Cyclophosphamide: Đặc điểm, công dụng và lưu ý khi dùng

Cyclophosphamide là tác nhân alkyl hóa mạnh mẽ, hoạt động bằng cách gắn kết và làm hỏng cấu trúc DNA của tế bào ác tính. Thuốc được chỉ định rộng rãi trong điều trị u lympho, đa u tủy xương, ung thư buồng trứng và nhiều rối loạn miễn dịch phức tạp. Nhờ khả năng ức chế sự phân chia tế bào không kiểm soát, Cyclophosphamide giúp ngăn chặn khối u di căn hiệu quả. Tuy nhiên, bệnh nhân cần uống nhiều nước để tránh độc tính lên bàng quang.

Tổng quan về Cyclophosphamide

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Cyclophosphamide (Cyclophosphamid)

Loại thuốc

• Tác nhân alkyl hóa chống ung thư; ức chế miễn dịch

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén 25 mg, 50 mg
• Bột pha tiêm 500 mg, 1 g, 2 g

Chỉ định Cyclophosphamide

• Cyclophosphamide thường được sử dụng kết hợp với các loại thuốc khác trong điều trị nhiều bệnh ung thư và rối loạn ác tính, bao gồm:
• U lympho ác tính:
• U lympho Hodgkin và không Hodgkin
• U lympho Burkitt
• U lympho lymphoblast
• U lympho tế bào hỗn hợp
• U lympho mô bào
• Đa u tủy xương.
• Bệnh bạch cầu mạn tính thể lymphocyte.
• U sùi dạng nấm (giai đoạn muộn), còn được gọi là u lympho tế bào T ở da.
• U nguyên bào thần kinh.
• Ung thư buồng trứng.
• U nguyên bào võng mạc.
• Ung thư vú.
• Ung thư phổi tế bào nhỏ.
• Sarcoma cơ vân.
• Viêm thận lupus, viêm khớp tự phát thiếu niên, viêm mạch.
• Các chỉ định khác:
• Với liều cao: Chuẩn bị cho quá trình ghép tủy hoặc ghép cơ quan tự thân hoặc khác gen cùng loài.
• Với liều thấp: Điều trị viêm đa khớp dạng thấp tiến triển, bệnh u hạt Wegener, một số thể lupus ban đỏ lan tỏa cấp tính nặng, và bệnh thận tự miễn kháng corticosteroid.

Dược lực học

Dược lực học

• Cyclophosphamide thuộc nhóm oxazaphosphorine, hoạt động như một tác nhân alkyl hóa có khả năng chống ung thư.
• Đây là một tiền dược, chỉ phát huy tác dụng sau khi được gan chuyển hóa thành các chất có hoạt tính dược lý.
• Những chất chuyển hóa này gây cản trở quá trình sao chép DNA và phiên mã RNA, từ đó làm gián đoạn chức năng của các acid nucleic.
• Ngoài ra, thuốc còn có khả năng phosphoryl hóa, tăng độc tính tế bào, chủ yếu ảnh hưởng đến pha S hoặc cuối pha G1 của chu kỳ tế bào.
• Cyclophosphamide cũng thể hiện hoạt tính ức chế miễn dịch mạnh mẽ, tác động lên cả tế bào B và tế bào T, với độc tính đối với tế bào B được ghi nhận là cao hơn.
• Cơ chế hoạt động này tương đồng với cơ chế chống ung thư của thuốc.
• Đối với miễn dịch qua trung gian tế bào T, cyclophosphamide cho thấy tác dụng không nhất quán: một số phản ứng bị ức chế trong khi một số khác lại được kích thích.

Dược động học

Hấp thu

• Đường tiêm: Khi dùng qua đường tiêm, thuốc được hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau khoảng 2 – 3 giờ.
• Đường uống: Qua đường uống, sự hấp thu không hoàn toàn, với sinh khả dụng trên 75%, và nồng độ đỉnh đạt được trong vòng 1 giờ.

Phân bố

• Cyclophosphamide có khả năng phân bố rộng rãi vào các mô cơ thể, đồng thời có thể vượt qua hàng rào máu não, nhau thai và được bài tiết vào sữa mẹ.
• Thể tích phân bố của thuốc nằm trong khoảng 0,48 – 0,71 l/kg.
• Thuốc có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương thấp, tuy nhiên, một số chất chuyển hóa của nó lại liên kết ở mức độ trên 60%.

Chuyển hóa

• Một phần cyclophosphamide trải qua quá trình chuyển hóa tại gan dưới tác động của enzyme cytochrome P450, tạo thành các chất có hoạt tính như 4-hydroxycyclophosphamide và aldofosfamide.
• Thời gian bán thải của thuốc trong huyết tương dao động từ 4 – 8 giờ.

Thải trừ

• Cyclophosphamide được đào thải qua nước tiểu, với dưới 10% ở dạng không đổi và 85 – 90% ở dạng chuyển hóa, trong đó phần lớn các chất chuyển hóa này không còn hoạt tính.

Tương tác thuốc Cyclophosphamide

Tương tác với các thuốc khác

• Cyclophosphamide có thể làm giảm nồng độ digoxin trong huyết thanh.
• Allopurinol có khả năng làm tăng nồng độ các sản phẩm chuyển hóa gây độc tế bào của cyclophosphamide, dẫn đến suy tủy.
• Cyclophosphamide làm giảm nồng độ pseudo-cholinesterase trong huyết thanh và có thể kéo dài tác dụng phong bế thần kinh cơ của succinylcholine; cần thận trọng khi sử dụng đồng thời với halothane, nitơ oxit và succinylcholine.
• Cloramphenicol kéo dài thời gian bán thải của cyclophosphamide, từ đó làm tăng độc tính.
• Cimetidin ức chế quá trình chuyển hóa thuốc tại gan và có thể làm tăng hoặc giảm sự hoạt hóa của cyclophosphamide.
• Cyclophosphamide có thể làm tăng độc tính trên tim của các anthracyclin (ví dụ: doxorubicin).
• Phenobarbital và phenytoin cảm ứng các enzym ở gan, thúc đẩy sự hình thành các chất chuyển hóa của cyclophosphamide, đồng thời làm giảm thời gian bán thải của thuốc trong huyết thanh.
• Tetrahydrocannabinol có thể làm tăng tác dụng ức chế miễn dịch của cyclophosphamide.
• Thuốc lợi tiểu thiazide có thể gây giảm bạch cầu kéo dài.
• Sử dụng đồng thời với các chất ức chế protease có thể làm tăng nồng độ của các chất chuyển hóa gây độc tế bào.

Chống chỉ định thuốc Cyclophosphamide

Chống chỉ định

Không nên chỉ định cyclophosphamide trong các trường hợp sau:

• Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với thuốc.
• Tiền sử viêm bàng quang xuất huyết hoặc đang bị nhiễm khuẩn tiết niệu cấp tính.
• Đã được tiêm vắc xin phòng bệnh sốt vàng hoặc vắc xin sống giảm độc lực.
• Đang mắc hoặc mới mắc bệnh thủy đậu, zona.
• Đang bị nhiễm trùng cấp tính.
• Tình trạng bất sản tủy xương hoặc suy tủy xương đã có từ trước khi điều trị.
• Nhiễm độc niệu quản cấp tính do hóa trị liệu hoặc xạ trị gây độc tế bào.
• Phụ nữ đang cho con bú.
• Bệnh nhân có tình trạng tắc nghẽn đường niệu.

Liều lượng & cách dùng Cyclophosphamide

• Người lớn
• Điều trị ung thư ác tính
• Tiêm truyền tĩnh mạch (IV)
• Điều trị liên tục (liều thấp): Liều dùng là 2 – 6 mg/kg (80 – 240 mg/m2) x 1 lần/ngày.
• Điều trị ngắt quãng (liều trung bình): Liều dùng là 10 – 15 mg/kg (400 – 600 mg/m2) x 1 lần/tuần.
• Điều trị không liên tục (liều cao): Liều dùng là 20 – 40 mg/kg (800 – 1600 mg/m2) x 1 lần/10 – 20 ngày.
• Uống (PO)
• Điều trị liên tục: Liều dùng là 50 – 100 mg/m2/ngày hoặc 1 – 5 mg/kg/ngày.
• Điều trị ngắt quãng: Liều dùng là 400 – 1000 mg/m2 chia nhỏ dùng trong 4 – 5 ngày.
• Chuẩn bị cho cấy ghép tủy xương
• Tiêm tĩnh mạch: Liều dùng là 60 mg/kg/ngày x 2 ngày hoặc 50 mg/kg/ngày x 4 ngày.
• Khi dùng phác đồ busulfan – cyclophosphamide (Bu/Cy), liều cyclophosphamide đầu tiên qua đường uống phải cách liều busulfan cuối cùng tối thiểu 24 giờ.
• Ức chế miễn dịch
• Viêm khớp dạng thấp
• Uống: Liều dùng là 1,5 – 2 mg/kg/ngày. Liều tối đa là 3 mg/kg/ngày.
• Hội chứng thận hư kèm tổn thương tối thiểu: (khi điều trị thất bại bằng corticosteroid)
• Uống: Liều dùng là 2 – 3 mg/kg/ngày x 60 – 90 ngày.
• Viêm thận lupus
• Tiêm tĩnh mạch
• Liều thấp: Liều dùng là 500 mg/m2 x 2 tuần/liều x 6 liều kết hợp với corticosteroid, sau đó ngưng và duy trì bằng mycophenolate mofetil hoặc azathioprine.
• Liều cao: Liều dùng là 500 – 1000 mg/m2 x 1 tháng/liều x 6 liều kết hợp với corticosteroid.
• Viêm mạch
• Tiêm tĩnh mạch: Liều dùng là 10 mg/kg mỗi 2 tuần.
• Trẻ em
• Điều trị ung thư ác tính
• Tiêm truyền tĩnh mạch (IV)
• Liều khởi đầu: Liều dùng là 40 – 50 mg/kg chia đều cho 2 – 5 ngày.
• Liều duy trì: Liều dùng là 10 – 15 mg/kg mỗi 7 – 10 ngày hoặc 3 – 5 mg/kg x 2 lần/tuần.
• Uống (PO)
• Liều khởi đầu: Liều dùng là 2 – 8 mg/kg/ngày.
• Liều duy trì: Liều dùng là 2 – 5 mg/kg x 2 lần/tuần.
• Ức chế miễn dịch
• Hội chứng thận hư kèm tổn thương tối thiểu: (khi điều trị thất bại bằng corticosteroid)
• Uống: Liều dùng là 2,5 – 3 mg/kg/ngày x 60 – 90 ngày.
• Lupus ban đỏ hệ thống
• Tiêm tĩnh mạch: Liều dùng là 500 – 750 mg/m²/tháng; không vượt quá 1 g/m².
• Viêm khớp tự phát thiếu niên/ Viêm mạch
• Tiêm tĩnh mạch: Liều dùng là 10 mg/kg mỗi 2 tuần.
• Bệnh nhân suy gan
• Cần giảm liều ở bệnh nhân suy gan nặng.
• Giảm 25% liều ở bệnh nhân có nồng độ bilirubin huyết thanh là 3,1 – 5 mg/100 ml (0,053 – 0,086 mmol/l).
• Bệnh nhân suy thận
• Giảm nửa liều khi mức lọc cầu thận dưới 10 mL/phút.
• Bệnh nhân suy tuỷ
• Điều chỉnh liều lượng theo bảng sau:

| Số lượng bạch cầu/ μl | Số lượng tiểu cầu / μl | Liều lượng |

| :——————– | :——————— | :——— |

| > 4000 | > 100.000 | Không cần chỉnh liều |

| 2500 – 4000 | 50.000 – 100.000 | Giảm nửa liều |

| < 2500 | < 50.000 | Không sử dụng cho đến khi trở về mức bình thường |

Tác dụng phụ của Cyclophosphamide

Thường gặp

• Giảm bạch cầu có khả năng hồi phục
• Giảm tiểu cầu
• Thiếu máu
• Chán ăn
• Buồn nôn
• Nôn
• Tiêu chảy
• Viêm miệng
• Viêm niêm mạc
• Phát ban trên da
• Đỏ bừng mặt
• Nổi mề đay
• Rụng tóc
• Viêm bàng quang không do nhiễm khuẩn
• Tiểu máu (dạng vi thể hoặc đại thể)
• Đau đầu
• Viêm kết mạc
• Vàng da

Ít gặp

• Rối loạn chức năng tim (khi sử dụng liều cao)
• Suy tim sung huyết
• Cảm giác chóng mặt
• Sạm màu da hoặc móng tay
• Hoại tử ống thận

Hiếm gặp

• Mất bạch cầu hạt
• Độc tính đối với tim
• Hoại tử cơ tim
• Viêm cơ tim có xuất huyết
• Nghẹt mũi (sung huyết mũi)
• Xơ hóa phổi kẽ
• Vô kinh
• Không có tinh trùng
• Phát triển khối u thứ cấp
• Phản ứng phản vệ

Lưu ý khi dùng Cyclophosphamide

Lưu ý chung

• Cyclophosphamide là một loại thuốc có độc tính cao với chỉ số điều trị hẹp, do đó việc theo dõi bệnh nhân cần được thực hiện chặt chẽ trong suốt quá trình điều trị.
• Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng cho những bệnh nhân đang mắc các bệnh nhiễm khuẩn do vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng hoặc virus (ví dụ: thủy đậu, zona), nhất là đối với những người đang dùng corticosteroid.
• Việc kê đơn thuốc này đòi hỏi sự cẩn trọng ở những bệnh nhân có tình trạng giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu nghiêm trọng, có tế bào ung thư di căn vào tủy xương, đã từng trải qua xạ trị, đang dùng các thuốc độc tế bào khác, hoặc bị suy giảm chức năng gan/thận.
• Cyclophosphamide có khả năng gây ra các phản ứng phản vệ nguy hiểm đến tính mạng. Bệnh nhân có thể biểu hiện mẫn cảm chéo với các chất alkyl hóa khác.
• Thuốc này có thể dẫn đến suy tủy (biểu hiện là thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu) và ức chế hệ miễn dịch, gây ra các biến chứng như nhiễm trùng, nhiễm trùng huyết, và sốc nhiễm trùng, đôi khi có thể gây tử vong.
• Đối với những người đã cắt bỏ tuyến thượng thận, việc sử dụng cyclophosphamide có thể làm tăng độc tính của thuốc.
• Khi điều trị bằng cyclophosphamide, có thể xảy ra các tình trạng như viêm bàng quang xuất huyết, hoại tử ống thận, viêm bể thận, viêm niệu quản và tiểu máu. Độc tính trên đường tiết niệu có thể gây tử vong, cùng với loét/hoại tử bàng quang tiến triển, xơ hóa/co thắt bàng quang và ung thư thứ phát.
• Cyclophosphamide có thể gây viêm cơ tim và viêm màng ngoài tim, đi kèm với tràn dịch màng ngoài tim và chèn ép tim, dẫn đến suy tim sung huyết nặng và đôi khi tử vong. Cần đặc biệt thận trọng ở những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ hoặc tiền sử bệnh tim.
• Thuốc này có thể gây viêm phổi và xơ phổi, tắc nghẽn tĩnh mạch phổi và các dạng nhiễm độc phổi khác, đồng thời tăng nguy cơ hình thành khối u thứ cấp.
• Cyclophosphamide có thể gây bệnh gan do tắc tĩnh mạch, chủ yếu ở những bệnh nhân được điều trị tăng sinh tế bào để chuẩn bị ghép tủy xương, đặc biệt khi kết hợp với chiếu xạ toàn thân, busulfan hoặc các tác nhân khác.
• Cyclophosphamide có tác dụng gây độc và đột biến gen trên cả tế bào sinh dưỡng và tế bào sinh sản (tinh trùng/trứng). Do đó, cần áp dụng các biện pháp tránh thai trong suốt quá trình điều trị và sau khi ngừng điều trị 6 tháng đối với nam giới, 12 tháng đối với nữ giới. Cyclophosphamide làm gián đoạn quá trình sinh trứng và sinh tinh, có khả năng dẫn đến vô sinh ở cả hai giới.
• Cyclophosphamide có thể cản trở quá trình lành vết thương.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Phân loại thai kỳ: D.
• Không nên chỉ định cyclophosphamide cho phụ nữ mang thai, đặc biệt trong ba tháng đầu thai kỳ, do nguy cơ cao gây sảy thai, dị tật bẩm sinh và quái thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Cyclophosphamide được bài tiết vào sữa mẹ và có thể gây giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, giảm hemoglobin và tiêu chảy ở trẻ bú mẹ, do đó chống chỉ định cho phụ nữ đang cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Bệnh nhân đang điều trị bằng cyclophosphamide có thể gặp các tác dụng phụ như buồn nôn, nôn, chóng mặt, mờ mắt hoặc suy giảm thị lực, những triệu chứng này có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc. Cần tránh thực hiện các hoạt động này nếu các triệu chứng không được kiểm soát.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều Cyclophosphamide và xử trí

Quá liều và độc tính

• Các biểu hiện độc tính nguy hiểm nhất bao gồm sự suy giảm chức năng tủy xương, tình trạng viêm bàng quang kèm xuất huyết, và tổn thương tim mạch (biểu hiện bởi rối loạn nhịp tim và suy tim nghiêm trọng).

Cách xử lý khi quá liều

• Hiện tại, không tồn tại phương pháp giải độc chuyên biệt cho Cyclophosphamide. Việc quản lý bệnh nhân cần tập trung vào các biện pháp điều trị hỗ trợ toàn diện.
• Hiệu quả của việc loại bỏ Cyclophosphamide khỏi hệ tuần hoàn thông qua thẩm phân vẫn chưa được xác định rõ ràng qua các nghiên cứu.

Quên liều và xử trí

• Thuốc viên: Bệnh nhân nên dùng liều đã bỏ lỡ ngay khi nhận ra. Tuy nhiên, nếu thời điểm đó đã gần kề với liều tiếp theo, cần bỏ qua liều đã quên. Tuyệt đối không được dùng gấp đôi liều để bù lại.
• Thuốc tiêm: Việc sử dụng thuốc sẽ được thực hiện trong môi trường bệnh viện dưới sự giám sát và hỗ trợ của đội ngũ nhân viên y tế.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Cyclophosphamide

5. FDA: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/012142s109lbl.pdf

https://www.drugs.com/mtm/cyclophosphamide-oral-and-injection.html

4. Drugs.com: https://www.drugs.com/pro/cyclophosphamide.html

3. Emc: https://www.medicines.org.uk/emc/product/3526/smpc

2. Drugbank.vn: https://drugbank.vn/thuoc/Cycram&VN2-331-15

1. DTVN: chuyên luận Cyclophosphamid.

Ngày cập nhật: 01/08/2021