Heparin: Công dụng chống đông máu, chỉ định, cách dùng, lưu ý

Heparin là thuốc chống đông máu được sử dụng để ngăn ngừa và điều trị tình trạng huyết khối tĩnh mạch tắc mạch, huyết khối tắc nghẽn động mạch và hội chứng đông máu nội mạch rải rác. Nó hoạt động bằng cách tăng cường hoạt tính của antithrombin III, ngăn chặn quá trình chuyển đổi fibrinogen thành fibrin và ức chế yếu tố Xa. Heparin thường được dùng qua đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da, với liều lượng và cách dùng cụ thể tùy thuộc vào tình trạng bệnh và đối tượng bệnh nhân.

Tổng quan về Heparin

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Heparin

Loại thuốc

• Thuốc chống đông máu

Dạng thuốc và hàm lượng

• Các muối thường dùng là heparin calci, heparin natri trong dextrose hoặc trong natri clorid. Một số dung dịch có thêm chất bảo quản là alcol benzylic hoặc clorobutanol. Liều biểu thị bằng đơn vị USP hoặc đơn vị quốc tế. Hai đơn vị này được coi như tương đương.
• Ống tiêm lọ 1 ml, 2 ml, 2,5 ml, 3 ml, 5 ml, 10 ml và 30 ml hàm lượng 1, 2, 10, 40, 50, 100, 1000, 2500, 5000, 7500, 10000, 15000, 25000 và 40000 đvqt trong 1 ml.

Chỉ định Heparin

• Heparin được chỉ định trong các tình huống sau:
• Ngăn ngừa và điều trị tình trạng huyết khối tĩnh mạch tắc mạch (bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi), đặc biệt ở những người trải qua phẫu thuật, phụ nữ mang thai có nguy cơ cao (ví dụ: có tiền sử tắc mạch huyết khối) và bệnh nhân cần nằm bất động trong thời gian dài sau phẫu thuật, nhất là người từ 40 tuổi trở lên.
• Quản lý huyết khối tắc nghẽn động mạch, gồm có cơn đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim, tắc cấp tính động mạch ngoại vi và đột quỵ.
• Điều trị hội chứng đông máu nội mạch rải rác.
• Ngăn ngừa các biến cố huyết khối tắc tĩnh mạch trong môi trường phẫu thuật hoặc ở những bệnh nhân phải nằm liệt giường do bệnh lý nội khoa (như sau nhồi máu cơ tim, suy tim, sau tai biến mạch máu não, hoặc thiếu máu cục bộ kèm liệt chi dưới).
• Thuốc thường được sử dụng trong giai đoạn chờ thuốc chống đông đường uống phát huy hiệu quả, và sẽ ngừng khi thuốc đường uống đã bắt đầu có tác dụng.
• Phòng ngừa đông máu trong quá trình thẩm phân máu và các quy trình tuần hoàn ngoài cơ thể khác, ví dụ như tim – phổi nhân tạo.
• Bên cạnh đó, heparin còn được dùng như một chất chống đông khi truyền máu hoặc thu thập mẫu máu xét nghiệm.
• Dùng để rửa các ống thông (catheter) nhằm duy trì độ thông suốt của chúng.

Dược lực học

Dược lực học

• Heparin là một loại glycosaminoglycan được sulfat hóa, mang điện tích âm, có mặt trong các dưỡng bào. Phân tử này có trọng lượng khoảng 12000 Dalton và được chiết xuất từ niêm mạc ruột lợn hoặc mô phổi bò. Loại heparin này được gọi là heparin thông thường (hoặc heparin chưa phân đoạn) để phân biệt với các heparin có trọng lượng phân tử thấp hơn.
• Trong cơ thể, heparin nội sinh thường liên kết với protein và đóng vai trò như một chất chống đông máu có tính axit mạnh.
• Cơ chế tác dụng chống đông máu của heparin diễn ra cả trong cơ thể (in vivo) và trong ống nghiệm (in vitro) thông qua việc tăng cường hoạt tính của antithrombin III (ATIII).
• Antithrombin III, một protein có trong huyết tương, có khả năng ức chế nhiều yếu tố đông máu đã được hoạt hóa, bao gồm thrombin (yếu tố IIa), yếu tố Xa, IXa, XIa, XIIa và một số yếu tố khác.
• Khi heparin kết hợp với antithrombin III, phức hợp này làm tăng đáng kể (gấp khoảng 1000 lần) hiệu lực của ATIII, với tác dụng phụ thuộc vào liều lượng heparin được sử dụng.
• Sự ức chế thrombin bởi phức hợp heparin-ATIII ngăn chặn quá trình chuyển đổi fibrinogen thành fibrin.
• Đồng thời, việc ức chế yếu tố Xa sẽ cản trở prothrombin biến đổi thành thrombin.
• Nhờ các cơ chế này, heparin có khả năng ngăn chặn sự lan rộng của các cục huyết khối đã hình thành.
• Ở liều thấp khi tiêm dưới da để dự phòng huyết khối tắc mạch, heparin chủ yếu ức chế chọn lọc yếu tố Xa.
• Ngược lại, việc sử dụng heparin với liều rất cao có thể làm suy giảm hoạt tính của chính antithrombin III.

Dược động học

Hấp thu

• Vì heparin không được hấp thu qua đường tiêu hóa, việc đưa thuốc vào cơ thể cần thực hiện bằng cách tiêm tĩnh mạch trực tiếp, truyền tĩnh mạch liên tục, hoặc tiêm dưới da.
• Khi tiêm tĩnh mạch trực tiếp hoặc bắt đầu truyền tĩnh mạch với liều lượng đầy đủ, thuốc sẽ phát huy tác dụng chống đông máu ngay lập tức.

Phân bố

• Heparin gắn kết mạnh mẽ với lipoprotein tỷ trọng thấp và globulin có trong huyết tương; một phần thuốc bị vô hiệu hóa bởi các yếu tố như yếu tố 4 tiểu cầu, fibrinogen, hệ thống lưới nội mô và được giữ lại trong tế bào.
• Thuốc không có khả năng đi qua hàng rào nhau thai và cũng không bài tiết vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

• Quá trình chuyển hóa của heparin diễn ra chủ yếu ở gan, nơi một phần thuốc có thể biến đổi thành uroheparin, một dạng heparin đã bị khử sulfat một phần.
• Ngoài ra, một phần thuốc khác cũng có thể được chuyển hóa trong hệ thống lưới nội mô.

Thải trừ

• Đối với người lớn khỏe mạnh, thời gian bán thải trung bình của heparin trong huyết tương dao động từ 1 đến 2 giờ.
• Heparin được bài tiết chủ yếu qua đường tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa; tuy nhiên, khi sử dụng liều cao, có tới 50% lượng thuốc có thể được thải trừ mà không bị biến đổi.
• Phương pháp thẩm phân máu không có khả năng loại bỏ heparin ra khỏi cơ thể.

Tương tác thuốc Heparin

Tương tác với các thuốc khác

• Khuyến cáo tránh dùng đồng thời heparin với các thuốc gây ảnh hưởng đến chức năng kết tập tiểu cầu, bao gồm aspirin, dextran, phenylbutazon, ibuprofen, indomethacin, dipyridamole, hydroxychloroquine, do nguy cơ gia tăng chảy máu.
• Trong trường hợp cần thiết phải phối hợp, việc theo dõi lâm sàng và các xét nghiệm phải được thực hiện một cách nghiêm ngặt.
• Heparin có thể làm tăng thời gian prothrombin (PT).
• Do đó, khi heparin được sử dụng kết hợp với các thuốc chống đông máu khác như coumarin hoặc warfarin, cần đợi tối thiểu 5 giờ sau liều cuối cùng tiêm tĩnh mạch hoặc 24 giờ sau liều tiêm dưới da cuối cùng trước khi lấy mẫu máu để xét nghiệm PT, nhằm đảm bảo kết quả có độ chính xác.
• Một số loại thuốc như digitalis, tetracyclin, thuốc kháng histamin, nicotin, rượu, các kháng sinh nhóm penicilin và cephalosporin, diazepam, propranolol, quinidin và verapamil có thể làm suy giảm một phần hiệu quả chống đông máu của heparin.
• Do đó, việc điều chỉnh liều heparin có thể cần thiết trong suốt quá trình và sau khi kết thúc liệu pháp phối hợp.
• Cần thận trọng khi sử dụng corticoid đồng thời với heparin vì có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết.
• Sự kết hợp này chỉ nên được thực hiện khi có chỉ định rõ ràng và dưới sự giám sát y tế nghiêm ngặt.
• Trong thành phần tá dược của heparin có chứa benzyl alcohol, metyl- và propyl parahydroxybenzoat, cùng với natri.
• Metyl- và propyl parahydroxybenzoat có khả năng gây ra các phản ứng dị ứng (đôi khi xuất hiện chậm) và đặc biệt là co thắt phế quản.
• Không được tiêm tĩnh mạch benzyl alcohol cho trẻ sơ sinh dưới 4 tuần tuổi, vì chất này có thể gây ra các phản ứng bất lợi nghiêm trọng, thậm chí tử vong (hội chứng thở hổn hển).

Chống chỉ định thuốc Heparin

Chống chỉ định

• Người bệnh có phản ứng quá mẫn với heparin hay với bất kỳ tá dược nào có trong chế phẩm không được dùng thuốc.
• Có tiền sử giảm tiểu cầu nặng loại II (còn gọi là giảm tiểu cầu cảm ứng do heparin).
• Mắc bệnh hemophilia.
• Sự hiện diện của các tổn thương loét dễ gây chảy máu, bao gồm loét dạ dày và khối u ác tính.
• Tình trạng xuất huyết lớn đang diễn tiến hoặc có các yếu tố nguy cơ cao dẫn đến xuất huyết nghiêm trọng.
• Bệnh viêm nội tâm mạc do nhiễm khuẩn.
• Phụ nữ có nguy cơ dọa sẩy thai, ngoại trừ trường hợp có tình trạng đông máu nội mạch đồng thời.
• Người bệnh bị rối loạn đông máu nghiêm trọng, viêm màng trong tim do nhiễm khuẩn, hoặc vừa trải qua thủ thuật chọc dò tủy sống/quanh màng cứng/phong bế giao cảm.
• Có tổn thương, chấn thương hoặc đã phẫu thuật tại hệ thần kinh trung ương, mắt hay tai (ngoại trừ các trường hợp dùng liều thấp để dự phòng huyết khối).
• Tình trạng giảm tiểu cầu nghiêm trọng ở những bệnh nhân không thể thực hiện các xét nghiệm đông máu định kỳ (như thời gian đông máu, thời gian cephalin) trong quá trình điều trị heparin ở liều đầy đủ.

Liều lượng & cách dùng Heparin

Liều dùng Heparin

Người lớn

• Phòng ngừa huyết khối tắc tĩnh mạch sau phẫu thuật: Sử dụng 5000 đvqt tiêm dưới da 2 giờ trước khi phẫu thuật. Sau đó, tiếp tục tiêm 5000 đvqt, 2 – 3 lần mỗi 24 giờ, cho đến khi bệnh nhân có thể di chuyển và ít nhất 7 ngày sau phẫu thuật.
• Trong phẫu thuật chỉnh hình lớn hoặc các tình trạng nguy cơ cao khác: Dùng 3500 đvqt mỗi 8 giờ một lần. Liều lượng có thể được điều chỉnh nếu cần thiết để duy trì thời gian cephalin – kaolin ở mức cao của giới hạn bình thường (gấp 1,5 – 2,5 lần giá trị bình thường).
• Điều trị huyết khối tắc tĩnh mạch sâu, nghẽn mạch phổi, đau thắt ngực không ổn định, tắc động mạch ngoại vi cấp:
• Liều tiêm tĩnh mạch khởi đầu là 5000 đvqt hoặc 75 đvqt/kg (10000 đvqt trong trường hợp nghẽn mạch phổi nặng).
• Sau đó, truyền tĩnh mạch liên tục 18 đvqt/kg/giờ.
• Hoặc, để điều trị tắc tĩnh mạch sâu, tiêm dưới da 15000 đvqt, mỗi 12 giờ/lần.
• Liều dùng được điều chỉnh để duy trì thời gian cephalin – kaolin hoạt hóa ở mức gấp 1,5 – 2,5 lần so với giá trị bình thường.
• Bắt buộc phải thực hiện xét nghiệm máu hàng ngày.
• Nên bắt đầu dùng thuốc chống đông máu đường uống (thường là warfarin) cùng lúc với heparin. Heparin cần được tiếp tục trong ít nhất 5 ngày và cho đến khi chỉ số INR vượt 2 trong 2 ngày liên tiếp.
• Chống đông máu trong truyền máu và lấy mẫu máu:
• Truyền máu: Khi dùng heparin natri để chống đông in vitro trong truyền máu, thường thêm 7500 đvqt heparin vào 100 ml dung dịch tiêm natri clorid 0,9%. Sau đó, thêm 6 – 8 ml dung dịch này vào mỗi 100 ml máu toàn phần.
• Lấy mẫu xét nghiệm: Khi sử dụng heparin natri làm chất chống đông in vitro cho máu xét nghiệm, thêm 70 – 150 đvqt heparin natri vào 10 – 20 ml máu toàn phần.

Trẻ em

• Duy trì ống thông động mạch cuống rốn ở trẻ sơ sinh: Truyền tĩnh mạch 0,5 đvqt/giờ.
• Điều trị các đợt huyết khối:
• Dùng đường tĩnh mạch:
• Trẻ sơ sinh: Liều khởi đầu tiêm tĩnh mạch 75 đvqt/kg (50 đvqt/kg nếu sinh non dưới 35 tuần tuổi thai), sau đó truyền tĩnh mạch liên tục 25 đvqt/kg/giờ, điều chỉnh liều theo APTT.
• Trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi: Liều khởi đầu tiêm tĩnh mạch 75 đvqt/kg, sau đó truyền tĩnh mạch liên tục 25 đvqt/kg/giờ, điều chỉnh liều theo APTT.
• Trẻ từ 1 – 18 tuổi: Liều khởi đầu tiêm tĩnh mạch 75 đvqt/kg, sau đó truyền tĩnh mạch liên tục 20 đvqt/kg/giờ, điều chỉnh liều theo APTT.
• Dùng đường tiêm dưới da:
• Trẻ từ 1 tháng – 18 tuổi: Tiêm 250 đvqt/kg mỗi lần, 2 lần mỗi ngày.
• Tiếp tục điều trị thêm 48 giờ sau khi bệnh ổn định. Thời gian điều trị thông thường là 5 – 7 ngày.
• Phòng ngừa các đợt huyết khối:
• Trẻ từ 1 tháng – 18 tuổi: 100 đvqt/kg/lần (tối đa 5000 đvqt/lần), 2 lần mỗi ngày. Điều chỉnh liều theo APTT.
• Hướng dẫn điều chỉnh liều cho trẻ em theo APTT: Sau liều dùng ban đầu như đã nêu ở các phần trên, truyền tĩnh mạch heparin để duy trì APTT trong khoảng 60 – 85 giây (coi như tương ứng với nồng độ yếu tố kháng yếu tố Xa khoảng 0,35 – 0,7 đvqt/ml). APTT được xác định 4 giờ sau khi dùng liều ban đầu và 4 giờ sau mỗi lần thay đổi tốc độ truyền. Đếm tế bào máu và xác định APTT hàng ngày sau khi đạt được APTT nằm trong phạm vi điều trị.

Đối tượng khác

• Người cao tuổi: Bệnh nhân trên 60 tuổi, đặc biệt là phụ nữ, có nguy cơ chảy máu cao (do APTT thường dài hơn ở người trẻ tuổi). Do đó, có thể cần dùng liều thấp hơn cho các bệnh nhân này.
• Chạy thận nhân tạo: Tiêm tĩnh mạch liều ban đầu 1000 – 5000 đvqt, sau đó truyền tĩnh mạch liên tục 250 – 1000 đvqt/giờ.

Cách dùng

• Thuốc có thể được dùng bằng cách tiêm tĩnh mạch (tiêm gián đoạn hoặc truyền nhỏ giọt liên tục) hoặc tiêm sâu dưới da (vào lớp mỡ). Cần kiểm tra thuốc bằng mắt thường trước khi dùng.
• Liều lượng heparin phải được điều chỉnh dựa trên kết quả của các xét nghiệm đông máu, như thời gian cephalin – kaolin (APTT) hoặc thời gian Howell.

Tác dụng phụ của Heparin

Thường gặp

• Các biểu hiện chảy máu và xuất huyết, đặc biệt là ở đường tiêu hóa.
• Giảm số lượng tiểu cầu.
• Tăng nồng độ transaminase tạm thời.

Hiếm gặp

• Biến đổi sắc tố da mặt.
• Nổi ban trên da, cảm giác ngứa.
• Thở gấp và không đều.
• Sưng phù ở mí mắt hoặc vùng quanh mắt.
• Huyết áp giảm, có thể dẫn đến trụy tim mạch.
• Sự ức chế Aldosteron.
• Dẫn đến tình trạng loãng xương.
• Rụng tóc tạm thời.
• Nổi mề đay.
• Hình thành khối máu tụ trong cơ.

Lưu ý khi dùng Heparin

Lưu ý chung

• Tránh sử dụng heparin bằng đường tiêm bắp do nguy cơ hình thành tụ máu.
• Trước khi khởi đầu liệu pháp heparin, tất cả bệnh nhân phải được sàng lọc kỹ lưỡng nhằm loại trừ các tình trạng gây chảy máu. Cần đặc biệt cẩn trọng khi dùng heparin cho những người có nguy cơ xuất huyết gia tăng.
• Heparin có thể ức chế sự bài tiết aldosteron, dẫn đến tình trạng thiếu aldosteron đi kèm với tăng kali huyết và/hoặc nhiễm toan chuyển hóa.
• Nguy cơ tăng kali huyết có xu hướng gia tăng cùng với thời gian điều trị và thường có thể hồi phục. Đối với những bệnh nhân điều trị heparin kéo dài và có nguy cơ, việc theo dõi nồng độ kali huyết là cần thiết.
• Do nguy cơ giảm tiểu cầu cấp tính đã được ghi nhận sau khi dùng heparin, việc giám sát chặt chẽ số lượng tiểu cầu là bắt buộc ở các bệnh nhân có nguy cơ mắc giảm tiểu cầu do heparin (HIT: Heparin-induce thrombocytopenia). Quy trình theo dõi bao gồm đếm tiểu cầu trước khi bắt đầu điều trị, sau đó 2 lần/tuần trong 21 ngày; nếu liệu trình kéo dài hơn, cần đếm tiểu cầu 1 lần/tuần cho đến khi ngưng thuốc.
• Hội chứng cục máu trắng (HIT) là tình trạng heparin có thể gây giảm tiểu cầu nghiêm trọng, đôi khi kèm theo huyết khối, thông qua cơ chế miễn dịch týp II. HIT được xác định khi số lượng tiểu cầu xuống dưới 100000 và/hoặc giảm tương đối từ 30% đến 50% qua hai lần xét nghiệm liên tiếp.
• Tình trạng giảm tiểu cầu này thường xuất hiện trong khoảng từ ngày thứ 5 đến ngày thứ 21 kể từ khi bắt đầu dùng heparin, với đỉnh điểm vào khoảng ngày thứ 10.
• Sự sụt giảm đáng kể số lượng tiểu cầu (từ 30% đến 50% so với mức ban đầu) là một tín hiệu cảnh báo. Trong mọi trường hợp nghi ngờ, cần xác nhận lại số lượng tiểu cầu, và nếu tình trạng giảm tiểu cầu được khẳng định, phải ngưng ngay liệu pháp heparin. Tiếp tục sử dụng heparin trong trường hợp này sẽ làm tăng đáng kể nguy cơ hình thành huyết khối.
• Khi cần duy trì liệu pháp chống đông, bệnh nhân phải được chuyển sang một loại thuốc khác, chẳng hạn như Danaparoid natri hoặc hirudin, tùy thuộc vào đánh giá lâm sàng cụ thể.
• Cần thận trọng khi chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử phản ứng dị ứng, đặc biệt là những người đã biết dị ứng với protein động vật, vì họ có khả năng cao sẽ phản ứng dị ứng với heparin.
• Vì heparin làm ức chế bài tiết aldosteron (mặc dù hầu hết bệnh nhân sử dụng heparin đều có sự giảm aldosteron nhưng cơ thể thường tự điều chỉnh thông qua hệ thống renin-angiotensin), tăng kali huyết có thể xuất hiện ở những bệnh nhân điều trị heparin dài ngày hoặc ở những người không có khả năng tự điều chỉnh, ví dụ như bệnh nhân đái tháo đường, suy thận, hoặc đang dùng kèm các thuốc kháng kali.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Heparin không thể đi qua hàng rào nhau thai, do đó có thể được sử dụng như một tác nhân chống đông máu trong thai kỳ mà không ảnh hưởng đến cơ chế đông máu của thai nhi. Tuy nhiên, cần hết sức thận trọng khi sử dụng heparin trong 3 tháng cuối thai kỳ và giai đoạn hậu sản vì nguy cơ xuất huyết ở người mẹ có thể tăng lên.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Heparin không bài tiết vào sữa mẹ, do đó không gây nguy hiểm cho trẻ đang bú mẹ. Mặc dù hiếm gặp, đã có báo cáo về tình trạng loãng xương tiến triển nhanh (trong vòng 2 đến 4 tuần) hoặc xẹp đốt sống ở các bà mẹ sử dụng heparin trong thời gian cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Thuốc không gây ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quên liều và xử trí

• Vì thuốc được các nhân viên y tế sử dụng trong môi trường cơ sở y tế, nên bệnh nhân không có khả năng tự quên liều.

Quá liều Heparin và xử trí

Quá liều và độc tính

• Các biểu hiện chính của quá liều thuốc là xuất huyết, với những dấu hiệu ban đầu bao gồm chảy máu mũi, tiểu ra máu hoặc phân có màu đen.
• Dễ bị bầm tím hoặc xuất hiện các đốm xuất huyết nhỏ dưới da cũng có thể là dấu hiệu báo trước tình trạng chảy máu rõ rệt.

Cách xử lý khi quá liều

• Đối với các trường hợp quá liều nhẹ, chỉ cần ngưng sử dụng heparin.
• Trong trường hợp quá liều nghiêm trọng, cần dùng protamin sulfat để trung hòa hoạt tính của heparin.
• Nếu tình trạng chảy máu nặng, bệnh nhân cần được truyền máu toàn phần hoặc huyết tương.
• Biện pháp truyền máu này có thể giúp pha loãng nồng độ thuốc nhưng không có khả năng trung hòa trực tiếp tác dụng của heparin.

Nguồn tham khảo

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/heparin.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/

Drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB01109

Drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB01109

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015