫu thuật.

Đối tượng khác

• Đối với người cao tuổi: Liều khởi đầu cần thấp hơn so với người trưởng thành. Liều duy trì trung bình để đạt trạng thái cân bằng điều trị thường chỉ bằng 1/2 đến 3/4 liều của người lớn.

Tác dụng phụ của Acenocoumarol

Trong quá trình điều trị bằng Acenocoumarol, bệnh nhân có thể trải qua một số phản ứng có hại (ADR).

Thường gặp

• Chảy máu.

Ít gặp

• Rối loạn tiêu hóa như tiêu chảy (đôi khi kèm theo phân mỡ), đau khớp ở một vị trí cụ thể.

Hiếm gặp

• Rụng tóc; hoại tử da cục bộ (có thể liên quan đến tình trạng thiếu hụt di truyền protein C hoặc protein S); phát ban da do dị ứng.

Không rõ tần suất

• Thiếu máu.

Lưu ý khi dùng Acenocoumarol

Lưu ý chung

• Cần đánh giá khả năng nhận thức của bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị để phòng tránh nguy cơ dùng thuốc sai liều. Việc hướng dẫn chi tiết về cách tuân thủ phác đồ, nhận biết rủi ro và cách xử lý là rất quan trọng, đặc biệt đối với người lớn tuổi.
• Bệnh nhân cần được nhắc nhở về tầm quan trọng của việc dùng thuốc đều đặn mỗi ngày vào một khung giờ cố định.
• Việc kiểm tra định kỳ chỉ số INR (tỷ số chuẩn hóa quốc tế) là bắt buộc và nên được thực hiện tại cùng một cơ sở y tế.
• Khi bệnh nhân cần phẫu thuật hoặc can thiệp ngoại khoa, việc điều chỉnh liều hoặc tạm ngưng thuốc chống đông phải được cân nhắc kỹ lưỡng, dựa trên nguy cơ hình thành cục máu đông của từng bệnh nhân và nguy cơ chảy máu cụ thể của loại phẫu thuật.
• Cần theo dõi sát sao và điều chỉnh liều Acenocoumarol thích hợp cho bệnh nhân suy thận mức độ nhẹ đến trung bình hoặc những người bị giảm protein máu.
• Nguy cơ biến cố xuất huyết thường cao trong vài tháng đầu điều trị; do đó, việc giám sát cần được thực hiện nghiêm ngặt, đặc biệt sau khi bệnh nhân xuất viện.
• Không được ngưng thuốc một cách đột ngột.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Do Acenocoumarol có khả năng gây quái thai và sảy thai, nên tránh sử dụng cho phụ nữ mang thai, đặc biệt trong tam cá nguyệt thứ nhất và thứ ba. Chỉ xem xét dùng thuốc này khi không có lựa chọn nào khác ngoài heparin.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Phụ nữ đang cho con bú nên tránh dùng Acenocoumarol. Trong trường hợp bắt buộc phải sử dụng, cần bổ sung vitamin K cho trẻ sơ sinh.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều Acenocoumarol và xử trí

Biểu hiện quá liều và độc tính

• Các triệu chứng điển hình của quá liều bao gồm dấu hiệu chảy máu nặng.

Xử trí khi quá liều

• Nếu đã ngưng sử dụng thuốc chống đông nhưng không dùng vitamin K, cần tiến hành xét nghiệm lại chỉ số INR sau 2-3 ngày để đảm bảo rằng INR đã giảm xuống mức an toàn.
• Trong trường hợp có biểu hiện chảy máu nghiêm trọng hoặc quá liều nặng (khi INR vượt quá 20), cần ngừng thuốc ngay lập tức. Tiêm tĩnh mạch chậm 5 mg vitamin K, đồng thời truyền hỗn hợp prothrombin khô (yếu tố II, VII, IX, X) với liều 25-50 đơn vị/kg. Nếu không có sẵn hỗn hợp prothrombin khô, có thể thay thế bằng huyết tương tươi đông lạnh 15 ml/kg, tuy nhiên hiệu quả sẽ kém hơn. Không nên sử dụng kèm yếu tố VIIa trong các tình huống cấp cứu nhằm đảo ngược tác dụng chống đông.
• Các trường hợp xuất huyết do tai nạn cũng phải được đánh giá dựa trên chỉ số INR và các biểu hiện biến chứng chảy máu. Cần đo INR trong nhiều ngày tiếp theo (2-5 ngày), có tính đến thời gian bán thải của thuốc chống đông. Vitamin K được sử dụng để hiệu chỉnh tác dụng của thuốc chống đông máu.

Quên liều và cách xử lý

• Tác dụng chống đông của thuốc có thể kéo dài đến 24 giờ. Nếu bệnh nhân quên một liều, hãy uống bổ sung càng sớm càng tốt trong cùng ngày. Tuyệt đối không được uống gấp đôi liều đã quy định.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Acenocoumarol

3) Drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB01418

2) EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/2058#

1) Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015.

Ngày cập nhật: 24/7/2021